第二章　新生兒毛細血管滲漏綜合征

毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）是由不同原因引起的毛細血管內皮損傷、血管通透性增加而導致大量水分和晶體液、膠體液滲漏到組織間隙的臨床綜合征，以低氧血癥、低血容量性休克、低血壓、低蛋白血癥、急性腎缺血和全身水腫為主要表現，是損傷后炎癥反應的早期信號，與損傷嚴重程度相關。關于新生兒CLS臨床關注較少，病理研究也亟待加強。膿毒癥、寒冷損傷綜合征、高血糖、呼吸窘迫綜合征、體外循環術后、創傷、休克、機械通氣時間超過7天、Rh血型不合所致的胎兒水腫等都與新生兒CLS有關。CLS常易發展至多臟器衰竭和嚴重內環境紊亂，是導致新生兒死亡和預后不良的重要原因之一。

一、CLS的病因與高危因素

重癥感染、重度窒息與缺氧缺血性腦病、急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征、嚴重低體溫、彌散性血管內凝血等是新生兒CLS的主要高危因素。多臟器衰竭與毛細血管滲漏綜合征可互為因果，形成惡性循環。

二、CLS的發病機制

（一）內皮細胞功能失調致微血管內皮通透性增高

是毛細血管滲漏綜合征的最根本機制。超微結構和功能研究證實，在致病因素的作用下，毛細血管滲漏綜合征患者血管內皮細胞損傷、凋亡、收縮變形等致內皮細胞功能失調；微血管內皮細胞鈣黏蛋白沉積，致血管內皮細胞間的連接受到破壞，肌動蛋白應力纖維形成，最終導致微血管滲透性增加。毛細血管通透性增高后不能阻留相對分子質量小于200×103的分子，嚴重時相對分子質量為900×103的分子也不能阻留，結果使血管內白蛋白等大分子物質滲漏到組織間隙，引起組織間隙膠體滲透壓升高，血管內水分進入組織間隙而引起全身水腫和有效循環血量下降及全身組織器官缺血缺氧。

（二）可溶性介質與全身炎癥反應的作用

研究發現，在毛細血管滲漏綜合征患者血清中顯著升高的介質有補體（如C1R、C1s、C3a），白細胞介素-1、2、6、8；腫瘤壞死因子-α、γ-干擾素、血管內皮生長因子和血管生成素-2、白三烯B4。在上述介質的共同作用下，誘導全身炎癥反應（systemic inflammatory response，SIR），致毛細血管內皮細胞損傷、收縮，細胞連接分離而出現裂隙，微血管通透性增高，其中白三烯B4可能在誘導毛細血管通透性增加中發揮關鍵作用。此外，內毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集等還可直接損傷毛細血管內皮細胞。

三、CLS的臨床表現

毛細血管滲漏綜合征的主要臨床特點：①全身高度水腫（體液潴留、體重增加、肺水腫、腦水腫、腹水、胸水、心包積液等）；②血漿蛋白降低；③低血容量性低血壓（休克）；④血液濃縮（如血細胞比容、血紅蛋白升高）。常引起急性腎小管壞死和多臟器衰竭。新生兒CLS與多臟器衰竭可互為因果而形成惡性循環。

臨床表現：衰弱、疲勞、肌肉疼痛，偶有發熱、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。通常將這一階段稱為“滲漏期”（leak phase）；低血壓與水腫可持續數天，隨毛細血管內皮細胞屏障功能的恢復，積聚的組織間液回入血管腔并從尿液排出，水腫等臨床癥狀迅速緩解。通常將這一階段稱為“恢復期”（post- leak phase）。

四、CLS的診斷

診斷CLS的金標準為輸入白蛋白后，測定細胞外水-菊粉分布容量和生物電阻抗，觀察膠體滲透壓的不同反應。此方法所需設備價格昂貴，不易臨床推廣。目前，臨床主要根據臨床表現診斷新生兒CLS，即存在明確的誘發因素（區別于無明確誘因的系統性CLS），出現全身性水腫、血壓及中心靜脈壓降低、體重增加、血液濃縮、低蛋白血癥，補充小分子晶體物質后水腫更加嚴重等。

全身高度水腫（非凹陷性）、低血壓、血液濃縮和低蛋白血癥等是毛細血管滲漏綜合征的典型特征。對任何急性起病、嚴重低血壓而無明顯心功能障礙，尤其那些在給予充分液體復蘇或（和）血管活性藥物治療，但病情反而急劇惡化且伴血細胞比容增高者，應高度注意該病的可能（提示血容量已顯著減少及內皮細胞屏障功能嚴重受損）。除外敗血癥、特發性過敏反應和心源性低血壓等疾病。

一種微量透析法連續分析透析液中白細胞介素-6、8、10及活化補體C3a，可預測毛細血管滲漏綜合征的發生。

五、CLS的鑒別診斷

1.急性腎衰竭（少尿型）嚴重水腫和少尿，但患兒血壓不低，甚至常常升高，無血液濃縮，只要想到即容易鑒別。

2.系統性毛細血管滲漏綜合征　系統性毛細血管滲漏綜合征（systemic capillary leak syndrome，SCLS）的臨床癥狀與毛細血管滲漏綜合征相似，但原因不明，可反復發作，常伴異常γ-球蛋白血癥，可有家族性，但少有引起腦或心臟病變者。

3.腎病綜合征　凹陷性水腫、蛋白尿。

4.下腔靜脈綜合征　進行性不可逆性低血壓、血漿蛋白正常。

5.特發性過敏反應　血漿蛋白正常、蕁麻疹、喉頭水腫、血纖維蛋白溶酶升高。

6.遺傳性血管性水腫　常染色體顯性遺傳病，血壓正常、內臟積液、C1酯酶抑制劑降低。

六、CLS的治療

新生兒CLS的治療目標是處理原發病、恢復正常循環血容量、改善毛細血管通透性及循環功能、維持足夠的氧供，若患兒度過5~7天，有望治愈。關鍵問題是要維持循環血容量的穩定［血壓不依賴升壓藥物即能自行維持在正常范圍，脈壓差能達到20mmHg（1mmHg=0.133kPa）以上］，心率漸減，尿量漸增，治療的核心問題是補液。

（一）處理原發病、減輕應激程度、減少炎癥介質的作用

積極治療原發病是控制CLS的最根本措施。如對膿毒癥患者進行早期集束化治療，對創傷失血患者及時止血、輸血治療，寒冷損傷及時復溫治療，Rh血型不合溶血病行換血治療等。

（二）保證有效的灌注

雖然CLS原發病不同，但最終共同的病理生理改變是毛細血管通透性增大。在滲漏期，血液中大分子物質外漏，大量血漿從血管內迅速滲漏到血管外，最多可達血漿的70%，從而導致全身皮膚、黏膜進行性水腫，胸、腹腔滲液，引起反復發作性低血壓、休克、全身水腫、低蛋白血癥、血壓及中心靜脈壓降低、尿量減少、體重增加、血液濃縮。因此，保證有效灌注是治療的重點，也是難點。

1.液體療法

CLS病理生理等方面的特殊性決定了其液體治療的復雜性和特殊性，高質量的液體治療是CLS救治的重要環節，臨床醫師不能僅關注每天的液體平衡，更應宏觀地進行液體管理，持續的液體總積聚量才是影響預后的關鍵因素。

目前，CLS及危重病患者液體治療中的許多問題還存在爭議：

（1）液體治療的“目標導向治療”：

危重病患兒如全身炎癥反應綜合征往往合并CLS，應根據其所處CLS的不同階段進行相應治療。

1）第一期：

滲漏期，又稱強制性血管外液扣押期，病程1~4天。在滲漏期，一方面為保證組織灌注應積極進行液體治療，達到液體的正平衡；另一方面，在保證基本組織灌注的前提下采取“允許性低前負荷”策略，以減少液體輸入過多帶來的負面影響。正平衡必將引起胸腔積液、腹腔積液、心包積液、腦積水，加速患兒的死亡，滲漏期保證液體的負平衡較為重要，負平衡的前提是必須維持有效的灌注。但正平衡和負平衡的尺度難以把握。

2）第二期：

恢復期，又稱血管再充盈期或回吸收期，易發生急性左心功能衰竭。在恢復期應注意限制液體輸入，防止因液體大量回吸收引起肺水腫等并發癥的發生，敢于積極出現液體的負平衡。

“早期目標導向治療”的概念，也就是在危重病患者中，以循環和呼吸系統為主要治療目標，通過補液或使用血管活性藥物和供氧，將心臟指數及氧輸送量提高到一個超常狀態。

一旦臨床診斷為灌注不足，推薦盡快進行積極液體復蘇，在最初復蘇的6小時內應達到如下復蘇目標：①心率80~110次/分鐘；②尿量≥0.5ml/（kg·h）；③平均動脈壓≥65mmHg；④中心靜脈壓8~12mmHg；⑤血細胞比容≥0.30；⑥中心靜脈血氧飽和度或混合靜脈血氧飽和度分別≥70%或≥65%；⑦動脈血氧分壓維持在100~150mmHg。

（2）液體負平衡：

液體正平衡加速CLS的發生，液體正平衡量是術后并發癥和住院病死率增加的最危險因素。液體負平衡延遲出現意味著預后不良；液體負平衡的出現，提示全身炎癥反應綜合征消退，扣押液體回輸入血管內，7天內出現的液體負平衡可能是CLS預后良好的指標。患者心輸出量在正常范圍、血流動力學穩定、組織灌注正常、血壓穩定后，應逐漸減少膠體液入量并維持至滲漏減輕，量出為入，出量大于入量，如有第三間隙，液體要適時引流。

2.液體的種類

CLS時給予晶體液還是膠體液尚存在爭議。

（1）晶體液：

0.9%氯化鈉溶液是傳統的晶體液，但其氯離子濃度高于血漿，大量使用時會導致高氯性酸中毒。0.9%氯化鈉溶液輸入后均勻分布于細胞外液。細胞外液大約1/4在血管內，3/4在血管外間質，理論上0.9%氯化鈉溶液輸入后僅有1/4在血管內。晶體液的半衰期短，需要補充丟失液體量的4~6倍且重復使用才能維持循環血容量。滲漏期CLS，毛細血管通透性明顯增加，晶體液更容易滲漏到組織間隙，血容量難以維持，因此，晶體液一般不作為首選。

（2）膠體液：

①天然膠體：這類制劑通常指全血、白蛋白、紅細胞懸液、新鮮或凍干血漿等。由于血源有限且可能傳播病毒性疾病和引起免疫性疾病的發生，且輸血對器官灌注、氧供及免疫功能甚至是有害的，因此輸血僅用于提高血紅蛋白水平或凝血功能障礙者，不應作為常規擴容劑使用。人血清白蛋白相對分子質量為66 270，占血漿膠體滲透壓的80%，發生CLS時白蛋白也能滲漏到組織間隙。②人工膠體：膠體液中含有分子質量較大的物質，輸入后能維持或增加血漿膠體滲透壓，在血管內停留時間較長，補充血管內容量的效果好，在CLS治療中主要是羥乙基淀粉。羥乙基淀粉的相對分子質量為100 000~200 000，其中6%羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉（賀斯）的相對分子質量為200 000，6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉（萬汶）的相對分子質量為130 000。6%羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液理論滲透濃度為308mmol/L，半衰期>12h，能有效平穩地擴充血容量，減少組織水腫，其電解質的組成與血漿相似，且含有碳酸氫鈉，因此，不但能維持膠體滲透壓，還能補充細胞外液的電解質，提供堿儲備，阻止機體炎性反應系統激活，維持適當的排尿量；使用劑量達到20~35ml/kg時，不但無不良反應還可堵塞滲漏的血管系統，減少血管活性物質釋放，降低血漿黏稠度，提高患者的心臟指數和氧供。此外，羥乙基淀粉是多種形狀、大小、分子量不同的分子組成的混合物，在CLS時不能滲漏到組織間隙并可改善CLS。以上特點決定了其“堵漏”作用更強，具有獨特的堵塞和防止毛細血管滲漏的作用，故臨床上將其作為CLS液體治療的首選液體。目前有多種規格的羥乙基淀粉，其平均相對分子質量為2~200 000，置換度為0.2~1.2，6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液是新一代膠體產品，對腎功能影響最小，過敏及類過敏反應最少，對凝血功能的影響很小，也不會產生血漿蓄積作用。

（3）高滲氯化鈉溶液（3%、5%、7.5%氯化鈉）：

高滲氯化鈉溶液具有較高的擴容效能，每毫升7.5%高滲氯化鈉溶液可使血管內容量增加2.75ml（每毫升等滲氯化鈉溶液可增加0.33ml），高滲氯化鈉溶液在擴容同時可糾正紅細胞和內皮細胞水腫，降低微循環阻力，明顯減少輸入液體量，對休克合并顱內高壓的患者能顯著降低顱內壓，提高腦灌注壓。新生兒是否可用3%氯化鈉溶液聯合6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液來治療CLS，目前未檢索到相關文獻，值得進一步研究。

（4）“晶膠”之爭：

人工膠體分子量大，不易滲漏到組織間隙，擴容效果良好且維持時間長。

（三）機械通氣保證組織氧供

CLS患者由于血管內水分進入組織間隙而引起全身水腫和有效循環血量下降，肺內出現不同程度的滲出，尤其是肺間質滲出和肺順應性下降，導致低氧血癥，組織缺氧，通常采用吸入較高濃度氧氣進行機械通氣等方法保證組織氧供。需要注意的是，在CLS的滲漏期，肺間質液體滲出使肺順應性降低，通氣阻力增加，換氣效率降低，此病理過程與急性呼吸窘迫綜合征相似。因此，機械通氣宜參照急性呼吸窘迫綜合征治療原則，采用較高的吸入氧濃度，增加呼氣末正壓，延長吸氣時間。

（四）改善毛細血管通透性

1.小劑量糖皮質激素

使用相當于生理劑量的小劑量糖皮質激素，可改善毛細血管通透性，抑制炎癥反應，并可在一定程度上避免由激素誘發的高血糖和相關的免疫抑制，在CLS治療中效果明顯，應盡早應用。小劑量激素即可達到治療效果。

2.烏司他丁

是一種廣譜的蛋白水解酶抑制劑，已廣泛應用于治療急性胰腺炎、急性肺損傷、全身炎癥反應綜合征等。烏司他丁能夠下調炎癥細胞因子、趨化因子及黏附因子的表達，抑制中性粒細胞與內皮細胞的黏附聚集和炎癥介質的釋放，減少內皮細胞損傷，改善其通透性，減少滲漏，起到“堵漏”的作用。

（五）促進水分排出

1.利尿劑

CLS病期之間界限模糊，液體治療矛盾多。CLS滲漏期要保證重要臟器灌注，重點是恢復有效血容量，在密切監護下補液，但在恢復期要警惕大量液體回吸收引起肺水腫，應適當利尿以減輕肺水腫，促進液體負平衡的提前出現，給予呋塞米0.2~0.4mg/（kg·h）避光輸注，可促使并維持液體負平衡。

2.連續腎臟替代治療

目前，缺少新生兒CLS時應用連續腎臟替代療法的臨床經驗，所以基本上是沿用成人的模式。相對于連續腎臟替代療法，新生兒腹膜透析應用更廣泛。

七、CLS治療過程中的監測

CLS患者液體治療存在兩個問題，即快速大量輸液還是限制性輸液。由于液體復蘇治療終點缺乏確切依據，輸注液體的容量和速度必須根據患者的一般狀況、連續血流動力學監測、病情變化和治療反應等實施個體化治療方案。應以監測目標為指導，結合患者對液體治療的敏感性和耐受性及實時的臨床表現，綜合判斷，適時調整液體輸注速度，必要時給予適當的輔助治療。

（一）一般監測指標

1.精神狀況

反映腦組織灌流狀況。

2.皮膚溫度與色澤

反映體表灌注情況。

3.血壓

收縮壓足月兒<50mmhg、早產兒<40mmhg、脈壓差<20mmhg是休克的表現。

4.休克指數（脈率／收縮壓比值）

可反映休克的有無及程度，1.0~1.5提示有休克，>2.0提示重度休克。

5.尿量

連續8小時尿量<1ml/（kg·h）提示腎血管收縮和供血不足、腎小球濾過率降低。

6.動脈血氣分析

有助于調整離子及酸堿平衡。

（二）血乳酸水平監測

是急性缺氧的產物，反映短期內組織缺氧的程度，是反映組織灌注和氧輸送不足的早期敏感指標，且有助于判斷預后。當血乳酸濃度輕、中度升高（2~5mmol/L）而無代謝性酸中毒時稱高乳酸血癥；乳酸水平持續升高（通常>5mmol/L）并伴有代謝性酸中毒（pH<7.35）時稱乳酸酸中毒。血乳酸濃度>4mmol/L時病死率達80%。應動態監測動脈血氣分析和血乳酸值，反復評估。

（三）特殊監測指標

1.中心靜脈壓（central venous presser，CVP）

正常6~10cmH2O，反映全身血容量與右心功能之間的關系。

2.肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）

反映肺靜脈、左心房和左心室的功能狀態，平均值6~12mmHg，PCWP>12mmHg為升高；PCWP<15mmHg一般無肺出血、PCWP>15mmHg則肺充血明顯、PCWP>25mmHg存在肺間質水腫、PCWP>35mmHg則出現急性肺水腫。

3.心臟指數（cardiac index，CI）

是影響預后的重要因素，正常值為2.5~3.5L/（min ·m2）。

八、小結和展望

CLS滲漏期和恢復期無明顯界限，應根據患者的一般狀況和連續血流動力學監測結果適時、適度地調整輸入液體的種類、量和速度，是患者平穩度過毛細血管滲漏期的重要保證。在液體治療中：邊治療，邊觀察；需要什么，補充什么；需要多快，補多快。不拘泥于某種固定格式，實時調整，抓住主要矛盾，避免“補而不足”和“矯枉過正”，“監測、調整，再監測、再調整”，只有持續的、動態的、全面的監測和動態的調整才能準確把握患者病情變化及對治療的需求。

另外，由于CLS病理生理特點的特殊性，使用常規監測已不能反映真實的有效循環血量。一些作為液體復蘇終點的指標如中心靜脈壓、中心靜脈血氧飽和度、動脈血乳酸濃度等，不能準確一致地反映患者容量狀態或容量反應性。許多新方法，如胸內血容積指數、血管外肺水指數、每搏輸出量變異指數、脈壓變異指數有更好的容量評價作用，正交極化光譜成像則是比較準確的非創傷性微循環狀態的監測方法，可測定CLS患者的內臟灌注情況。

未來關于CLS液體治療的研究可能會集中在不同濃度天然膠體，如5%白蛋白與20%白蛋白的療效比較，不同晶體液以及新型人工膠體等的應用效果。新生兒連續腎臟替代技術的成熟開展，有助于提高CLS的治療效果。

（封志純　武　榮）

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