- 臨床檢驗一萬個為什么：遺傳檢驗分冊
- 傅啟華 徐晨明 余永國
- 6920字
- 2020-03-06 16:41:11
第四節 單基因病遺傳咨詢
108.為什么單基因病又稱孟德爾遺傳性疾病
答：孟德爾遺傳性疾病是指按照孟德爾方式傳遞的疾病，單基因病是指那些由于單個基因的突變而引起的遺傳性疾病。由于單基因病的發生基本上受一對等位基因的控制，其遺傳方式符合孟德爾定律，故單基因病又稱孟德爾遺傳性疾病。孟德爾遺傳定律的分離定律從本質上闡明了遺傳變異的機制，證明基因在體內是獨立存在的，可以利用孟德爾的分離定律對單基因病的基因型、遺傳方式和臨床診斷作出科學的推斷，估算患者家族中子女的再發概率和風險，而孟德爾的自由組合定律則可以分析兩種和兩種以上單基因遺傳性疾病在家系中的傳遞規律，進行患病風險評估。
109.為什么單基因病有5種遺傳方式
答：致病基因位于染色體上，染色體分為常染色體與性染色體，基因又有顯性和隱性之分，故而可以將單基因遺傳性疾病分為常染色體遺傳和性連鎖遺傳兩大類，兩者各自再進一步分為顯性遺傳和隱性遺傳兩種，因此單基因病有5種遺傳方式，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖顯性遺傳、X連鎖隱性遺傳、Y連鎖遺傳，其中X連鎖顯性遺傳和Y連鎖遺傳性疾病非常少見。
110.什么是常染色體隱性遺傳性疾病
答：致病基因位于1～22號常染色體上，其遺傳方式是隱性的，即雜合時（Aa）正常的顯性基因（A）能掩蓋隱性致病基因（a）的作用，故臨床表型正常，但可將致病基因（a）向后代傳遞，因此稱為攜帶者（carrier）；僅當致病基因為純合子（aa）時才發病，所以稱為常染色體隱性（autosomal recessive，AR）遺傳性疾病，如：β地中海貧血、苯丙酮尿癥、白化病、泰-薩克斯病等。
111.什么是常染色體隱性遺傳的特點
答：常染色體隱性遺傳的特點主要有：①患者雙親一般無相應疾病癥狀而是致病基因攜帶者；②患者同胞中1/4將患病，男女患病機會均等，但在小家庭中由于子女數目少，所以往往看不到這種發病比例，所看到的發病比例往往偏高；③患者子女一般并不發病，所以看不到連續傳遞現象；④由于近親雙方同時攜帶同一種致病基因的概率高，其子女是隱性基因純合子的概率比正常人群明顯增高，因此在近親婚配的情況下，子女發病風險增高；近親結婚家族中出現的疾病通常是極其罕見的隱性遺傳性疾病。
112.什么是常染色體顯性遺傳性疾病
答：致病基因位于1～22號常染色體上，其遺傳方式是顯性的，即基因為雜合（Aa）時即可發病，這種遺傳方式稱為常染色體顯性（autosomal dominant，AD）遺傳，以AD方式遺傳的疾病稱為常染色體顯性遺傳性疾病。已知人類單基因遺傳性疾病中，50%以上屬于常染色體顯性遺傳性疾病，如：家族性高膽紅素血癥、馬方綜合征、軟骨發育不全、成骨不全、結節性硬化癥、家族性結腸息肉病、成人型多囊腎病等。
113.什么是常染色體顯性遺傳的特點
答：常染色體顯性遺傳的特點主要有：①患者雙親中一方患病，致病基因是由患者親代遺傳所致。如果雙親都未患病，這可能是新生（de Novo）突變所致；②患者同胞中1/2將會發病，而且男女患病概率均等；③患者子代中有1/2將會患病，或者說患者婚后每生育一次，后代有1/2患病風險；④在同一家系中連續幾代都有發病患者，即連續傳遞。
114.什么是X連鎖隱性遺傳性疾病
答：致病基因位于X染色體上，其遺傳方式是隱性的，雜合（XAXa）時不發病，純合子（XaXa）才發病，這種遺傳方式稱為X連鎖隱性遺傳（X-linked recessive inheritance，XR），以XR方式遺傳的疾病稱為X連鎖隱性遺傳性疾病。X連鎖隱性遺傳性疾病有以下特點：①男性的發病率遠遠高于女性；②女性雜合子通常不發病，但由于受X染色體失活的影響，部分女性雜合子可表現出不同程度的表型；③男性患者的致病基因只有通過女兒往下代傳遞，致病基因攜帶者女性生育的男孩患病概率為1/2；④不存在 “父-子”致病基因傳遞現象；⑤系譜中患者是不連續地在幾代中出現。目前所知的X連鎖隱性遺傳病有紅綠色盲、進行性肌營養不良、血友病、魚鱗病、睪丸女性化等。
115.為什么X連鎖隱性遺傳性疾病男性發病率較女性高
答：X連鎖隱性遺傳（XR）是指致病基因位于X染色體上，雜合時并不發病，只有純合時才有臨床表型。在XR中，男性只有一條X染色體，Y染色體上無等位基因，因此只要唯一的一條X染色體上帶有一個隱性致病基因，即可導致疾病，而女性有兩條X染色體，需要致病突變的純合子才會發病。因此，X連鎖隱性遺傳性疾病的男性患者較女性患者多。
116.為什么X連鎖隱性遺傳性疾病中女性攜帶者也可患病
答：Lyon假說認為，女性的兩條X染色體在胚胎發育早期就隨機失活其中一條，XR女性攜帶者為X連鎖的雜合子，通常半數細胞帶有突變的基因的那條X染色體失活，細胞是正常的，另外半數細胞中帶有正常基因的那條X染色體失活，細胞將為突變型。但當存在X染色體失活偏倚的情況下，可出現大部分細胞中帶有正?；虻哪菞lX染色體失活，而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性，從而導致女性也表現出患病癥狀，但往往癥狀較輕。曾有報道，偶見X連鎖隱性遺傳的血友病或Duchenne肌營養不良男性患者的雜合子母親也出現受累的癥狀。
117.什么是X連鎖顯性遺傳性疾病
答：致病基因位于X染色體上，其遺傳方式是顯性的，雜合（XAXa）時即發病，這種遺傳方式稱X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance，XD），以XD方式遺傳的疾病稱為X連鎖顯性遺傳性疾病。X連鎖顯性遺傳性疾病有以下特點：①人群中女性患者比男性患者多；②患者的雙親中必有一位是該病的患者；③男性患者的女兒全部為患者，兒子全部正常；④女性患者（雜合子）的子女中各有一半的可能性是該病的患者；⑤系譜中?？梢钥吹竭B續傳遞現象。目前所知的X連鎖顯性遺傳病有抗維生素D佝僂病、遺傳性腎炎（Alport綜合征）、腓骨肌萎縮癥CMTX1型等。
118.為什么X連鎖顯性遺傳性疾病女性發病率比男性高
答：一種病的致病基因位于X染色體上，雜合時即發病，稱為X連鎖顯性遺傳性疾病。因為女性中的兩條X染色體上任何一條有致病基因，都可以表現出相應的癥狀或疾病，而男性只有一條X染色體，所以男性患者與正常女性婚配生下的子女，全部男孩正常，而全部女孩為患者；女性雜合子的子女中，1/2患??；通常女性的發病率為男性的2倍，但是男性患者癥狀較重，女性患者的病情較輕，有些X連鎖顯性遺傳性疾病的男性患者甚至為致死性的，通常在出生前夭折。因此，X連鎖顯性遺傳性疾病的女性發病率比男性高。
119.為什么會發生Y連鎖遺傳性疾病
答：人類Y染色體包括了兩個遺傳功能不同的區域：即擬常染色體區和Y特異區。前者位于Y染色體短臂及長臂的末端，與X染色體同源，在減數分裂中，與X染色體上的相應區域配對、同源重組和分離。而Y連鎖基因則位于Y特異區，其基因數量較少，而且在X染色體上沒有相應的等位基因。致病基因位于Y特異區，隨Y染色體而傳遞的遺傳方式，為Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance），其導致的疾病為Y連鎖遺傳性疾病。目前比較清楚的Y連鎖基因與睪丸形成、性別分化有關，如H-Y抗原、睪丸決定因子（ SRY基因）和無精子因子（ AZF基因）等相關。其遺傳特點為患者僅限于男性，全為男性遺傳，“父-子”相傳是其唯一的傳遞方式。
120.什么是外顯率
答：理論上，致病基因發生突變后均會導致相關的臨床表型，致病基因變異可以顯示臨床表型稱之為基因外顯（penetrance）。外顯率是指表現出疾病癥狀的個體數與所有帶有突變基因的個體數之比，即外顯率=患者數/（患者數+無臨床表型的致病基因攜帶者數）。外顯率為100%者為完全外顯，低于100%者為外顯不全。
121.什么是表現度差異
答：表現度（expressivity）是指致病基因突變導致的相關疾病臨床表現及其嚴重程度。臨床表現及其嚴重程度在患同一種疾病的不同患者間的差異稱為表現度差異（variable expressivity）。這就是說，由相同的基因變異引起的疾病在不同患者的臨床表現不一樣，一些患者病情嚴重，另一部分則比較輕；這樣的差異可以反映在同一家系不同的患者上，也可以反映在不同家系之間的不同患者上。
122.什么是半合子
答：在二倍體生物中只有一份單拷貝的基因稱為半合子（hemizygote）。例如對于X連鎖基因來說，男性只有一條X染色體，其X染色體上除了擬常染色體區域的基因（該區域在Y染色體上也存在）外，大多數基因只有成對基因中的一個，缺少與之對應的等位基因，因此稱為半合子。如果男性在X染色體上發生變異，稱為半合子變異。女性有兩條X染色體，如果有一條改變稱為雜合子變異。
123.為什么要對進行性假肥大性肌營養不良進行產前診斷
答：進行性假肥大性肌營養不良又稱Duchenne/Becker型肌營養不良（duchenne/becker muscular dystrophy，DMD/BMD），是兒童最常見的致死性肌肉疾病之一，也是多種肌營養不良中最常見的類型。DMD發病率為1/3500活產男嬰，BMD發病率為1/30 000男性。
大多數DMD患者于5歲前發病，近半數患者在學會走路前就出現本病的表現，以肌酸激酶水平升高為發病的最早線索。在某些幼兒，學會行走或跑步后，卻出現了不愿意行走或跑步、活力下降、易于跌倒的現象。部分患者可有心臟受累，可出現不同類型的心律失常，心肌纖維喪失和左心室壁基底部被纖維化組織取代。部分病例中可觀察到輕度的非進行性智力發育遲緩。大多數患者在13歲之前喪失獨立行走能力，隨著病情加重，死亡多發生于青春期后期，不到20%～25%的患者可以存活到25歲。與DMD相比，BMD起病年齡較晚，多在5～15歲起病，臨床表現與DMD類似，但癥狀較輕、病情進展較緩慢，一般于16歲之后喪失獨立行走能力，壽命可達30～50歲。
DMD/BMD為X-連鎖隱性遺傳性疾病，符合經典孟德爾遺傳規律，女性為致病基因攜帶者，其生育的男孩有50%為患者，50%為正常，女孩中正常和攜帶者各50%。因此，對于有DMD/BMD家族史的育齡女性，在其妊娠或準備生育時應進行攜帶者特定基因的確定及進行產前診斷。
124.為什么會發生苯丙酮尿癥
答：苯丙酮尿癥（PKU）是氨基酸代謝異常中最常見的疾病，呈常染色體隱性遺傳。本病主要是由于苯丙氨酸代謝途徑中苯丙氨酸羥化酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉化為酪氨酸，在體內大量積蓄而導致。其臨床表現主要有智力低下、癲癇發作、毛發黃、膚色白、皮膚濕疹、尿和汗液有鼠尿臭味等。本病按酶缺陷不同可分為典型PKU和BH4缺乏型PKU 2種。PKU的發病率具有明顯的種族和地區差異，我國各地的發病率為1/61 366～1/5521不等，北方略高于南方，總的發病率約為1/10 000，攜帶者頻率約為2%。
125.為什么苯丙酮尿癥的早期診斷和治療很關鍵
答：未經治療的苯丙酮尿癥（PKU）患兒絕大多數將出現進行性、不可逆的智力低下，并約有25%患兒出現繼發性癲癇，給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔。PKU屬于可治性遺傳性疾病，如果早期發現，并給予積極的飲食控制治療，患兒的智力發育可以完全正常。因此，早期診斷和早期治療是本病預后的關鍵。目前，PKU已作為新生兒篩查常規項目之一。
126.什么是脊髓性肌萎縮癥
答：脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一類由于脊髓前角運動神經細胞退行性變異導致近端肌無力、肌萎縮的疾病，是嬰兒期最常見的致死性遺傳性疾病之一。小兒及成人均可發病，呈常染色體隱性遺傳，人群發病率為1/10 000～1/6000。該病主要臨床表現為脊髓前角運動神經細胞退行性病變導致肌力、肌張力減弱，腱反射減弱或消失，肌萎縮，纖顫。可分為Ⅰ～Ⅲ型：Ⅰ型為嚴重型，通常在2歲內死亡；Ⅱ型為中間型；Ⅲ型于出生后18個月發病，可存活至成年。
127.為什么要對脊髓性肌萎縮癥進行產前診斷
答：SMN基因（survival motor neuron）被認為是Ⅰ～Ⅲ型脊髓性肌萎縮癥（SMA）的致病基因，定位于5q11-q13，全長約20kb，含8個外顯子。98.6%的SMA患者表現為 SMN1第7、8外顯子或單獨第7外顯子純合缺失。 SMN1基因的高缺失頻率使利用直接檢測基因缺失的方法診斷SMA成為可能。由于SMA發病率較高，人群致病基因攜帶頻率大，病情嚴重，致殘致死，至今尚無有效的治療措施，因此，產前診斷防止該類患兒的出生是最有效的優生措施?？梢酝ㄟ^孕期行介入性采樣技術，利用絨毛、羊水或臍血對該病行產前診斷。
128.為什么要對先天性腎上腺皮質增生癥進行產前診斷
答：先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由于腎上腺皮質激素合成過程中所需酶的先天缺陷所致的一組綜合征，是較少見的常染色體隱性遺傳性疾病。發病率約為1/10 000～1/20 000，與種族及地區相關。其發病機制為皮質醇合成不足使血中濃度降低，由于負反饋作用刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）增多，導致腎上腺皮質增生并分泌過多的皮質醇前身物質如11-去氧皮質醇和腎上腺雄酮，而發生一系列臨床癥狀，如女性男性化、男性假性性早熟等。其臨床表型取決于酶的阻斷部位及嚴重程度，表現差異較大。CAH可分為經典型和非經典型，前者包括失鹽型和單純男性化，后者又稱為遲發型。
CAH因臨床發病率低，且表現復雜，易出現早期漏診及誤診。即使是早期確診的CAH患者也須終身服藥。因此，對高危CAH家庭的孕婦進行產前診斷至關重要。通過孕早期（11～13周）通過絨毛活檢術或孕中期（18～22周）行羊膜腔穿刺術進行胎兒DNA檢測，可檢測出絕大部分CAH的基因突變，必要時應進行早期干預治療。
129.為什么要對肝豆狀核變性進行產前診斷
答：肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）由Wilson在1912年首先描述，故又稱為Wilson病（Wilson Disease，WD）。其臨床表現以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節損害為主的腦變性疾病為特點，是一種常染色體隱性遺傳疾病。致病基因 ATP7B定位于染色體13q14.3， ATP7B基因主要在肝臟表達， ATP7B基因突變導致ATP酶功能減弱或消失，引起銅代謝障礙，血清中游離銅大量沉積，從而產生一系列癥狀。
WD的世界范圍發病率為1/30 000～1/100 000。本病在中國較多見，致病基因攜帶者約為1/90，男性比女性稍多，如不恰當治療將會致殘甚至死亡。WD也是至今少數幾種可治的神經遺傳性疾病之一，關鍵是早發現、早診斷、早治療。
130.為什么要對馬方綜合征進行產前診斷
答：馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS），為一種遺傳性結締組織疾病，發病率約為1/3000～1/5000，為常染色體顯性遺傳，隱性突變罕見。大多數馬方綜合征患者有家族史，但同時又有15%～30%的患者是由于自身突變導致的，這種自發突變率大約是2萬分之一。患者臨床表現程度不一，可表現單個特征，也可表現多系統異常。患病特征為四肢、手指、腳趾細長不勻稱，身高明顯超出常人，伴有心血管系統異常，特別是合并心臟瓣膜異常和主動脈瘤。該病同時可能影響其他器官，包括肺、眼、硬脊膜、硬腭等。目前已明確的致病基因為15號染色體q21.1位點上的 FBN1基因。
MFS預后差異較大，多數可存活至中年。目前藥物及手術治療可改善患者的癥狀、提高患者的生存質量。對于有明確MFS家族史的孕婦進行產前診斷，可以對患兒進行隨訪及早期干預，提高其生活質量。
131.為什么要對結節性硬化癥進行產前診斷
答：結節性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是以中樞神經系統為主要表現的一種病變，多為常染色體顯性遺傳，也有散發病例，發病率約為1/6000～1/10 000。該病臨床表現多樣，常侵犯多臟器及組織，典型癥狀為：面部淡紅色的呈蝶狀分布的皮脂腺瘤、癲癇、智力缺陷。其癥狀輕重不一，有的僅有皮膚癥狀，有的癲癇發作頻繁，智力障礙嚴重。 TSC1/2基因突變是其主要病因，80%～85%的TSC患者由于 TSC1或 TSC2基因突變引起。15%～20%確診的TSC患者無 TSC1/2突變，這部分患者癥狀較輕。
目前尚缺乏有效手段治愈該病，也無法準確預測疾病的病程和嚴重程度，但經過嚴密的監測和適當的治療，患者壽命可不受影響。TSC是遺傳性疾病，家族遺傳學篩查和產前干預可降低發病率和提高診斷率，并有助于早期預防。
132.為什么要對嬰兒型多囊腎進行產前診斷
答：多囊腎分為成人型和嬰兒型，嬰兒型多囊腎的主要遺傳方式為常染色體隱性遺傳，常染色體顯性遺傳罕見，平均發病率約為1/20 000。該病主要由位于6p21.1-p12的 PKHD1基因突變所致。嬰兒型多囊腎臨床表現各異，不僅有腎臟表現也有腎臟外表現，臨床上以不同程度的腎集合管擴張、肝膽管擴張和畸形以及肝纖維化為主要特點，多伴有其他部分的畸形。大部分在胎兒期發病，常于出生后不久死亡，只有極少數較輕類型，可存活至兒童時期甚至成人。目前無特殊治療手段，主要是對癥和支持治療。因此，對高危孕婦進行產前系統的超聲評估及產前基因診斷，對于降低出生缺陷至關重要。
133.為什么會發生血友病
答：血友?。℉emophilia）是由于血液中某種凝血因子的缺乏而導致患者產生嚴重凝血功能障礙的遺傳性出血性疾病，男女均可發病，但絕大部分患者為男性，包括血友病A和血友病B，為性連鎖隱性遺傳。血友病在先天性出血性疾病中最為常見，出血是該病的主要臨床表現。血友病A（hemophilia A，HA）是凝血因子Ⅷ缺乏所導致的出血性疾病，歐美各國統計發病率約為5/10萬～10/10萬，中國血友病A發病率約為3/10萬～4/10萬，主要由 F8基因突變所致。血友病B（hemophilia B，HB）也稱凝血因子Ⅸ缺乏癥或Christmas病，發病率約1.0/10萬～1.5/10萬，占血友病的15%～20%，主要由 F9基因突變所致。
134.為什么對白化病進行產前診斷有一定的爭議
答：白化?。╝lbinism）是一種較常見的皮膚及其附屬器官黑色素缺乏所引起的疾病，主要是由于先天性缺乏酪氨酸酶或酪氨酸酶功能減退，黑色素合成障礙所導致的遺傳性白斑病，患者表現為全身皮膚、毛發及眼睛完全或部分缺乏色素（眼皮膚白化?。┗騼H有眼睛缺乏色素（眼白化?。?。白化病是許多不同的單基因病的共同癥狀，具有廣泛的遺傳異質性。
基因檢測是目前鑒別診斷和產前診斷中最可靠的方法。某些白化病亞型可能因為其致病機制未闡明，基因診斷尚難進行。產前基因診斷白化病需要格外慎重，因產前診斷的目的是針對嚴重致死、致愚、致殘性疾病，而白化病不屬于這一類疾病的范疇，因此對白化病進行產前診斷具有較大倫理爭議。目前胚胎種植前遺傳學診斷是臨床值得推薦的方法，對白化病家系且致病基因明確者，可考慮輔助生育進行胚胎種植前遺傳診斷，預防此病發生。同時禁止近親結婚也是重要的預防措施之一，是預防此病患兒出生的重要保障措施。
（王彥林 趙欣榮）