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書名：臨床檢驗(yàn)一萬個(gè)為什么：遺傳檢驗(yàn)分冊
作者名：傅啟華徐晨明余永國
本章字?jǐn)?shù)： 5131字
更新時(shí)間： 2020-03-06 16:41:11

第五節(jié)　多基因遺傳性疾病的遺傳咨詢

135.為什么會(huì)發(fā)生多基因遺傳性疾病

答：多基因遺傳（polygenic inheritance）是指人類的一些遺傳性狀或遺傳性疾病的遺傳基礎(chǔ)不是一對等位基因，而是受若干對等位基因控制，每對等位基因彼此之間沒有顯性和隱性的區(qū)分，而是共顯性。各等位基因?qū)π誀罨蜻z傳性疾病的作用是微小的，但是若干等位基因共同作用后，可形成一個(gè)明顯的累加效應(yīng)，產(chǎn)生表型。其所導(dǎo)致的疾病稱為多基因遺傳性疾病（polygenic disease），如糖尿病、精神分裂癥、高血壓、哮喘、多發(fā)性硬化癥等。

136.什么是多基因遺傳性疾病的特點(diǎn)

答：多基因遺傳性疾病有以下特點(diǎn)：有家族聚集傾向，但無明顯的遺傳方式；發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近有關(guān)，患者的一級(jí)親屬有相同發(fā)病率，二級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)較一級(jí)親屬明顯下降，但其后遠(yuǎn)親患病風(fēng)險(xiǎn)下降較慢；近親婚配，子女再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率增高；畸形越嚴(yán)重，親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高；當(dāng)一種多基因性狀頻率在不同性別有明顯差異時(shí)，表明發(fā)病率高的性別其閾值低，發(fā)病率低的其閾值高；家庭中有一個(gè)以上的成員患病，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。

137.為什么多基因遺傳性狀與單基因遺傳性狀不同

答：單基因遺傳性狀決定于一對等位基因，基因型和表型之間的關(guān)系比較明確，往往可以區(qū)分出具有某些性狀（受累）或不具有某些性狀（未受累）兩種不同的類型，性狀在群體中是不連續(xù)分布的，可以明顯地分為2～3群，因此單基因遺傳的性狀為質(zhì)量性狀。而多基因遺傳性狀是由許多數(shù)目不詳、作用微小的共顯性的微效基因控制的，遺傳性狀的變異在群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體間的差異只是量的變異，因此與單基因遺傳性狀不同，多基因遺傳的性狀為數(shù)量性狀。

138.為什么說多基因遺傳性疾病是一種復(fù)雜性疾病

答：多基因遺傳性疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的孟德爾規(guī)律，大約僅1%～10%，表明這種疾病的發(fā)生取決于兩個(gè)以上基因的累加作用，且各個(gè)基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)大小不一，有在疾病發(fā)生中起主要作用的主效基因及在疾病發(fā)生中起微小作用的微效基因之分。多基因遺傳性疾病除了受多基因遺傳基礎(chǔ)的控制外，還受環(huán)境因素的影響，這使得多基因遺傳性疾病的發(fā)病更加復(fù)雜。因此，多基因遺傳性疾病也稱為復(fù)雜性疾病（complex disease）。在分析和研究復(fù)雜性疾病的病因、發(fā)病機(jī)制、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)時(shí)，不僅要分析遺傳因素，同時(shí)也不能忽視環(huán)境因素的影響。

多基因遺傳性疾病雖然在種類上遠(yuǎn)不及單基因疾病，但是由于其發(fā)生率大多較高（一般在0.1%～1%），因此危害也更加嚴(yán)重。常見的多基因遺傳性疾病包括精神分裂癥、老年性癡呆、糖尿病、唇腭裂、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、先天性幽門狹窄、先天性畸形足、先天性巨結(jié)腸、脊柱裂、無腦兒、原發(fā)性高血壓、冠心病、支氣管哮喘、胃潰瘍、強(qiáng)直性脊柱炎、尿道下裂等。

139.為什么多基因遺傳性疾病的易患性呈正態(tài)分布

答：在多基因遺傳性疾病發(fā)生中，若干作用微小，但有累積效應(yīng)的致病基因構(gòu)成了個(gè)體患某種遺傳性疾病的遺傳因素，這種由遺傳基礎(chǔ)決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性（susceptibility）。而遺傳因素和環(huán)境因素共同作用，決定一個(gè)個(gè)體患某種遺傳性疾病的可能性稱為易患性（liability）。多基因遺傳性疾病與多基因遺傳性狀一樣，取決于多對微效基因的組合，加上環(huán)境因素的影響，易患性在群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體間的差異只是量的變異，群體中大多數(shù)個(gè)體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少，因此在群體中呈正態(tài)分布。

140.為什么多基因遺傳性疾病存在發(fā)病閾值

答：若干作用微小但有累加效應(yīng)的易感基因與環(huán)境因素共同作用決定了個(gè)體患多基因遺傳性疾病的易患性，當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到一定限度時(shí)，這種個(gè)體就要患病，這種由易患性決定的多基因遺傳性疾病發(fā)病的最低限度稱為多基因遺傳性疾病的發(fā)病閾值（threshold）。閾值代表在一定條件下患病所必需的、最低的易患基因的數(shù)量。易患性在群體中呈正態(tài)分布，表現(xiàn)為大多數(shù)人有中等程度的易患性，少部分人通常有異常低的或非常高的易患性，易患性超過閾值個(gè)體通常會(huì)受累。雖然一個(gè)個(gè)體的易患性高低難以測量，只能依據(jù)其所出生子女患病情況作一粗略估計(jì)，但一個(gè)群體的易患性平均值可以從該群體的患病率作出估計(jì)，閾值與均數(shù)相距愈遠(yuǎn)，閾值就愈高，群體患病率就越低；相反，易患性的平均值和閾值越近，表明易患性高，閾值低，群體的發(fā)病率高。

141.為什么通常用遺傳度來衡量多基因遺傳性疾病遺傳因素貢獻(xiàn)的大小

答：在多基因遺傳性疾病中，個(gè)體表型是基因型與環(huán)境共同作用的結(jié)果，因此易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，即使一個(gè)人有很高的遺傳易患性，如果環(huán)境因素是有利的，這個(gè)個(gè)體可能也不會(huì)受累，反之亦然，因此通常用遺傳度來衡量多基因遺傳性疾病遺傳因素貢獻(xiàn)的大小。遺傳度表示多基因累加的數(shù)量性狀從親代傳遞給子代的相對能力，是一種衡量多基因遺傳性疾病中遺傳因素貢獻(xiàn)比例的表達(dá)方式。遺傳度愈大，表明遺傳因素在決定疾病易患性上的作用越重要；反之，遺傳度小，表明環(huán)境因素對疾病的易患性起主要作用，遺傳因素的作用不顯著，可能不會(huì)出現(xiàn)明顯的家族聚集現(xiàn)象。遺傳度高的多基因遺傳性疾病，遺傳度在70%～80%，遺傳度低的遺傳性疾病，遺傳度僅為30%～40%。

142.什么是遺傳度的估算

答：遺傳度是應(yīng)用Falconer公式和Holzinger公式，從親屬中的發(fā)病率與一般群體的發(fā)病率或?qū)φ沼H屬的發(fā)病率的差異估算出來的。其中Falconer公式是根據(jù)先證者親屬的患病率與遺傳度有關(guān)而建立的。親屬患病率越高，遺傳度越大，所以可通過調(diào)查先證者親屬患病率和一般人群的患病率，算出遺傳度；Holzinger公式是根據(jù)遺傳度越高的疾病，一卵雙生的患病一致率與二卵雙生患病一致率相差越大而建立的。

需要指出的是，遺傳度估算值是由特定環(huán)境中特定人群的患病率估算得到的，不宜外推到其他人群和其他環(huán)境中；同時(shí)遺傳度是群體統(tǒng)計(jì)量，不能等同到個(gè)體的確切遺傳度。遺傳度的估算僅僅適合于沒有遺傳異質(zhì)性，而且也沒有主基因效應(yīng)的疾病。

143.為什么在遺傳度估算時(shí)不能只考慮一級(jí)親屬的遺傳度

答：在Falconer公式估算遺傳度時(shí)，如果只估算一級(jí)親屬的遺傳度，可能會(huì)因?yàn)橐患?jí)親屬常共同生活，暴露于相同的環(huán)境，從而使估算的遺傳度產(chǎn)生偏倚。因?yàn)檫z傳度正是根據(jù)親屬間的相似程度來估算的，共同的環(huán)境暴露也可導(dǎo)致親屬間的相似程度增高。因此，有必要同時(shí)估算二級(jí)親屬和三級(jí)親屬的遺傳度，然后計(jì)算遺傳度的加權(quán)平均值和遺傳度標(biāo)準(zhǔn)誤的加權(quán)平均值。但是，對二級(jí)親屬和三級(jí)親屬的遺傳度也要進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，僅在其遺傳度差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，才可求其加權(quán)平均值。

144.為什么疾病的遺傳度是50%時(shí)不代表某個(gè)患者的發(fā)病一半由遺傳因素決定

答：遺傳度是一種衡量多基因遺傳性疾病與遺傳、環(huán)境之間的關(guān)系，指各個(gè)微效基因累加的遺傳因素在疾病發(fā)生中貢獻(xiàn)的比例，是根據(jù)多基因遺傳性疾病的 “閾值模型”理論，從群體發(fā)病率和患者親屬發(fā)病率通過概率統(tǒng)計(jì)分析計(jì)算獲得，是群體統(tǒng)計(jì)量，用到個(gè)體毫無意義。因此如果疾病的遺傳度是50%，不能說某個(gè)患者的發(fā)病一半是遺傳因素決定，一半是環(huán)境因素決定。而應(yīng)該理解為在這些疾病的總變量中，一半與遺傳變異有關(guān)，一半與環(huán)境變異有關(guān)。

145.為什么多基因遺傳性疾病的臨床表型有很大的異質(zhì)性

答：由于多基因遺傳性疾病是多對微效基因協(xié)同作用，并同時(shí)與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的一類疾病。微效易感基因、致病位點(diǎn)、易感基因數(shù)量，以及受到環(huán)境因素的作用強(qiáng)度和個(gè)體反應(yīng)性差異，均可能導(dǎo)致某種多基因遺傳性疾病在不同個(gè)體的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、病程進(jìn)展及病情嚴(yán)重程度等的不同，并有可能存在性別差異。因此，多基因遺傳性疾病的臨床表型有很大的異質(zhì)性。

146.為什么多基因遺傳性疾病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同于單基因遺傳性疾病

答：多基因遺傳性疾病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，主要根據(jù)多基因遺傳性疾病群體發(fā)病率的高低、遺傳率的大小和微效基因的累加效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)，無法與單基因遺傳性疾病一樣算出相對精確的概率。在多基因遺傳性疾病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)時(shí)應(yīng)考慮以下因素：一般群體發(fā)病率、遺傳率、與患者的親屬級(jí)別、親屬中的患患者數(shù)、疾病的嚴(yán)重程度等。如果疾病的群體患病率有性別差異，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還應(yīng)考慮性別因素。

147.為什么需要疾病的群體患病率及遺傳度來估計(jì)多基因遺傳性疾病患者親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

答：多基因遺傳性疾病可有明顯的家族聚集現(xiàn)象，患者親屬患病率高于群體患病率，隨著與患者親屬級(jí)別的變遠(yuǎn)，患病率遞減，向群體患病率靠攏。多基因遺傳性疾病的群體患病率通常在0.1%～1%，如果該疾病的遺傳度在70%～80%之間，那么患者一級(jí)親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可利用Edward公式估算，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（f）等于一般群體發(fā)病率（P）的平方根；當(dāng)遺傳度高于70%～80%時(shí)，患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于群體發(fā)病率的平方根；當(dāng)遺傳度低于70%～80%時(shí)，患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于群體發(fā)病率的平方根。例如，我國唇裂在人群中的發(fā)病率為0.17%，遺傳度為76%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)f大約為4%。如果遺傳度為100%時(shí)，患者一級(jí)親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上升至9%；如果遺傳度為50%時(shí)，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降到2%。但如果群體發(fā)病率過高或過低，則上述Edward公式不適用，需要根據(jù)群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級(jí)親屬發(fā)病率的關(guān)系，估計(jì)出患者一級(jí)親屬的患病率。

148.為什么多基因遺傳性疾病患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與親屬中受累人數(shù)有關(guān)

答：一個(gè)家庭中患者數(shù)越多，意味著再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。例如一對夫婦已有一個(gè)唇裂患兒，再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4%，若又生出一個(gè)這樣的患兒，則表明夫婦二人都帶有較多的易患等位基因，雖然他們本人未發(fā)病，但其易患性極為接近閾值，因而造成其一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將增加2～3倍，即接近10%，這一點(diǎn)與單基因遺傳性疾病不同。單基因遺傳性疾病嚴(yán)格按照孟德爾遺傳規(guī)律遺傳，其后代患病率不會(huì)因?yàn)橐焉鰩讉€(gè)患兒而改變原有顯性遺傳病50%或隱性遺傳病25%概率的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

149.為什么多基因遺傳性疾病患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者疾病嚴(yán)重程度有關(guān)

答：多基因遺傳性疾病發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)是多個(gè)微效基因的共顯性累加效應(yīng)，病情嚴(yán)重證明患者的易患性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過發(fā)病閾值，反映了更大的易患性，在這些易患性中，有相當(dāng)部分是因?yàn)閹в懈嗟囊谆嫉任换颍⑴c親屬共享。因此與病情較輕者相比，患者父母帶有較多的易患等位基因，所以再次生育時(shí)的患者同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)地增高。例如只有一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%，若一側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%，而兩側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)5.74%；在先天性巨結(jié)腸中，其中較長段結(jié)腸受累個(gè)體的同胞患病風(fēng)險(xiǎn)大于那些只有一小段結(jié)腸受累個(gè)體同胞的患病風(fēng)險(xiǎn)。這一點(diǎn)也不同于單基因遺傳性疾病，后者不論病情的輕重如何，一般不會(huì)影響再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率。

150.為什么多基因遺傳性疾病的群體患病率存在性別差異時(shí)，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān)

答：當(dāng)一種多基因遺傳性疾病的群體發(fā)病率有性別差異時(shí)，表明不同性別的易患性閾值不同，群體發(fā)病率高的性別閾值低，其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低，群體發(fā)病率低的性別閾值高，其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。例如先天性幽門狹窄患者，男性發(fā)病率是女性的5倍（男0.5%，女0.1%）。如為男性患者，兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.5%，女兒發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.4%；相反，如為女性患者，她兒子的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為20%，女兒風(fēng)險(xiǎn)為7%，這是因?yàn)榕韵鄬δ行孕枰蟮倪z傳易患性才能患病，因此可以容易地看到其親屬有更高的易患性。

151.為什么經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)在多基因遺傳性疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)需要進(jìn)行修正

答：孟德爾遺傳性疾病按其特異的遺傳方式，可以相對比較精確地評(píng)估疾病再發(fā)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，而多基因遺傳性疾病因?yàn)樯婕暗囊赘谢驍?shù)量及作用不是非常明確，因此需要經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)是根據(jù)許多多基因遺傳性疾病患病家庭的再現(xiàn)頻率得到的，為其遺傳咨詢提供了基礎(chǔ)性的參考數(shù)據(jù)。但必須明確的是，由于疾病在不同人群中的遺傳學(xué)和環(huán)境背景不同，導(dǎo)致發(fā)病率或病因可能不同，在一個(gè)人群中收集的數(shù)據(jù)可能不適用于其他人群，特別是對遺傳異質(zhì)性、單基因亞群或特定致病因子存在差異的人群，需要對人種造成的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估差異進(jìn)行修正。

152.為什么多基因遺傳性疾病的研究策略更為復(fù)雜

答：由于多基因遺傳性疾病同時(shí)受遺傳因素與環(huán)境因素的影響，而遺傳因素涉及多個(gè)基因，因此多基因遺傳性疾病的研究不同于單基因遺傳性疾病的研究策略。多基因遺傳性疾病的研究首先要使這些疾病或性狀數(shù)量化，其次利用各種組學(xué)等現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)，篩選出數(shù)量化的、多基因疾病形成與發(fā)展相關(guān)的基因或多態(tài)性遺傳標(biāo)志，并在此基礎(chǔ)上定位和克隆這些基因；然后明確哪些是主效基因，哪些是微效基因，并探討這些基因在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，以及基因與基因之間、基因與環(huán)境之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)。

多基因遺傳性疾病候選基因篩選的常用策略有關(guān)聯(lián)分析和非參數(shù)性連鎖分析，含全基因組關(guān)聯(lián)研究、候選基因?yàn)閷?dǎo)向的關(guān)聯(lián)研究以及家庭為基礎(chǔ)的關(guān)聯(lián)研究、同胞對照研究等。對相關(guān)遺傳變異的致病性的確定最終還需要一系列的其他方法驗(yàn)證，包括細(xì)胞生物學(xué)功能研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和生物信息學(xué)研究等。

（徐晨明）

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第五節(jié) 多基因遺傳性疾病的遺傳咨詢