- 臨床檢驗一萬個為什么：遺傳檢驗分冊
- 傅啟華 徐晨明 余永國
- 5838字
- 2020-03-06 16:41:10
第三節 遺傳方式與遺傳性疾病
59.為什么人類的基因存在等位基因現象
答：同源染色體的相同位置，控制著相對性狀的一對基因稱為等位基因（allele）。若一個座位上的基因以兩個以上的狀態存在，稱為復等位基因。若成對的等位基因中兩個成員完全相同，則該個體對此性狀來說是純合子；若兩個等位基因各不相同，則該個體對該性狀來說是雜合子。人類是二倍體生物，每對染色體的一份是父本等位基因（來自父親），另外一份是母本等位基因（來自母親）。因此，人類的基因存在等位基因現象。
60.為什么雜合子間產生的后代會出現性狀的分離
答：性狀（traits）是指可遺傳的生物體形態結構、生理和行為等所有特征的總和，在孟德爾以后的遺傳學中將作為表型顯示的各種遺傳性質稱為性狀。任何生物都有許多性狀，如豌豆種子的顏色和形狀、人的膚色和血型、植物的抗病性等。性狀分離（segregation of character）是指將具有一對相對性狀的純合子親本雜交，F1全部個體都表現出顯性性狀，F1自交，F2個體大部分表現出顯性性狀，小部分表現隱性性狀的現象。雜合子是指同一位點的兩個等位基因分別控制著相對性狀的基因型個體，兩個雜合子所產生的后代會具有不同的基因型組合，因此會出現性狀分離。
61.為什么遵循孟德爾分離律的遺傳性疾病需要符合一定的條件
答：生物的體細胞中，控制同一性狀的基因（等位基因）成對存在，不相融合；形成配子時，等位基因發生分離，分別進入不同的配子中，隨配子遺傳給后代，這種現象稱為孟德爾分離律。分離律在生物界具有普遍性，從本質上闡明了遺傳變異的機制，證明了基因在體內是獨立存在的，首次提出了基因和性狀的關系。在醫學研究中，可以利用分離律對單基因疾病的基因型、遺傳方式和臨床診斷作出科學的推斷。但是，符合這個規律的疾病需要滿足如下條件：①致病基因必須在細胞核內的DNA中；②該疾病必須是單基因疾病。
62.為什么自由組合律需要一定的適用條件
答：自由組合律指生物在生殖細胞形成過程中，具有兩對以上相對性狀的親本雜交，子一代產生配子時，在等位基因分離的同時，非同源染色體上的基因表現為自由組合。其實質是非等位基因自由組合，即一對同源染色體上的等位基因與另一對同源染色體上的等位基因的分離或組合是彼此間互不干擾的，各自獨立地分配到配子中。自由組合律在孟德爾分離律的基礎上，進一步揭示了多對基因間自由組合的關系。但滿足這個規律需要一定的適用條件：①有性生殖生物的性狀遺傳；②真核生物的性狀遺傳；③細胞核遺傳；④兩對或兩對性狀遺傳；⑤控制兩對或兩對以上性狀的等位基因位于不同對的同源染色體上。
63.為什么基因的連鎖和交換律與基因的自由組合律不矛盾
答：生殖細胞形成過程中，位于同一染色體上的基因連鎖在一起，作為一個單位進行傳遞，稱為連鎖律。在生殖細胞形成時，一對同源染色體上的不同對等位基因間可以發生交換，稱為交換律。連鎖律和交換律與自由組合律并不矛盾，它們在不同情況下發生：位于非同源染色體上的兩對或多對基因，按自由組合律向后代傳遞，而位于同源染色體上的兩對或多對基因，則是按連鎖和交換律向后代傳遞。因此，基因的連鎖律和交換律與基因的自由組合律是統一的，并不矛盾。
64.為什么會存在哈迪-溫伯格平衡
答：哈迪-溫伯格（Hardy-Weinberg）定律也稱為 “遺傳平衡定律”。1908年，英國數學家戈弗雷.哈羅德.哈迪最早發現并證明了這一定律；1909年，德國醫生威廉.溫伯格也獨立證明此定律。當一個種群符合種群大小無限大、隨機交配、沒有突變、沒有自然選擇、沒有遺傳漂變等條件時，該種群基因組一個位點上的基因型頻率和基因頻率都會代代保持不變，處于遺傳平衡狀態，這一狀態稱為哈迪-溫伯格平衡。雖然實際應用中，符合這些理想情況的群體是不存在的，但是一般情況下我們調查的群體不可能大到足以顯示出這些影響因素，各種影響因素可以相互抵消。
65.為什么與多基因遺傳性疾病相比，單基因遺傳性疾病的發病率都很低
答：單基因遺傳性疾病只受一對等位基因控制，基因型與表型的對應關系較為簡單。表型上看單基因遺傳性疾病相對單一，有時患病的個體病情較為嚴重，容易死亡，導致致病基因型數量減少。從致病變異來看單基因遺傳性疾病常常由稀有變異導致，在人群中的分布率低，整體發病率就低。多基因遺傳性疾病則與多個遺傳位點有關，出現基因突變的概率較高。多基因遺傳性疾病的表現輕重不一，相關基因變異攜帶人群基數較大，且基因變異具有累加效應，易受到環境因素的影響。因此，雖然多基因遺傳性疾病的病種不多，但其多為常見病和多發病，發生率遠遠高于單基因遺傳性疾病。
66.為什么臨床遺傳研究中先證者的信息極為重要
答：在對某個疾病或遺傳性狀進行家系調查時，其家系中第一個被確診的人被稱為先證者（proband）。通常情況下，每一個家系中有一個人是先證者；但是在檢查地區內所有人員的時候，其中的患者都是先證者。譜系圖上通常用箭頭圖形來表示先證者。在疾病的臨床遺傳研究中，先證者的疾病表現最先需要與基因型對應，是整個家系分析的線索。通過家系成員與先證者親緣關系的分析，可以得出所研究疾病的遺傳模式，基因型與疾病表型的關聯等信息。因此，獲得先證者詳細的臨床資料及遺傳信息是家系研究的關鍵。
67.為什么會發生常染色體顯性遺傳性疾病
答：控制一種遺傳性狀的等位基因位于常染色體上，這種基因控制的性狀是顯性的，即只要有一個致病基因存在缺陷就可以發病，這種遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳。人類疾病中的多指、軟骨發育不全、先天性白內障等數百種遺傳性疾病都是由常染色體上顯性致病基因所控制。常染色體顯性遺傳性疾病有以下幾個規律：①受累者父母中有一方受累；②受累者與未受累者所生的孩子中，受累和非受累的平均數相等；父母中有一方受累而本人不受累時，其子孫也不會受累；③男女受累的機會相等；④受累者子女中出現病癥的概率為50%。
68.為什么會發生常染色體隱性遺傳性疾病
答：常染色體隱性遺傳性疾病致病基因位于常染色體上，基因控制的性狀是隱性的，即只有等位基因處于純合子時才顯示病狀。其特點是：①患者是致病基因的純合體，其父母不一定發病，但都是致病基因的攜帶者（雜合體）；②患者的兄弟姐妹中，約有1/4的人患病，男女患病的機會均等；③家族中不出現連續幾代遺傳，患者的雙親、遠祖及旁系親屬中一般無相同性狀的患者；④近親結婚時，子代的發病率明顯升高。
69.為什么X染色體連鎖隱性遺傳性疾病患者大多為男性
答：X染色體連鎖隱性遺傳性疾病患者大多數為男性是由于男性只有一條X染色體，稱為半合子。男性只要唯一的X染色體上帶有一個隱性致病基因便可導致疾病的發生；而女性擁有兩條X染色體，需要致病基因突變的純合子才能發病。X染色體連鎖隱性遺傳性疾病的特征如下：①人群中男性患者遠多于女性；②雙親正常時，兒子可能發病，說明母親是攜帶者，女兒可能是攜帶者；③如果家系中有女性患者，則父親很可能是患者，母親則是攜帶者或患者；④突變基因從不由父親直接傳給兒子。
70.為什么有些常染色體遺傳性疾病會有性別差異
答：遺傳性疾病的致病基因位于常染色體上，但是由于性別的限制（多屬于性別差異決定的生理結構或性激素分泌方面的差異和限制），只在一種性別中得以表現，而在另一性別中完全不能表現，且這些基因都可以向后代傳遞的遺傳方式稱為限性遺傳。例如宮頸癌和前列腺癌都與遺傳有關，前者只存在于女性中，后者只在男性中發病。但是它們的遺傳并不是性染色體上的基因決定的，而是由位于常染色體上的基因控制，盡管表現出來的癥狀有性別差異，但是遺傳卻與雙親有關。
71.為什么多基因遺傳性疾病與單基因遺傳性疾病存在差別
答：單基因遺傳性疾病是指只受一對等位基因控制的遺傳性疾病，常見的有紅綠色盲、血友病、白化病等，其遺傳方式及再發風險符合孟德爾規律。多基因遺傳性疾病是受多對非等位基因控制的遺傳性疾病。多基因遺傳性疾病存在超親遺傳，即雙親不是極端類型時，子女可分離出高于高親值或低于低親值的類型。許多常見的成人疾病（如高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、關節炎等）都屬于多基因遺傳性疾病。與單基因遺傳性疾病相比，多基因遺傳性疾病的病因往往不只是由遺傳因素決定，多是遺傳因素與環境因素共同起作用。
72.為什么線粒體遺傳性疾病有兩種遺傳方式
答：線粒體是與能量代謝密切相關的細胞器，細胞的成活及死亡均與線粒體的功能密切相關。線粒體遺傳性疾病指因遺傳基因缺損引起線粒體代謝酶的缺陷，導致ATP合成障礙、能量來源不足而出現的一組多系統疾病。由于線粒體基因組只控制線粒體中一部分蛋白質的合成，而大多數蛋白質的合成由細胞核DNA控制，符合孟德爾遺傳規律，因此線粒體疾病遺傳方式包括母系遺傳和孟德爾遺傳。母系遺傳中，卵子和精子細胞核的結合是對等的，但細胞質的結合是遠遠不對等的；在絕大多數情況下，突變的線粒體DNA通過母親卵子細胞質的線粒體傳給子代。
73.為什么基因具有多效性
答：基因的多效性（gene pleiotropy）是指一個基因可以決定或影響多個性狀。產生基因多效性的原因在于生物個體發育過程都是相互聯系、相互依賴的。一個基因的改變可能直接影響到其他過程的正常進行，進而引起其他性狀的相應改變，在人類中一個顯著的疾病例子是苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）。PKU是一種常染色體隱性遺傳性疾病，主要由于體內苯丙氨酸羥化成酪氨酸的代謝途徑產生問題而引起的先天性代謝異常疾病。造成苯丙氨酸代謝途徑異常的致病基因，同時也使患者毛發色素減少、皮膚蒼白且有智能障礙等癥狀。
74.為什么基因型頻率不等于等位基因頻率
答：等位基因頻率是一個群體中某一等位基因在該基因座上可能出現的等位基因總數中的比例，用于顯示一個種群中基因的多樣性或者基因庫的豐富程度，定義如下：如果①一個染色體中存在特定基因座；②該基因座上有一個基因；③一個種群中的每個個體的體細胞都有n個該特定基因座；④該基因有等位基因或變種，那么等位基因頻率為該等位基因在這個種群中特定基因座中占的百分比。而基因型頻率指的是群體中某一基因型的個體占群體總個體數的比例。哈迪-溫伯格定律預測在特定條件下得知等位基因頻率時可以計算基因型頻率。
75.為什么群體中低頻率的等位基因有時可以直接變成高頻率等位基因
答：當一個種群中的生物個體數量較少時，下一代個體容易出現與上一代不同的等位基因頻率。一個等位基因可能因此在這個種群中消失，而群體中低頻率等位基因可能直接變成高頻率等位基因，這種現象叫遺傳漂變（genetic drift）。一般來說，種群中個體數目越小，基因就越容易發生遺傳漂變。這種波動變化會導致某些等位基因的消失以及另一些等位基因的固定，從而改變了群體的遺傳結構。遺傳漂變與自然選擇、基因突變、近親繁殖等都是影響等位基因頻率的重要因素。
76.為什么近親婚配使得后代患遺傳性疾病的概率增大
答：在隨機婚配中，常染色體隱性遺傳性疾病的發病率與突變的致病基因在該群體中的頻率密切相關。與隨機婚配的群體相比，在近親婚配的群體中，由于近親個體之間繼承的關系，可能從共同祖先遺傳到相同的突變基因，造成突變的致病基因頻率顯著高于隨機婚配群體，因此常染色體隱性遺傳性疾病的發病率明顯升高。所以，近親結婚造成不良后果是有科學依據的，我國婚姻法規定，直系血親和三代以內的旁系血親禁止婚配。隨著文化生活水平的日益提高，人們對禁止近親結婚的認識日益深入，目前已被絕大多數人所接受。
77.為什么可以通過調查先證者親屬的患病率計算出遺傳度
答：多基因遺傳性疾病的致病因素包括遺傳因素和環境因素。在研究一種疾病的遺傳機制時，需要根據遺傳因素在其致病機制中所占的比重來制訂相應的研究策略，這時遺傳因素作用的大小可以通過遺傳度進行評價。當一種疾病完全受環境影響時，遺傳度為0；完全由遺傳因素決定時，遺傳度為100。遺傳度最容易根據家系標本的患病情況推測，目前已有相應的遺傳度數學模型得到了建立：根據先證者親屬的患病率與遺傳度建立了Falconer公式，h=b/r（h為遺傳度；b為親屬易患性對先證者易患性的回歸系數；r為親屬系數）。親屬患病率越高，遺傳度越大，所以可通過調查先證者親屬患病率和一般人群的患病率，計算出遺傳度。
78.為什么單基因遺傳性疾病有外顯率
答：單基因遺傳性疾病是指由一對等位基因單獨控制遺傳性狀的遺傳性疾病。因其遵循孟德爾遺傳定律，又被稱為孟德爾遺傳性疾病。根據致病等位基因位于的染色體及基因的 “顯性”、“隱性”，又分為常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖顯性、X連鎖隱性及Y連鎖遺傳。然而，并不是所有的單基因顯性遺傳均表現出臨床表型，單基因遺傳性疾病在特定的群體及環境中表現出一定表型的比例稱為外顯率，表現為疾病發生的早晚及病情的輕重，主要與疾病種類及致病機制有關。
79.為什么顯性遺傳性疾病常以 “垂直傳遞方式”出現
答：親子之間以及子代個體之間性狀存在相似性，表明性狀可以從親代傳遞給子代，這種現象稱為遺傳。顯性遺傳性疾病是控制一種疾病的等位基因呈顯性，即只要攜帶該等位基因突變便表現出臨床癥狀。因此，根據孟德爾遺傳定律，一個個體的一對同源染色體分別遺傳自父本及母本，若父本或母本有一個是患者，則為致病等位基因的攜帶者，遺傳給子代的概率為1/2。因此，顯性遺傳性疾病通常連續幾代都有患者，疾病呈連續方式傳遞。
80.為什么單基因遺傳性疾病呈現多峰性特征而多基因遺傳性疾病往往表現為單峰性特征
答：單基因遺傳的基因型和表型之間存在直接的因果關系，或為疾病表型或為雜合表型或為正常表型，可以將單基因遺傳性疾病理解為質量性狀。因此，單基因遺傳性疾病在群體中的分布往往不連續，可以明顯分為幾個群體，表現為多峰性特征。多基因遺傳性疾病是由多對等位基因共同控制，每對等位基因對疾病表型的作用是微效的，即多基因遺傳性疾病是多對微效基因累加作用的結果，不同個體間的差異只是量的變異，且差異較小，可以將多基因遺傳性疾病理解為數量性狀。因此，多基因遺傳性疾病在群體中的分布呈連續的單峰，波峰處為平均值平均性狀。
81.為什么分析單基因遺傳性疾病時需要具體病例具體分析
答：單基因遺傳性疾病是指受一對等位基因控制的遺傳性疾病，相對于多基因遺傳性疾病其病因較易確定。然而，由于疾病表型不僅與基因型有關，還需考慮到：①某一基因決定的相應性狀和疾病表型在個體中的表現程度（表現度）；②某一雜合顯性基因或純合隱性基因在一個群體中產生相應表現型的比例（外顯率）；③一對等位基因彼此間無顯性和隱性的區別，在雜合狀態下都能表達（共顯性）；④雜合子個體生命早期致病基因不表達或雖表達但不足引起明顯臨床表現，只有到一定年齡才會有相應表型（延遲顯性）等情況。因此，分析單基因遺傳性疾病時也需要注意這些問題，具體病例具體分析。
（王波 傅啟華）