慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征是氣道炎癥與肺功能進行性下降，促炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)的不平衡而致肺氣腫進展 ^［1］。從長遠來看，抑制炎癥反應治療可延緩疾病進展即控制炎癥過程可改善肺功能和降低COPD惡化的發(fā)生率 ^［2］。全身性類固醇是目前抑制炎癥治療中最有效的藥物，但其可引起骨骼肌肌病，增加死亡率 ^［3，4］；吸入皮質(zhì)類固醇可有效抑制哮喘患者的氣道炎癥，但是對COPD患者的作用仍存在爭議 ^［5］。

關于吸入糖皮質(zhì)激素在COPD治療中的作用，許多研究采用不同的終點和結(jié)局指標，如肺功能、死亡率、急性加重、健康相關的生活質(zhì)量和癥狀、支氣管擴張劑的使用、運動能力及生物標志物等。其中，吸入糖皮質(zhì)激素對肺功能、死亡率、急性加重、健康相關的生活質(zhì)量的影響至關重要。

Sorianoet等 ^［6］人通過匯總分析了7個長期隨機臨床試驗，分析認為吸入糖皮質(zhì)激素治療并不影響FEV ₁下滑。吸入糖皮質(zhì)激素治療的前6個月，對FEV ₁僅產(chǎn)生較小的改善作用，這一作用在女性戒煙患者中表現(xiàn)最突出。超出6個月，吸入糖皮質(zhì)激素治療并不能阻止FEV1下滑。最近一個Cochrane系統(tǒng)分析，納入55個初級研究，共16 154人參與，證實了長期吸入糖皮質(zhì)激素（>6個月）并沒有持續(xù)降低COPD患者FEV ₁下降的速度 ^［7］，雖然大量的趨向COPD治療改革的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑的吸入糖皮質(zhì)激素單藥治療的差異是氟替卡松濃度為1000μg/d，F(xiàn)EV ₁ 每年下降42ml，安慰劑組，F(xiàn)EV ₁ 每年下降55ml ^［8］。

另一項吸入皮質(zhì)類固醇在阻塞性肺疾病患者中的應用研究（GLUCOLD），得出的結(jié)果與上述薈萃分析的結(jié)果相反。輕度至中度COPD患者且沒有使用吸入糖皮質(zhì)激素至少6個月時，若采取吸入糖皮質(zhì)激素治療長達30個月后，能增加FEV ₁，并改善支氣管高反應性，改善炎癥相關指標 ^［9］。GLUCOLD研究中強調(diào)，其大多數(shù)患者表明支氣管高反應性以及適度的FEV ₁的可逆性，這一經(jīng)典的表現(xiàn)被歸因于哮喘，可以作為一亞組來鑒定COPD患者對吸入糖皮質(zhì)激素具有良好的反應特性。該GLUCOLD研究小組研究表明吸入糖皮質(zhì)激素不僅能預防支氣管的炎癥，也可能通過增加COPD特定的細胞外基質(zhì)蛋白來改變氣道結(jié)構，這與COPD患者的肺功能改善有關 ^［10］。

Sin等 ^［11］通過系統(tǒng)評價分析認為吸入糖皮質(zhì)激素治療與COPD患者較低的死亡率相關。在死亡率方面，接受吸入糖皮質(zhì)激素治療的女性、曾經(jīng)吸煙者獲益更多。但Yanget等 ^［7］人采用Cochrane系統(tǒng)評價分析，發(fā)現(xiàn)在死亡率方面，吸入糖皮質(zhì)激素治療組與安慰劑組相比沒有統(tǒng)計學差異，九項研究分析發(fā)現(xiàn)其相對危險度為0.98（95%CI 0.83～1.16，8390人）。然而，在1年時間的研究及統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，吸入糖皮質(zhì)激素治療組與安慰劑相比，其相對危險度為0.66（95%CI 0.33～1.31，1907人）；而在2年時間的研究及統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，吸入糖皮質(zhì)激素治療組與安慰劑相比，其相對危險度1.0（95%CI，0.85～1.20，6483人參加）。

Yang IA等 ^［7］人通過循證醫(yī)學分析已確認吸入糖皮質(zhì)激素在預防COPD急性加重方面獲益并不多。一項研究中，濃度為<1000μg丙酸倍氯米松（BDP）當量/天與安慰劑相比較，在預防COPD急性加重方面并沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異 ^［7］。在任何情況下，吸入糖皮質(zhì)激素撤出治療可能會導致部分患者COPD加重 ^［12］。此外，一些研究還試圖評估停止使用吸入糖皮質(zhì)激素對COPD急性加重的發(fā)生頻率和嚴重程度的影響。但一項納入11項研究（8164例）的薈萃分析認為，吸入糖皮質(zhì)激素與安慰劑相比（平均隨訪時間2.1年），其功效可使COPD急性加重發(fā)生率減少18%，（RR=0.82，95%CI 0.73～0.92），這與基礎肺功能水平無關 ^［13］。

Cochrane Airways Group的一系統(tǒng)評價，通過SGRQ評分發(fā)現(xiàn)，長期使用吸入糖皮質(zhì)激素會減緩健康生活質(zhì)量下降的速度。然而，其減緩下降的幅度相對較小，且目前尚不清楚該結(jié)果是否與其他因素（如病情加重的次數(shù)減少）有關。然而，必須強調(diào)的是，COPD患者吸入糖皮質(zhì)激素與生活質(zhì)量下降相關，這可能與長時間吸入糖皮質(zhì)激素導致的相關不良事件發(fā)生有相關性 ^［14］。

多數(shù)國家和國際COPD指南中推薦，吸入糖皮質(zhì)激素僅適用于患有嚴重損害和急性發(fā)作的高危人群。英國的衛(wèi)生與臨床優(yōu)化指導研究所鼓勵吸入糖皮質(zhì)激素作為單藥治療，但如果患者有中度或重度COPD，或患者每年正在經(jīng)歷兩次或兩次以上病情加重，需要吸入糖皮質(zhì)激素治療，同時也鼓勵其與支氣管擴張劑聯(lián)合使用。《美國醫(yī)師學會及胸科學會和歐洲呼吸學會臨床實踐指南》更新申明，對于穩(wěn)定期COPD患者，吸入糖皮質(zhì)激素并不是首選的藥物。當FEV ₁<60%預計值時，臨床醫(yī)師可使用吸入糖皮質(zhì)激素（吸入糖皮質(zhì)激素）與長效β受體激動劑（LABAs）或長效抗膽堿藥（LAMAs）對癥治療 ^［15］。《2013版全球的倡議慢性阻塞性肺疾病（GOLD）策略報告》稱，正規(guī)使用吸入糖皮質(zhì)激素可改善癥狀及肺功能和提高生活質(zhì)量，減少FEV ₁預計值<60%的患者急性加重的發(fā)生率 ^［16］。因此，《指南》建議吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合LABAs，或聯(lián)合LAMAs治療那些癥狀比較少但有急性加重高風險的患者，以及癥狀很多同時有病情急性加重的高危患者。對于這些患者，也推薦使用聯(lián)合應用3個類別的藥物（吸入糖皮質(zhì)激素+ LABA+ LAMA） ^［16］。西班牙最近的《COPD指南》認為，COPD存在臨床異質(zhì)性，并建議根據(jù)該疾病的臨床表型來制訂特定的治療方法。建議吸入性糖皮質(zhì)激素可以在COPD混合型（即那些氣流阻塞不完全可逆的，并伴有可逆性梗阻）患者中使用 ^［17］。《指南》推薦嘗試減少吸入性糖皮質(zhì)激素劑量直到最低有效劑量。此外，吸入糖皮質(zhì)激素可以使用在盡管已予一種或兩種長效支氣管擴張劑治療但病情加重的中度COPD患者。已使用兩種藥物（2種長效支氣管擴張劑或一種長效支氣管擴張劑加上吸入糖皮質(zhì)激素）治療的重度COPD患者，若癥狀未控制或病情加重，三聯(lián)療法（LAMA+ LABA+ 吸入糖皮質(zhì)激素）可以使用。

最近一項雙盲，隨機，平行組研究，共納入2485例COPD急性發(fā)作患者，在6周的篩選期予三聯(lián)療法：噻托溴銨（18μg，每日1吸），沙美特羅（50μg，每日2吸），丙酸氟替卡松（500μg，每日2吸）。6周后，以1∶1的比例把所有患者隨機分為繼續(xù)接受三聯(lián)法治療組，或分為三步逐步停用丙酸氟替卡松組（每6周逐步減少，每日總劑量從 1000μg 到 500μg，再到 200μg，最后替換為安慰劑）。該實驗主要研究終點為中至重度 COPD 的首次發(fā)作時間。同時對肺功能、健康狀況和呼吸困難程度進行監(jiān)測。最終統(tǒng)計分析顯示，與繼續(xù)使用吸入糖皮質(zhì)激素組相比，停用吸入糖皮質(zhì)激素組中至重度 COPD 首次急性加重達到了預設非劣性標準95% 置信區(qū)間上限1.20，風險比為1.06。治療 18 周后（完全停用糖皮質(zhì)激素），停用吸入糖皮質(zhì)激素組 FEV1谷值校正后的平均減少值比繼續(xù)使用吸入糖皮質(zhì)激素組高38ml；治療52周后，兩組間這一指標的改變相似（均為 43ml）。停用吸入糖皮質(zhì)激素組患者的呼吸困難未見改變，而健康狀況的變化也很微小。因此該研究認為接受噻托溴銨和沙美特羅治療的重癥 COPD 患者，逐漸停用吸入糖皮質(zhì)激素與繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素治療相比，COPD發(fā)生中至重度急性加重的風險相似。然而，在停用糖皮質(zhì)激素的最后步驟時，COPD患者的肺功能降幅較大 ^［18］。

盡管吸入糖皮質(zhì)激素在目前的國內(nèi)和國際指南中有明確推薦意見（前文已提及），然而，臨床仍然存在過度使用吸入糖皮質(zhì)激素的情況。此外，雖然單用的吸入糖皮質(zhì)激素沒有被批準用于COPD的治療，但仍有專科醫(yī)師為COPD患者開單藥吸入糖皮質(zhì)激素治療。最近一個多中心（49個意大利肺病科，均勻地分布在全國各地），橫斷面觀察性研究表明，GOLD國際指南與目前臨床實踐關系不大 ^［19］。意大利專家認為，吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管擴張劑也可用于COPD輕癥患者，或有阻塞癥狀的患者。分析認為，在臨床實踐中的實際用藥，多數(shù)COPD患者不論氣流受限的程度及病情加重與否均使用吸入糖皮質(zhì)激素 ^［20］。必須強調(diào)，雖然TORCH數(shù)據(jù)分析表明，COPD患者可能從吸入糖皮質(zhì)激素/ LABA聯(lián)合治療中獲益，但即使在COPD穩(wěn)定期，關于吸入糖皮質(zhì)激素在COPD早期治療中是否獲益，目前都沒有確鑿的證據(jù) ^［19］。

我們現(xiàn)在認識到，由于COPD個體存在不同的表型及重疊特征，因此各自代表著不同疾病，而不是所有的患者對目前藥物治療都能有相應的反應。我們應努力去弄清COPD的臨床亞型及其病理生理類型 ^［21］，這也許有利于醫(yī)師根據(jù)COPD患者的個體表型來改進目前的治療策略 ^［22］。然而，事實上很難界定的所有COPD的表型。顯然，吸入糖皮質(zhì)激素在治療COPD和哮喘重疊綜合征患者更為有效 ^［23］。但是，由于COPD本身的特點，在多數(shù)情況下，吸入糖皮質(zhì)激素應與長效支氣管擴張聯(lián)合使用 ^［24］。有趣的是，兩個隨機對照試驗共>1500 例COPD患者相關數(shù)據(jù)分析認為，接受利尿劑和那些FEV ₁ >12%且沒有接受利尿劑的患者，在接受吸入糖皮質(zhì)激素/LABA治療組與LABA單一療法組相比，更可能經(jīng)歷COPD相關的急性加重 ^［24］。以上建議是否真正描述了COPD的差異，以及這些研究結(jié)果是否可以推廣，仍有待進一步在臨床實踐中摸索。但是，COPD患者吸入糖皮質(zhì)激素，至少在某些亞型使用是有余地的 ^［22］，如：除非患者伴隨哮喘否則吸入糖皮質(zhì)激素不應該使用，這有待于進一步探索 ^［24］。

總之，糖皮質(zhì)激素吸入治療可以緩解COPD患者病情的惡化，抑制多種炎癥細胞的擴散和增長，改善COPD患者的肺功能和呼吸狀況，提高患者的生活質(zhì)量，降低COPD患者病死率。吸入糖皮質(zhì)激素仍在不斷的研究發(fā)展中，積極提高肺功能改善能力及其藥敏性，幫助患者恢復健康，具有一定的臨床價值。

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