9 霧化吸入抗生素治療呼吸機相關性肺炎的機制和作用
霧化吸入抗生素是一種有效的將抗感染藥物送達肺部的給藥方法，自20世紀60年代首次被介紹以來，霧化吸入抗生素療法在肺囊性纖維化合并感染的治療中的作用已經獲得了認可 ［1］。進入21世紀以來，由于多重耐藥（multidrug resistant，MDR）細菌的不斷增加，同時基于對抗生素的藥代動力學特征的進一步認識，霧化吸入抗生素療法在呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）治療中的作用得到了研究者的關注，本文將就霧化吸入抗生素療法在VAP治療中的作用和地位做一詳細闡述。
一、霧化吸入抗生素治療VAP的原理
加大靜脈抗生素用藥劑量對MDR細菌感染造成的VAP的治療作用有限。從病原學資料來看，由MDR細菌感染造成的VAP日趨多見 ［2］。MDR致病菌對多個種類的抗生素的最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）均明顯升高。高MIC意味著需要在感染部位達到高于細菌MIC值的藥物濃度，才能對細菌的生長和繁殖進行抑制和清除。但依照常規靜脈給藥劑量，大多數抗生素均無法在感染部位局部獲得如此高的藥物濃度。加大靜脈用藥劑量，雖然可以提高局部藥物濃度，相對應地，藥物的毒副作用也將明顯增加。此外，臨床常用的抗生素中，如氨基糖苷類，β內酰胺類及萬古霉素等，對肺組織的穿透性較差，靜脈使用后，肺泡上皮細胞襯液（epithelial lining fluid，ELF）中的藥物濃度常低于血漿中藥物濃度的50% ［3］。此種情況下，加大靜脈用藥劑量的作用將非常有限 ［4，5］。
霧化吸入抗生素的最大優勢在于抗生素可以直接通過逐級分支的支氣管到達肺泡，進入肺實質，在肺實質中達到較高的藥物濃度（可達到大多數細菌的MIC值的100倍以上），局部高藥物濃度可以有效清除致病菌。由于為局部用藥，血液循環中的藥物濃度極低，從而減輕或避免了藥物的全身毒副作用。理論上而言，肺實質中的高藥物濃度可以直接抑制和清除包括MDR菌在內的致病菌，而不誘導產生新的細菌耐藥。同時，血液循環中極低的藥物濃度，將使腸道細菌暴露于抗生素的風險大大降低。而腸道細菌長期暴露于抗生素下，是誘導產生MDR菌的高危因素之一。因此，霧化吸入抗生素能通過局部給藥的方式，在肺實質中獲得高的藥物濃度，有效的清除包括MDR菌在內的致病菌，同時減輕或避免了藥物的全身毒副作用，降低了對細菌耐藥的誘導 ［6］。
二、霧化吸入抗生素治療VAP的臨床研究
近一二十年來，一系列關于霧化吸入抗生素治療VAP的臨床研究結果被發表。其中被研究最為廣泛的是黏菌素和氨基糖苷類抗生素，本文分別闡述如下。
1.霧化吸入黏菌素
既往的一些研究對霧化吸入黏菌素對VAP的治療作用進行了評估，主要研究結果如表3-9-1所示 ［7-10］。大多數的研究結果都報道霧化吸入黏菌素對VAP有較高的臨床治愈率和致病菌清除率，沒有研究報道霧化吸入黏菌素治療后出現腎毒性和產生對黏菌素耐藥的菌株。但這些研究都是回顧性的隊列研究，研究結果的價值有限 ［7-10］。Naesens等在一個小型回顧性觀察研究中，以MDR銅綠假單胞菌感染引起的VAP患者為研究對象，比較了霧化吸入黏菌素（6例），靜脈輸注黏菌素（5例）和霧化吸入及靜脈輸注聯合治療（9例）三組患者的治療效果，結果顯示，霧化治療組的病死率低于靜脈輸注組（0%vs 100%， P=0.002）。但該研究的局限在于納入病例數太少 ［11］。另一項由Pérez-Pedrero等完成的研究采用了同樣的研究設計，研究報道霧化吸入黏菌素相比靜脈輸注，具有更高的微生物學治愈率（100%vs 42.9%， P<0.05） ［12］。Kofteridis等以MDR革蘭陰性菌感染引起的VAP患者為研究對象，進行了一項回顧性病例配對研究，研究共納入43對86名患者，病例組接受霧化吸入和靜脈輸注黏菌素聯合治療，對照組則只接受靜脈輸注黏菌素治療。研究結果顯示，病例組的臨床治愈率優于對照組（54%vs 32.5%， P=0.05），但兩組患者的微生物學結局和病死率卻沒有差異 ［13］。
表3-9-1 評估霧化吸入黏菌素對VAP治療作用的相關研究資料匯總
Rattanaumpawan等以100名革蘭陰性菌感染引起的VAP患者為研究對象，對霧化吸入黏菌素作為輔助治療措施的效果和安全性進行了探討。這是目前為止關于霧化吸入黏菌素對VAP治療作用的唯一一項隨機安慰劑對照研究。100名患者在接受靜脈抗生素治療的基礎上，隨機分為治療組：接受霧化吸入黏菌素（黏菌素，每次2.25MIU，2次/天）治療；安慰劑組：接受霧化生理鹽水治療。結果顯示，兩組患者的主要研究終點（較好的臨床結局，51%vs 53.4%， P=0.84）和病死率（43.1%vs 43.8%， P=0.81）相似，但霧化組患者的微生物學結局明顯優于安慰劑組（60.9%vs 38.2%， P=0.03），且霧化組患者沒有出現與霧化吸入黏菌素相關的不良事件 ［14］。
基于以上研究結果，我們認為，霧化吸入黏菌素治療革蘭陰性菌感染引起的VAP是安全的。在微生物學結局和部分臨床指標上，霧化吸入黏菌素的效果要好于靜脈輸注黏菌素，但是微生物學結局和部分臨床指標的改善并未帶來病死率的降低。由此，基于目前的研究結果，只能建議將霧化吸入黏菌素作為MDR革蘭陰性菌感染造成的VAP治療失敗，或沒有其他治療方案可供選擇時的替代治療措施。在此情況下，霧化吸入黏菌素可以與靜脈輸注抗生素聯合使用或單獨使用。
2.霧化吸入氨基糖苷類抗生素
霧化吸入氨基糖苷類抗生素已在臨床運用超過20年，但直到近幾年，霧化吸入氨基糖苷類抗生素的藥代動力學特征才被研究者們所關注。多項研究結果均表明，霧化吸入氨基糖苷類抗生素可以在肺部感染區域達到非常高的藥物濃度，且血藥濃度維持在安全范圍內 ［15-17］與霧化吸入黏菌素類似，關于霧化吸入氨基糖苷類抗生素的臨床研究多數也是回顧性研究，這些研究的價值有限。
霧化吸入氨基糖苷類抗生素能夠改善VAP患者的臨床指標和微生物學指標，且不誘導產生新的耐藥細菌。2008年，Palmer等組織了一項隨機安慰劑對照試驗，納入43名呼吸機相關性支氣管炎（ventilator associated tracheobronchitis，VAT）患者，所有患者均有膿性支氣管分泌物，并經革蘭染色初步鑒定出致病菌的種類。隨機分組后，19名患者接受霧化吸入藥物治療（霧化組；革蘭陽性菌：霧化吸入萬古霉素；革蘭陰性菌：霧化吸入慶大霉素），24名患者接受霧化吸入安慰劑治療（安慰劑組），該研究采用與呼吸機同步的噴射霧化器。研究結果顯示，霧化組患者臨床癥狀改善快于安慰劑組，開始治療4天后，霧化組只剩35.7%的患者具有肺部感染體征，而安慰劑組有78.6%的患者仍有肺部感染體征（ P=0.05）。霧化組患者繼發VAP（8例vs 15例， P=0.042），出現細菌耐藥（0/19vs 8/24， P=0.0056）均少于安慰劑組。且霧化組患者顯示出比安慰劑組更早脫離呼吸機的趨勢（無呼吸機支持天數：19天vs 0天， P=0.069） ［18］。但需要注意的是，該研究以VAT為研究對象，在感染嚴重程度上，VAT要輕于VAP。
2014年，Palmer等再次發表了一項單中心隨機雙盲安慰劑對照研究，研究對象為已氣管插管機械通氣，預期存活14天以上，并具備MDR菌感染高危因素的VAP患者。所有研究對象先進入觀察隊列，當患者出現痰量增加，痰革蘭染色檢出細菌和臨床肺部感染評分（clinical pulmonary infection score，CPIS）≥6分時，患者被正式納入研究，并被隨機分入霧化組和安慰劑組（霧化組，24名；安慰劑組：18名）。霧化組患者根據痰革蘭染色檢出的細菌種類分別給予相應的霧化抗生素治療（革蘭陽性菌：萬古霉素120mg，每8小時1次；革蘭陰性菌：慶大霉素80mg，每8小時1次或阿米卡星 400mg，每8小時1次；革蘭陽性菌及陰性菌混合感染：以上藥物聯合）；安慰劑組則予以2ml生理鹽水霧化吸入。治療療程14天或直至患者拔除氣管導管。納入研究時，霧化組共培養出27株細菌，其中MDR菌20株，MDR感染患者16名；安慰劑組共培養出23株細菌，其中MDR菌10株，MDR感染患者11名。研究結果顯示，霧化抗生素對細菌的整體清除和對MDR菌的單獨清除作用均優于安慰劑組（26/27 株vs 2/23株， P<0.0001； 14/16名患者vs 1/11名患者， P<0.0001）。霧化組新出現的對靜脈用抗生素耐藥的細菌少于安慰劑組（2/16名患者vs 6/11名患者， P=0.03），研究期間沒有出現對霧化用抗生素耐藥的菌株。霧化抗生素治療明顯降低了患者治療前后CPIS評分（9.3±2.7 至 5.3±2.6vs 8.0±23 至 8.6±2.10， P=0.0008），白細胞計數（ P<0.028）和痰量（ P<0.05） ［19］。
基于以上研究結果，我們發現，霧化吸入氨基糖苷類抗生素的藥代動力學參數優于靜脈使用氨基糖苷類抗生素，絕大多數患者對霧化吸入氨基糖苷類抗生素耐受良好，無嚴重的不良反應。霧化吸入氨基糖苷類抗生素能夠改善VAP患者的臨床指標和微生物學指標，且不誘導產生新的耐藥細菌，但能否改善患者的臨床結局仍需要進一步研究證實。
3.霧化吸入其他抗生素
黏菌素和氨基糖苷類抗生素是目前研究最為廣泛的兩類霧化用抗生素，除此之外，研究者們也探討了霧化吸入其他種類抗生素對VAP的治療作用，如萬古霉素，β內酰胺類抗生素（羧芐西林、頭孢他啶、頭孢噻肟）。在相關的研究中，研究者們報道，霧化吸入這些種類的抗生素也可以改善VAP的細菌學和臨床結局 ［20-24］。但已經發表的研究數目少，且多為小樣本的回顧性或觀察性研究，研究質量較差，不足以形成有力的證據供臨床應用時參考。
三、霧化吸入抗生素治療相關的副作用和局限性
如上所述，對于VAP特別是MDR菌感染造成的VAP，霧化吸入抗生素療法展現出了相當的優勢和巨大的潛力。但霧化吸入抗生素療法也具有副作用和局限性，需加以注意。
1.霧化吸入抗生素治療可能延長機械通氣時間和住院時間
霧化吸入抗生素治療需要較長的霧化時間，可能會延長患者的機械通氣時間。而為了提高霧化吸入抗生素的效率，需要調整部分呼吸機參數（控制呼吸，降低吸氣流速，延長吸氣時間，增大潮氣量等），這會增加患者的不適，為了使患者配合治療，需要給予鎮靜藥物或加大鎮靜深度，而這可能進一步延長患者的機械通氣時間，并導致ICU留住時間的延長。
2.霧化吸入抗生素治療對細菌耐藥的影響
目前已有的研究結果未報道霧化吸入抗生素誘導產生新的耐藥細菌。但長期大量暴露于廣譜抗生素會誘導細菌耐藥，這是一個基本規律，霧化吸入抗生素療法也概莫能外。目前一方面需要進一步的研究和監測去明確霧化吸入抗生素治療對細菌耐藥的影響，另一方面需要在應用霧化抗生素治療時，規劃合理的劑量、頻次、療程等治療方案，以盡可能減少對細菌耐藥的誘導。
3.霧化吸入抗生素療法的法律考慮
目前霧化使用的藥物均為靜脈制劑，但大多數抗生素靜脈制劑均沒有得到法律和監管上的許可用于霧化吸入治療。從藥理角度而言，部分抗生素靜脈制劑（頭孢他啶、阿米卡星等）用于霧化吸入治療可能是不合適的，因為這些抗生素的靜脈制劑中均含有以亞硫酸鹽類為主的輔料，用于霧化吸入治療時可能產生有害作用 ［25］。因此，目前將部分抗生素靜脈制劑用于霧化吸入治療在法律和監管上處于灰色地帶，未來需要進一步的研發以生產出能用于霧化吸入治療的抗生素制劑。
總而言之，霧化吸入抗生素療法作為VAP治療的輔助措施，可以改善部分VAP患者的細菌學和臨床結局。但我們仍需要更多大樣本的、設計嚴謹、實施良好的研究對霧化吸入抗生素在VAP治療中的作用進行進一步的評估并明確最佳的給藥方案。此外，我們也期待在技術和研發上能有進一步的突破，為臨床使用提供更好的霧化設備和霧化藥物制劑，以提高和改善霧化吸入抗生素治療的效率和效果。
（劉暢 杜朝暉）
參考文獻
1.KollefMH，Hamilton CW，Montgomery AB. Aerosolized antibiotics：do they add to thetreatment of pneumonia? Curr Opin Infect Dis，2013，26：538-544.
2.中華醫學會重癥醫學分會. 呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南（2013）. 中華內科雜志，2013，52（6）：524-543.
3.Kiem S，Schentag JJ. Interpretation of antibiotic concentration ratios measured in epithelial lining fluid. Antimicrob Agents Chemother，2008，52（1）：24-36.
4.Boucher BA，Wood GC，Swanson JM. Pharmacokinetic changes in critical illness. Crit Care Clin，2006，22（2）：255-271.
5.Luyt CE，Combes A，Nieszkowska A，et al. Aerosolizedantibiotics to treat ventilator-associatedpneumonia. Curr Opin Infect Dis，2009，22（2）：154-158.
6.Luyt CE，Bréchot N，Combes A，et al. Delivering antibiotics to the lungs of patients with ventilatorassociatedpneumonia：an update. Expert Rev Anti Infect Ther，2013，11（5）：511-521.
7.Michalopoulos A，Fotakis D，Virtzili S. Aerosolized colistin as adjunctive treatment of ventilatorassociatedpneumonia due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria：a prospective study. Respir Med，2008，102（3）：407-412.
8.Kwa AL，Loh C，Low JG，et al. Nebulized colistin in the treatment of pneumonia due to multidrugresistantAcinetobacter baumannii and Pseudomonasaeruginosa. Clin Infect Dis，2005，41（5）：754-757.
9.Berlana D，Llop JM，Fort E，et al. Use of colistin in the treatment ofmultiple-drug-resistant Gramnegativeinfections. Am J Health Syst Pharm，2005，62（1）：39-47.
10.Lin CC，Liu TC，Kuo CF，et al. Aerosolized colistin for the treatment of multidrug-resistant Acinetobacterbaumannii pneumonia：experience in atertiary care hospital in northern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect，2010，43（4）：323-331.
11.Naesens R，Vlieghe E，Verbrugghe W，et al. A retrospectiveobservational study on the efficacy of colistin by inhalation as compared to parenteral administration for the treatment of nosocomial pneumonia associated withmultidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. BMC Infect Dis，2011，11：317.
12.Pérez-Pedrero MJ，Sánchez-Casado M，Rodríguez-Villar S. Nebulized colistintreatment of multi-resistant Acinetobacterbaumannii pulmonary infection in critical ill patients. Med Intensiva，2011，35（4）：226-231.
13.Kofteridis DP，Alexopoulou C，Valachis A. Aerosolized plus intravenous colistinversus intravenous colistin alone for the treatment of ventilator-associatedpneumonia：a matched case-control study. Clin Infec Dis，2010，1（11）：1238-1244.
14.Rattanaumpawan P，Lorsutthitham J，Ungprasert P，et al. Randomized controlled trial of nebulized colistimethate sodium as adjunctive therapy of ventilator-associatedpneumonia caused by Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother，2010，65（12）：2645-2649.
15.Luyt CE，Clavel M，Guntupalli K. Pharmacokinetics and lung delivery of PDDS-aerosolized amikacin（NKTR-061）in intubated and mechanically ventilated patients with nosocomial pneumonia. Crit Care，2009，13（6）：R200.
16.Luyt CE，Eldon MA，Stass H，et al. Pharmacokinetics and tolerability of amikacin administered as BAY41-6551 aerosol in mechanicallyventilated patients with Gram-negativepneumonia and acute renal failure. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2011，24（4）：183-190.
17.Niederman MS，Chastre J，Corkery K，et al. BAY41-6551achieves bactericidal tracheal aspirateamikacin concentrations in mechanicallyventilated patients with Gram-negativepneumonia. Intensive Care Med，2012，38（2）：263-271.
18.Palmer LB，Smaldone GC，Chen JJ. Aerosolized antibiotics and ventilatorassociatedtracheobronchitis in the intensive care unit. Crit Care Med，2008，36（7）：2008-2013.
19.Palmer LB，Smaldone GC. Reduction of bacterial resistance with inhaled antibiotics in the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med，2014，189（10）：1225-1233.
20.Czosnowski QA，Wood GC，Magnotti LJ. Adjunctive aerosolized antibiotics for treatment of ventilator-associated pneumonia. Pharmacotherapy，2009，29（9）：1054-1060.
21.Rouby JJ，Bouhemad B，Monsel A，et al. The Nebulized Antibiotics Study GroupⅡ. Aerosolized antibiotics for ventilator-associated pneumonia：lessons from experimental studies. Anesthesiology，2012，117：1364-1380.
22.Lu Q，Yang J，Liu Z，et al. Nebulized Antibiotics Study Group. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilatorassociated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med，2011，184（1）：106-115.
23.Zarrilli GM，Monteforte M，Baram D，et al. Systemic versus aerosolized delivery of vancomycin for MRSA：concentrations in lungs and serum. Am J Respir Crit Care Med，2008，177：A286.
24.Kuhn RJ. Formulation of aerosolizedtherapeutics. Chest，2001，120（3 Suppl.）：94S-98S.