糖皮質激素因其抗炎和免疫抑制特性而被廣泛應用于臨床重癥的治療，但治療ARDS則褒貶不一 ^［1-3］。目前臨床研究與多數動物實驗研究未考慮致病因素對糖皮質激素療效的影響，鑒于ARDS發病機制的復雜性，不同病因引發ARDS的機制與程度并不一致。本文圍繞不同病因導致ARDS患者中應用糖皮質激素對病死率的影響加以探討。

雖然糖皮質激素有抑制炎癥因子作用，也有一些應用糖皮質激素治療重癥流感導致ARDS臨床改善的報道 ^［4，5］，但多數報道提示其臨床作用并不像理論上那么有效，甚至還會對流感患者有害 ^［6，7］。Brun-Buisson等 ^［8］報道208例H1N1流感誘發ARDS患者，其中83例（40%）接受氫化可的松200～400mg/d，中位劑量270mg/d，療程6～20天，發現接受糖皮質激素治療的患者死亡風險更高、機械通氣時間更長、院內嚴重細菌感染更常見；而值得注意的是，在疾病早期階段，即機械通氣治療3天內接受糖皮質激素治療預后更差。Kim等 ^［9］對245例重癥A/H1N1 2009肺炎患者中的107例進行糖皮質激素治療（潑尼松龍50～80mg/d，3～14天），結果顯示在接受糖皮質激素治療的患者中，30天和90天病死率都顯著高于對照組，并且細菌和真菌感染（如鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、侵襲性肺曲霉病）的比例也更高，接受呼吸機治療的時間和ICU住院時間也更長。A/H5N1禽流感的臨床研究也提示糖皮質激素應用可能有害，一項包含67例感染A/H5N1禽流感病毒的研究中 ^［10］有29例（43%）接受糖皮質激素治療［甲潑尼龍，1～3mg/（d·kg），7天］，結果顯示糖皮質激素增加A/H5N1禽流感病毒感染病死率，死亡危險比沒有接受糖皮質激素治療者增高4倍；另外一項針對糖皮質激素在H5N1流感治療中應用的研究發現糖皮質激素對防止ARDS病情進展無益，而且與病死率增加相關 ^［11］。

糖皮質激素在流感病毒誘發的ARDS治療中對病死率降低無益，這可能與糖皮質激素早期抑制了患者自身免疫系統，導致體內病毒大量復制及病毒排毒時間延長有關 ^［5，12］。

上述研究只是回顧性分析研究，因此糖皮質激素在流感病毒導致ARDS中的應用尚需大型隨機對照臨床試驗進一步證實。基于現有證據，不建議常規應用糖皮質激素治療重癥流感導致的ARDS。如患者合并膿毒性休克或腎上腺皮質功能不全，為了穩定血壓，可考慮小劑量使用，但建議需要嚴密監測病毒清除率和耐藥性，在一些條件下可考慮延長抗病毒藥物治療的時間。

肺孢子菌肺炎（PCP）是條件性肺部感染性疾病，主要見于獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者，但隨著細胞毒性藥物的廣泛應用、腫瘤放化療、各種器官移植的迅速開展，非AIDS合并PCP的患者有增多趨勢。在惡性腫瘤患者中，感染相關ARDS病原體分類中肺孢子菌占9.67%，并且死亡率高達64% ^［13］。肺孢子菌肺炎是腎移植術后并發急性呼吸衰竭病因之一，占11.5%左右，其中78.3%進展為ARDS，死亡率為48.3% ^［14］。

曹正軍等 ^［15］對確診AIDS合并PCP患者中以ARDS為首發癥狀的35例患者進行回顧性分析，結果發現糖皮質激素有利于提高氧合作用，減少肺間質水腫，有利于降低呼吸衰竭發生率、機械通氣率和病死率。Briel等 ^［16］對AIDS并發PCP的6個隨機對照研究的meta分析表明，與對照組比較，糖皮質激素治療組1個月末病死率和3個月末病死率均有顯著性差異。認為糖皮質激素抑制炎癥，減輕肺損傷，改善肺氧合功能，降低病死率。已有的研究和經驗多數來自AIDS并發PCP的患者，對其他免疫抑制患者的 PCP所致ARDS是否使用糖皮質激素治療尚存在爭議。過去認為糖皮質激素應用于PCP是為了減輕肺孢子菌大量死亡導致的過敏反應，此種說法缺乏足夠的證據 ^［17］。對于非HIV免疫功能抑制的PCP患者，肺內菌體負荷要比HIV患者少得多，肺內的炎癥類型和嚴重程度也大有不同 ^［18］。Lemiale等 ^［19］回顧分析1988～2011年139例HIV陰性合并肺損傷的PCP患者，分為HDS組［潑尼松≥1mg/（kg·d）］，LDS組［潑尼松<1mg/（kg·d）］和無糖皮質激素組，發現相對大劑量糖皮質激素［潑尼松≥1mg/（kg·d）］使用是該組患者ICU死亡率的獨立預測指標（OR=9.33，95% CI 1.97～44.3， P=0.02），并且多變量分析結果顯示ICU獲得性感染與糖皮質激素使用無關，提示對HIV陰性PCP患者使用相對大劑量糖皮質激素［潑尼松≥1mg/（kg·d）］增加ICU非感染性病死率。

糖皮質激素應用于HIV陽性PCP導致的ARDS可以改善氧合，降低病死率，改善患者臨床預后；對于HIV陰性的PCP導致的ARDS治療效果，尚有待于進一步的研究。

創傷和手術是ARDS的常見誘發因素，也是肺外性ARDS的主要類型之一。ARDS在全肺切除術后發生率2%～5%，死亡率30%～100%；在食管切除術后發生率10%～20%，死亡率超過50%。其發生機制可能與淋巴回流障礙、缺血再灌注損傷、細胞因子釋放、炎癥損傷等因素有關。

糖皮質激素能從多種途徑抑制和阻斷炎癥反應，但能否降低創傷和手術患者死亡率，尚未形成共識。Lee等 ^［20］觀察523例胸部手術患者（肺切除62例、肺葉切除320例、食管手術120例、雙側開胸楔形切除術41例），術后ARDS發生率為3.8%，并且對術后ARDS患者靜脈應用甲潑尼龍2mg/（kg·d）治療，結果發現早期小劑量糖皮質激素可以降低死亡率（87.5%vs 8.3%， P=0.001），同時小劑量糖皮質激素能夠改善患者臨床癥狀，減少機械通氣時間。宋志芳等 ^［21］研究34例因創傷與手術誘發ARDS患者，APACHE Ⅱ評分（23.7±8.7）分，原發病為多發傷與手術后各17例（50%），糖皮質激素組27例（79.4%），非糖皮質激素組7例（20.6%），雖然兩組病死率未見明顯差異，但糖皮質激素組患者PaO ₂/FiO ₂改善明顯，表明糖皮質激素能糾正創傷和手術致ARDS患者的頑固性低氧血癥。Koontz等 ^［22］回顧性分析9例因創傷/術后所致難治性ARDS患者靜脈應用甲潑尼龍［3mg/（kg·d），分4次/日］，結果發現患者使用糖皮質激素后PaO ₂/FiO ₂及SOFA評分明顯改善，7例患者治愈出院，2例患者死亡（1例死于難治性呼吸衰竭，1例死于缺氧性腦損傷），因此推薦糖皮質激素應用于創傷/術后所致難治性ARDS的治療。

對創傷和手術引起的ARDS經常規藥物與機械通氣治療后，缺氧和休克改善不滿意是應用糖皮質激素的指征，并且糖皮質激素可能協同常規治療糾正頑固性缺氧和休克，改善患者臨床預后。

膿毒癥是導致ARDS的主要原因，糖皮質激素具有明顯抗炎作用，但對其確切作用機制一直存在較大爭議。在LPS制作的ARDS動物模型中糖皮質激素受體-mRNA表達下調，而糖皮質激素和血管活性肽能夠上調糖皮質激素受體-mRNA表達，減輕肺部炎癥損傷 ^［23］。理論上補充外源性糖皮質激素，可能通過阻斷部分炎癥反應，上調糖皮質激素受體水平，恢復組織對糖皮質激素反應能力，減輕機體的糖皮質激素抵抗。最近一項研究 ^［24］發現對草綠色鏈球菌血癥誘發的ARDS患者應用糖皮質激素（甲潑尼龍60mg，每12小時1次，3天）治療，可以明顯改善患者病死率，由于研究對象為粒細胞缺乏的惡性血液病患者，并且研究的樣本較少，結果需要進一步驗證。

Bone等 ^［25］對17個中心304例具有ARDS高危因素的膿毒癥患者進行了前瞻、隨機、雙盲、對照研究，在診斷膿毒癥2小時內開始應用糖皮質激素或安慰劑治療，與安慰劑組相比甲潑尼龍組發生ARDS的比率更高，但差異無統計學意義；甲潑尼龍組ARDS的逆轉率明顯小于安慰劑組；甲潑尼龍組膿毒癥合并ARDS 14天病死率明顯高于安慰劑組。他們的研究證實了糖皮質激素降低膿毒癥合并ARDS的逆轉率以及增加膿毒癥合并ARDS患者的病死率。

一項多中心安慰劑對照雙盲試驗 ^［26］針對299例感染性休克伴或不伴有早期ARDS的患者接受短程糖皮質激素治療，該試驗根據患者對促皮質激素反應情況分組，129例無反應型ARDS患者隨機分2組，62例接受糖皮質激素治療（氫化可的松50mg/kg靜脈注射，每6小時1次，持續7天），67例接受安慰劑治療，結果發現糖皮質激素治療組與對照組28天病死率為53%vs 75%（OR 0.35，95% CI 0.15～0.82， P=0.016）；而有反應型ARDS患者糖皮質激素治療組與安慰劑對照組病死率則無明顯差異。

目前關于膿毒癥誘發的ARDS使用糖皮質激素尚存在爭議，一般認為膿毒癥休克伴發ARDS患者在充分抗感染前提下，可應用應激劑量的糖皮質激素治療頑固性休克和低氧血癥。

百草枯中毒的主要分子機制是氧化還原反應產生細胞內氧化應激，肺泡細胞特異性攝取并蓄積百草枯，因此導致肺組織早期嚴重的炎癥反應及ARDS。百草枯中毒致ARDS發生率為50%，并發ARDS病死率超過80% ^［27］。

百草枯中毒表現為以肺部為主要表現的急性炎癥反應，免疫抑制治療作為一種主要治療方法，治療藥物主要是甲潑尼龍、地塞米松、環磷酰胺等。動物實驗研究發現 ^［28］，地塞米松能夠增加百草枯中毒肺損傷大鼠P-糖蛋白合成，減少百草枯在肺內蓄積、減輕肺部的炎癥反應，同時地塞米松能夠減輕百草枯所致急性肺損傷（ALI）的組織學變化，提高大鼠的生存率。Lin等 ^［29］將23例百草枯中毒肺損傷患者隨機分為對照組和治療組，對照組常規治療，治療組予以甲潑尼龍（1g/天，連用3天），環磷酰胺［15mg/（kg·d）連用2天］，繼而序貫地塞米松（20mg/d 直至動脈氧分壓>80mmHg），結果發現對照組死亡率為85.7%，明顯高于糖皮質激素治療組31.3%（ P=0.0272），表明糖皮質激素抗感染治療能夠降低百草枯中毒肺損傷的病死率。Li等 ^［30］對164例百草枯致肺損傷研究發現，糖皮質激素聯合環磷酰胺治療能夠降低患者遠期死亡率，表明糖皮質激素聯合環磷酰胺可能對百草枯中毒導致ARDS的肺纖維化治療有益；由于僅有3個RCT，各臨床研究存在明顯異質性和發表偏倚，因此應該謹慎的解釋所得出的結論，需要更多的隨機對照試驗證實其治療效果。

百草枯中毒除血液凈化外，無其他有效治療能夠改善預后，因此仍建議糖皮質激素為代表的免疫抑制治療應用于百草枯所致ARDS，將來有待于開展大型隨機對照臨床試驗以證實糖皮質激素在百草枯所致ARDS近遠期治療效果。

綜上所述，糖皮質激素可降低HIV陽性PCP導致的ARDS、創傷/術后誘發ARDS以及百草枯導致的ARDS的病死率，可應用于以上病因導致的ARDS亞組的治療。增加重癥流感導致的ARDS、HIV陰性的PCP導致的ARDS的病死率，不推薦用于以上病因導致的ARDS亞組的治療。對膿毒癥相關性ARDS存在爭議，在充分抗感染前提下，可應用應激劑量的糖皮質激素治療頑固性休克和低氧血癥。關于糖皮質激素對不同病因ARDS病死率影響的研究較少，今后的臨床試驗需要嚴謹的設計來區劃糖皮質激素治療敏感和無效的群體，并且要分析糖皮質激素的應用時機、劑量、療程，避免結果偏倚。

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