7 他汀類藥物不能用于防治ARDS
迄今為止，以呼吸支持技術為代表的對癥支持治療仍是ARDS治療的重要措施，尚無一種藥物被證實治療或預防ARDS有效，但對ARDS藥物治療的探索從未間斷過。他汀類藥物作為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase）抑制劑除了具有降脂作用外，還具備抗炎、免疫調節、改善血管內皮功能、抗血栓和抗氧化等作用，被稱為他汀類藥物的多效性。近期的臨床和實驗數據表明，他汀類藥物可使sepsis、ARDS或蛛網膜下腔出血的重癥患者獲益 ［1，2］，因此，他汀類藥物作為ARDS潛在的防治藥物一直備受關注。
一、他汀類藥物的作用機制
1.抗炎作用
他汀類藥物可影響細胞內炎癥信號轉導的關鍵蛋白——GTP結合蛋白的活性，抑制細胞內炎性信號轉導，降低黏附分子、細胞因子、趨化因子、急性期蛋白的表達，促炎因子水平下降，直接影響白細胞的功能。此外，他汀類藥物還可通過減少Toll樣受體4的表達發揮免疫調節作用 ［2］。
2.改善血管內皮功能
他汀類藥物可上調內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達及其活性，抑制內皮細胞中超氧陰離子的生成，從而介導血管舒張，抑制平滑肌細胞增殖和遷移，并抑制白細胞向血管內皮趨化及血小板的黏附聚集，從而發揮改善內皮功能的作用。
3.抗氧化作用
他汀類藥物通過下調產生氧自由基的酶和上調抗氧自由基的酶活性，減少血管氧自由基含量，從而發揮其抗氧化作用 ［3］。
二、他汀類藥物不能預防ARDS
他汀類藥物可以調節多個參與ARDS進展的潛在機制。對脂多糖誘發的ALI小鼠模型使用他汀類藥物，可明顯減少肺毛細血管滲漏，減輕肺部炎癥 ［4，5］。在30名健康志愿者吸入脂多糖的雙盲研究中，預先使用辛伐他汀4天組支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞計數和活性、髓過氧化物酶、基質金屬蛋白酶-7（MMP-7）、MMP-8和MMP-9、腫瘤壞死因子α和C反應蛋白（CRP）濃度均明顯低于安慰劑對照組，且支氣管肺泡灌洗液的細胞凋亡程度明顯升高，提示辛伐他汀可減輕肺和全身炎癥反應 ［6］。
術前使用他汀類藥物不降低術后ARDS的風險。美國梅奧診所的一項回顧性隊列研究納入1845例胸外科或主動脈手術重癥患者，其中722例在術前使用他汀類藥物，而其他1123例未使用他汀類藥物（對照組）。結果顯示，他汀組有52例（7.2%）重癥患者發生ARDS，而對照組有68例（6.1%），兩組之間無統計學差異。并且在兩組發生ARDS的重癥患者中院內死亡率、ICU留治天數、平均住院時間均無明顯差異 ［7］。該研究表明高危手術重癥患者術前應用他汀類藥物既不能預防術后ARDS的發生，也不改變術后發生ARDS的重癥患者的預后。
三、他汀類藥物不能治療ARDS
近期的研究評價了他汀類藥物在ARDS治療中的意義，有許多關于肺炎的觀察性研究發現預先使用他汀類藥物可使重癥患者獲益，提示其對肺部炎癥具有調節作用 ［2，8，9］。有幾項針對ARDS 重癥患者的臨床觀察研究和回顧性隊列研究均報道，入院前接受他汀類藥物治療的重癥患者死亡率有減少的趨勢，但并沒有統計學差異 ［10］。一項他汀類藥物治療ARDS 的單中心前瞻性隨機對照研究（The HARP Study）顯示他汀治療可以改善氧合，減少血管外肺水、肺損傷評分，減少肺外器官功能損害，但兩組間結果并無統計學差異。他汀治療還可顯著降低肺泡灌洗液IL-8水平，但機械通氣時間和死亡率均未見差異，同時辛伐他汀治療組（每天80mg直至撤機或14天）未見明顯副作用 ［11］。盡管如此，仍缺乏多中心大樣本量的RCT研究明確他汀類藥物在治療ARDS重癥患者中的作用，并且，考慮到重癥患者藥物代謝特點等因素，他汀類藥物在重癥患者中的副作用程度仍然不明確。
最近ARDSnet進行的一項前瞻性多中心隨機對照試驗原計劃納入1000例膿毒癥導致的ARDS重癥患者，隨機分成每日口服瑞舒伐他汀或安慰劑對照組，最后因為他汀類藥物不能改善預后而提前終止，最終共納入745例重癥患者，結果顯示主要研究終點60天病死率兩組差異無統計學意義，兩組脫機時間也無明顯差異。但需引起重視的是，他汀組腎衰竭和肝衰竭的比例均高于安慰劑組 ［12］。該研究與上述的觀察性研究結論并不一致，可能是因為觀察性研究中他汀組患者本身就得到更好的醫療評估，其在發生感染至用藥的時間短于非他汀組，因此影響了研究結果的準確性。
此外，為評估每日80mg辛伐他汀是否可以改善 ARDS患者的臨床結局，英國學者進行了一項多中心的隨機雙盲試驗，該研究納入了540例發病48小時之內的ARDS患者，隨機分為每日接受80mg辛伐他汀或安慰劑組，最多持續28天。主要研究終點為28天內無機械輔助通氣的天數，次級終點為28天內的全因病死率、安全性和無肺外器官衰竭的天數。研究發現，辛伐他汀組和安慰劑組平均機械通氣天數和無肺外器官衰竭的天數未見明顯差異。此外，兩組的28天病死率亦無差異。但辛伐他汀組的不良反應明顯多于安慰劑組，主要的不良事件為肌酸激酶和肝臟轉氨酶升高 ［13］。以上兩項高質量的大型臨床研究均提示他汀類藥物并不能改善ARDS的結局，甚至產生更多的不良反應，因此，目前的證據表明對于ARDS患者不應常規使用他汀類藥物。
綜上所述，盡管他汀類藥物具有抗炎、抗氧化等非降脂作用的多效性，但近期高質量的前瞻隨機對照研究明確了他汀類藥物在現階段不能應用于防治ARDS，ARDS的藥物防治還需要不斷探索。
（席寅 黎毅敏）
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