嚴重膿毒癥、感染性休克時，機體內源性釋放的腎素、血管緊張素會明顯增高 ^［1］。而這種內源性的腎素、血管緊張素增高并未使血管張力恢復、血壓回升。近兩年來越來越多的研究發現，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體及其相關蛋白是感染性休克時內源性血管緊張素不敏感、血管張力下降的重要機制 ^［2］。

AngⅡ受體有AT1和AT2兩種，兩者均為G蛋白偶聯的受體超家族成員，其中AT1是最主要的生物學效應受體 ^［3］。研究發現，感染性休克時，AT1受體蛋白的翻譯、轉錄、膜轉運等會發生明顯變化 ^［4］。Schmidt C等 ^［4］在小鼠盲腸結扎穿孔的感染性休克模型中發現，感染性休克發生時，AT1受體蛋白表達明顯下調，而在小鼠體內分別單次注入外源性的細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6均能引起類似全身炎癥反應，激發多種炎癥因子的釋放，此時AT1受體蛋白表達也顯著下調。AT1受體蛋白表達下調是單一細胞因子造成的嗎？其在感染性休克的發生機制中地位如何？為探討上述問題，Schmidt C等 ^［4］進一步在TNF-α、IFN-γ、IL-6基因敲出小鼠的感染性休克模型中發現，單一的細胞因子阻斷不能降低AT1受體蛋白表達下調；只有在多細胞因子阻斷情況下，AT1受體蛋白表達下調會明顯改善，并阻斷感染性休克的發生。結果提示：感染性休克發生時，多種細胞因子的釋放引起AT1受體蛋白表達下調，進而導致內源性AngⅡ不敏感、血管張力下降。

如上所述，那么細胞因子通過何種途徑發揮AT1受體蛋白表達的調節作用呢？最近越來越多的研究發現，AngⅡ受體相關蛋白是引起AT1受體蛋白表達改變的重要機制。迄今，學者們已經發現多種AngⅡ受體相關蛋白。近年研究最多的AngⅡ受體相關蛋白主要有兩種，分別為AT1受體相關蛋白（AT1 receptor-associated protein，ATRAP）和AngⅡ受體相關蛋白1（Ang receptor associated protein 1，ARAP1） ^［3］。ATRAP 和ARAP1均與AT1受體的胞內羧基端結合，但兩者產生的效應卻完全相反 ^［3］。

ATRAP分子量為18kD，能高選擇性的與AT1受體相結合，而與其他受體如腎上腺素能受體、內啡肽受體、AT2受體、緩激肽受體等均不產生交叉作用。ATRAP與AT1受體的羧基端結合后促使細胞表面的受體內移，從而降低AngⅡ的敏感性。為探討ATRAP與感染性休克之間的關系，Nakada TA和 Russell JA等 ^［5］對感染性休克患者的ATRAP基因多態性進行了分析。研究病例來自于著名的VASST研究——一個關于感染性休克血管活性藥物應用的大型多中心隨機臨床研究。研究共納入了616名感染性休克的患者。基因分析發現ATRAP表達GG基因型的患者血壓更低，且GG基因型與28天病死率明顯相關（相對危險度為1.46，95%可信區間為1.09～1.93， P=0.01）。為進一步探討ATRAP的GG基因型與ATRAP蛋白表達的關系，研究者通過淋巴母細胞的體外轉染實驗加以證實。結果發現ATRAP表達GG基因型的細胞其ATRAP蛋白的信使RNA表達明顯增高1倍，提示ATRAP 的GG基因型能上調ATRAP蛋白表達，而ATRAP蛋白表達的上調將會使AT1受體內移，AngⅡ敏感性下降，進而血管張力下降。雖然該研究為一個回顧性的橫斷面研究，未能全面揭示ATRAP與AT1受體、AngⅡ的相互調節機制，也無法明確ATRAP與感染性休克病死率之間的因果關系，但是研究結果仍然高度提示，ATRAP與感染性休克密切相關，ATRAP對AT1與AngⅡ信號通路的調節作用可能是感染性休克的血管張力改變的重要機制之一。

AngⅡ受體相關蛋白的另一重要蛋白為ARAP1，其發現較ATRAP晚，分子量為57 156 Da。與ATRAP相似，ARAP1與AT1也具有高度的選擇性，與其他受體很少產生交叉作用 ^［3］。但ARAP1與ATRAP的作用完全相反。ARAP1與AT1受體的羧基端結合后促進胞質中的受體向細胞膜轉運從而增加細胞膜面上的受體密度，進而增加AngⅡ敏感性。Mederle K等 ^［2］研究發現，在脂多糖誘導的小鼠膿毒癥模型中，ARAP1表達明顯下調，而且在體外試驗中，炎癥因子如TNF-α、IFN-γ可以誘導ARAP1表達下調。為進一步研究ARAP1與感染性休克的關系，Mederle K等繼續采用敲除小鼠 ARAP1基因建立盲腸穿孔的感染性休克模型進行探討。結果發現ARAP1-/-與野生型的小鼠基礎血壓相似，但休克模型建立后，ARAP1-/-小鼠的血壓明顯低于野生型小鼠［（90.4±2.0）mmHgvs（101.1±2.3）mmHg， P=0.002］，ARAP1-/-小鼠血管對AngⅡ的敏感性明顯低于野生型小鼠。上述研究結果提示，感染性休克時機體產生的大量炎癥介質如TNF-α、IFN-γ能明顯下調ARAP1表達，ARAP1表達下調將AT1向細胞膜表面的轉移減少，進而降低Ang Ⅱ的敏感性 ^［2］。另外Doblinger E等 ^［6］研究發現，感染性休克時內源性的AngⅡ增高會負反饋抑制ARAP1的表達，加重機體對AngⅡ的不敏感，引起血管張力進一步下降。因此，在感染性休克時，體內大量釋放的炎癥介質和內源性增高的AngⅡ均下調ARAP1表達，進而影響細胞表面的AT1數量及AngⅡ的敏感性，血管張力進一步下降 ^［7］。

目前研究發現，AngⅡ受體相關蛋白ATRAP和ARAP1通過下調細胞表面的AT1表達，降低機體對血管緊張素Ⅱ的敏感性，是感染性休克時血管張力改變的重要機制。最近Corrêa TD等 ^［8］研究發現，在豬感染性休克模型中，外源性補充AngⅡ能明顯糾正低血壓，效果與去甲腎上腺素相似，而且在腎血流灌注、急性腎損傷的發生、凝血功能、炎癥反應、線粒體功能等方面兩組之間均無明顯差異。

但總體上腎素-血管緊張素系統調節治療的研究仍處于基礎研究階段。腎素-血管緊張素系統在感染性休克的發生、發展中的地位與角色，腎素-血管緊張素系統調節治療在感染性休克中如何應用等問題仍需大量研究探討證實。

1.Hagiwara S，Iwasaka H，Matumoto S，et al. Effects of anAngiotensin-converting enzyme inhibitor on the inflammatory response in vivo and in vitro models. Crit Care Med，2009，37：626-633.

2.Mederle K，Schweda F，Kattler V，et al. The angiotensin Ⅱ AT1 receptor-associated protein Arap1 is involved insepsis-induced hypotension. Critical Care，2013，17：R130.

3.Castrop H. A role for AT1 receptor-associated proteins in blood pressure regulation. Curr OpinPharmacol，2015，21：43-47.

4.Schmidt C，H?cherl K，Kurt B，et al. Blockade of multiple but not single cytokines abrogates downregulation of angiotensin Ⅱ type-I receptors and anticipates septic shock. Cytokine，2010，49（1）：30-38.

5.Nakada TA，Russell JA，Boyd JH，et al. Association of angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein gene polymorphism with increased mortality in septic shock. Crit Care Med，2011，39（7）：1641-1648.

6.Doblinger E，Hocherl K，Mederle K，et al. Angiotensin AT1 receptor-associated protein Arap1 in the Kidney vasculature is suppressed by angiotensin Ⅱ. Am J Physiol Renal Physiol，2012，302：1313-1324.

7.Kimmoun A，Levy B. AT1 receptor-associated protein and septic shock-induced vascular hyporeactivity：another ‘magic bullet’ in the pipe? Critical Care，2013，17：179-180.

8.Corrêa TD，Jeger V，Pereira AJ，et al. Angiotensin Ⅱ in septic shock：effects on tissue perfusion，organ function，and mitochondrial respiration in a porcine model of fecal peritonitis. Crit Care Med，2014，42（8）：550-559.