6 Real-life study：RCT的補充
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果常常作為循證證據指導臨床實踐活動，但是由于其嚴格的人群準入和排除標準，以及用藥條件控制，使得研究結果外推性很差 ［1］，其所謂的真實結果并非適用于每一個個體。越來越多的臨床工作者已經認識到在復雜的臨床環境下RCT結果存在著一定的局限性，近年來國際上在RCT的基礎上，提出了Real-life study的研究理念 ［2］，旨在通過“真實世界樣本”來反映真實世界的總體，獲得更加符合臨床實際的證據，使研究結果更容易被應用到臨床實踐中。目前已引起了廣大醫務工作者的關注，對如何應用臨床試驗的結果指導臨床實踐問題也引起廣泛地思考。
一、Real-life study與RCT
RCT納入標準化的病例樣本，應用標準化的治療方案，采用隨機、對照、盲法、客觀的效應指標對試驗結果進行測量和評價，以獲取干預措施的治療效力。RCT關注干預措施的內部有效性，即效力研究（efficacy trials）。在循證醫學證據分級中，RCT是證據等級最高的研究方法，因而“最佳證據”主要來自隨機對照試驗（RCT）及其系統評價和薈萃分析。雖然RCT是評價未面市新藥及新干預措施療效的“金標準”，但它只能提供在“理想”環境下干預的結果信息。而實際臨床環境十分復雜，存在特殊人群用藥、聯合用藥等許多復雜的問題，RCT研究中的研究對象不一定能代表要應用RCT研究結論的患者人群，RCT研究中獲得的有效性和安全性結果在真正的臨床診療中往往難以重復。RCT無法反映在真實醫療環境中患者的情況與醫師的決策。
由于RCT臨床試驗設計理想的試驗環境與現實醫療環境相去甚遠，所獲有關產品有效性、安全性的信息不能充分回答在現實醫療環境醫患雙方所面臨的各類復雜問題。為了解決醫藥事業發展所面臨的困惑，引入了一個新的研究理念——Real-life study，主要關注干預措施的外部有效性，即實效研究（effectiveness trials），衡量藥物或干預措施在真實臨床環境下患者的受益程度。通過在較大的樣本量（覆蓋具有代表性的更廣大受試人群）的基礎上，根據患者的實際病情和意愿非隨機選擇治療措施，開展長期評價，并注重有意義的治療結局，評價干預措施在真實臨床環境下的治療效果。美國醫療質量和研究機構（AHRQ）主任克蘭西（Clancy）將“實效研究”做了定論，即實效研究是對藥品及干預措施最終結果的評估手段，且應包括患者對醫療措施的體驗、對醫療手段預后及價值的評估。Real-life study涵蓋的范圍較RCT更寬，除治療性研究之外，還可用于診斷、預后、病因等方面的研究。Real-life study的目的旨在獲得更符合臨床實際的證據，為醫護人員、衛生行政部門及患者提供科學的醫療依據，在大數據時代有著廣闊的研究前景。
由此可見，Real-life study用于決定臨床實踐中真實的效益、風險和治療價值，而RCT入選患者是經過高度選擇的患者，RCT證明有效的結果在臨床實踐的患者群中是否適用，需要Real-life study進一步證實。Real-life study完善了RCT在日常臨床實踐中的應用，兩者相互補充以評價藥品及干預措施的有效性和安全性。
二、Real-life study研究方式
隨著生物醫學知識更新率的加快，臨床及基礎研究的方法學理論也在不斷發展。Reallife study需要根據不同的研究目標和內容選擇設計方案，包括觀察性研究和分析性研究，如現況調查、病例對照研究及隊列研究等，其中以現況調查較多。Real-life study同樣需要制訂研究方案、檢查方案、數據管理計劃和數據分析計劃，獲得知情同意、臨床試驗觀察表（CRF）設計、研究者合同、經費預算等所有臨床試驗中需要的文件。最重要的是，研究目的在研究開始前要明確，最常見的失敗原因是在研究進行中才逐漸產生研究目的。
Real-life study的研究方式包括實用型臨床試驗（pragmatic trials）、自適應性設計（adaptive designs）以及臨床登記注冊（clinical registries） ［3］，其中目前美國主張使用注冊臨床資料（clinical data registries）的方式來進行Real-life study ［4］。美國心臟病學會（ACC）牽頭的“全國心血管疾病注冊登記研究”（NCDR）是目前美國最大規模的注冊登記數據庫，從1998年起陸續開展一些大型注冊登記研究，包括CathPCI、ICD、CARE、ACTION-GWTG、PINNACLE、IMPACT等注冊研究，其產生的證據不斷影響醫院質量評估、醫療產品使用評估以及地區性區別和指南執行評估。
三、Real-life study的現實意義
采用循證方法制定臨床實踐指南（clinical practice guidelines，CPGs）目前已成為國際主流趨勢與共識 ［5］。在指南意見的推薦等級中，運用GRADE（grading of recommendations assessmentdevelopment and evaluation）推薦等級的評估、制定與評價等證據分級系統提出在確定RCT地位的同時也為觀察性研究證據分級奠定了基礎 ［6］。基于觀察性研究的Real-life study由于其觀察的終點具有重要臨床價值，同樣產生重要的循證醫學證據，且隨著網絡信息技術的發展和大數據時代的到來，更大樣本量及更長時間的臨床觀察中所收集到的數據分析結果，更符合臨床實踐。
1.產生證據和新知識
Real-life study 是與現實醫療環境更接近的臨床實踐數據研究，不存在外推困難的問題，能提供采取干預措施及藥物治療的一般人群乃至特殊人群的信息，從而得出某種治療臨床推廣的狀態及實際治療效果。例如，1999年啟動的大型、國際、多中心、持續性觀察研究GRACE研究（Global Registry of Acute Coronary Events），從1999年至2009年，共納入102 341例患者，以覆蓋急性冠脈綜合征（ACS）整個疾病譜、真實反映醫師治療決策、在真實世界環境下進行研究的特點，給臨床心血管界提出了反思的信號。例如，低分子肝素在非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者中的作用已被大家所接受，但GRACE結果告訴我們，僅33%的患者應用低分子肝素，34%的患者應用普通肝素，13%的患者不應用任何肝素；對于ST段抬高的急性心肌梗死患者，介入治療被認為優于溶栓治療，但GRACE結果顯示，在能夠進行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的醫院中，對適宜病例僅有13%進行了介入治療，40%適宜于再灌注治療（溶栓或PCI）的患者未接受任何再灌注治療 ［7-10］。而GRACE的各項延續性研究 ［11，12］至今仍在世界各地進行著，其研究成果為ACS疾病的防治提供依據。
Real-life study同樣在重癥醫學領域發揮著重要作用。由于重癥患者病情復雜，病情變化迅速，治療、護理、管理等干預措施眾多，個體差異大，要達到經典的RCT研究標準非常困難。RCT研究在重癥患者中重復性差，而高質量的real life study結果作為RCT研究的補充，更能得到臨床認可。為最大的限度發揮對膿毒癥的綜合治療效應，SSC發布的嚴重膿毒癥及感染性休克治療指南提出了“膿毒癥集束化治療（surviving sepsis campaign bundle，SSCB）”。一系列世界范圍的大型觀察性研究顯示，集束化治療措施的依從性提高能夠顯著降低膿毒癥患者的病死率。2010年發表的一項大規模多中心研究發現 ［13］，包括全球165家ICU的15 022例嚴重膿毒癥患者，兩年中隨著6小時SSCB的依從性從10.9%提高至31.3%，24小時SSCB的依從性從18.4%提高至36.1%，患者死亡率明顯下降（37%vs 30.8%）。通過對西班牙的59家ICU共2319例嚴重膿毒癥患者進行研究，隨著6小時和24小時SSCB依從性的提高，患者死亡風險明顯降低（44.0%vs 39.7%） ［14］。對美國18家ICU 中4329例嚴重膿毒癥的觀察同樣發現隨著SSCB依從性增加（4.9%vs 73.4%），住院病死率顯著下降（21.2%vs 9.7%） ［15］。集束化治療的有效性，正是通過全球范圍內的一系列Reallife study研究而得到進一步驗證，并得到廣泛推廣及認可。
2.促進有效措施的臨床應用
新的治療措施或藥物治療首先經過大規模臨床試驗，證明其能夠降低死亡率，改善患者預后，然后再應用到臨床，這是循證醫學的基礎。心肺復蘇（cardio-pulmonary resuscitation，CPR）是針對心臟、呼吸驟停者所采取的一系列急救措施。自2000年第一部《國際CPR-ECC指南》發布后，如何改進、簡化復蘇培訓程序、提高復蘇成功率是新指南重點關注的問題。同樣需要科學循證證據的評價作為指南成為臨床推薦方案的支撐點，其中非常重要的部分是基于觀察性研究的臨床證據。為此AHA分別建立了包括針對院外心臟驟停的心臟驟停提高存活率登記（cardiac arrest registry to enhance survival，CARES）和針對院內心臟驟停的國家心肺復蘇登記（national registry of cardiopulmonary resuscitation，NRCPR），以助心搏驟停和心肺復蘇的相關數據收集，提供了非常有價值的關于心搏驟停特征和復蘇效果的信息。2010年 JAMA雜志報道，在美國一項歷經5年的前瞻性、觀察性、隊列研究發現，5272例發生于院外的成年心搏驟停患者中，單獨胸外心臟按壓復蘇成功率明顯高于ABC復蘇程序（13.3%vs 7.8%） ［16］。這些研究結果具有充分的臨床實踐依據，且顛覆了既往的認識，《2010年美國心臟學會心肺復蘇（CPR）指南》將基礎生命支持（BLS）的順序從“A-B-C”（開放氣道，人工通氣，胸外按壓）更改為“C-A-B”（胸外按壓，開放氣道，人工通氣），目前已廣泛推廣實施，而基于新指南的觀察研究業已開展并持續進行中。
3.推動醫療技術評估工作
Real-life study通過描述當前治療模式和結果、需要治療的患者的廣度和復雜性以及未得到滿足的臨床需求，進一步補充源于RCT的證據。產品上市后，Real-life study可用于提供關于治療安全性和效果（臨床和成本）、相對（比較）效果及治療模式評估的有效證據，并且有助于了解大量患者人群和目標亞群的疾病負擔。此外，Reallife study也常用于描述不良事件發生的特點、嚴重程度和發生頻率，申請藥物或器械新的適應證，按照管理部門的要求進行上市后研究等，FDA已經將心血管Real-life study與其不良事件報告數據庫鏈接起來。
綜上所述，Real-life study和RCT不是對同一個問題的平行論證，也不是替代關系。在新治療措施面市前，RCT提供基礎的安全性及有效性方面信息，從而使具有臨床效力且相對安全的治療措施能夠及時應用于臨床；在新治療措施獲準在臨床應用后，精心設計的Reallife study反映干預措施和用藥在臨床實際的真實效果，作為RCT研究的補充。RCT是臨床上任何干預措施效果評價的基礎，沒有RCT結果作為前提，任何外部有效性結果都會受到質疑。但RCT的結果需要Real-life study進一步驗證及拓展補充，兩者綜合考慮才是最佳選擇。嚴格開展的Real-life study是開展治療措施再評價研究的一種新思路，必將在保障有效治療措施、安全用藥及醫療企業的健康發展上，發揮重要作用 ［17］。
（虞意華 嚴靜）
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