第一篇　食管病變內鏡切除術常見并發癥的防治

第一章　食管黏膜病變內鏡治療

第一節　食管癌前病變和早癌

一、食管癌前病變

與其他惡性腫瘤一樣，食管黏膜在出現癌變以前，會經過一個相當長的演變階段，即癌前病變。食管癌的癌前病變是鱗狀上皮細胞不典型增生，沿輕度-中度-重度不典型增生-原位癌依次發展，并繼續發展成累及不同深度的浸潤癌。任何一種癌前病變都分為三個發展方向：①病變穩定，多年不變；②逆轉為較輕的病變或好轉；③發展為浸潤癌。

（一） 病理學

根據不典型增生病變累及上皮層內的不同程度分為三級，并據以評價癌前病變的嚴重程度：①輕度不典型增生（mild dysplasia）：異型增生細胞主要分布在鱗狀上皮的基底部分，不超過上皮全層的下1/3。輕度不典型增生為可逆轉性病變。②中度不典型增生（moderate dysplasia）：異型增生細胞累及上皮中層，偶見出現在上皮的表層，但病變主要局限于上皮中層或不超過全層的下2/3，表層細胞分化成熟，排列規則。在食管癌高發人群，中度不典型增生性病變的發生比例顯著高于一般人群，應視為密切隨訪人群。③重度不典型增生（severe dysplasia）和原位癌：為尚未突破基底膜的上皮全層癌變的同義詞，是真正意義上的幾乎不可逆轉的癌前病變。組織學診斷標準為，上皮全層或幾乎全層被異型增生的細胞所取代，不除外有時表面仍可見有成熟分化的表層細胞；上皮基底膜結構完整清晰。

（二） 常見的癌前病變

1. 食管慢性炎

慢性食管炎是食管鱗狀細胞癌的高發地區人群中最常見病變，其特征為黏膜的糜爛或潰瘍形成，伴有黏膜上皮的萎縮和角化不良，基底細胞增生，固有膜呈乳頭狀伸入表皮層，伴黏膜下充血和炎性細胞浸潤，在此基礎上可出現上皮的異型增生和癌變。

食管炎是組織學的診斷，在炎癥情況下，內鏡檢查可見黏膜發紅、粗大、表面有炎性滲出物，黏膜脆性增加，觸之易出血，齒狀線模糊，黏膜血管紊亂；較嚴重的病例黏膜上皮脫落、壞死，形成出血點、糜爛，甚至潰瘍；重度食管炎可出現食管狹窄及Barrett食管。診斷食管炎必須有黏膜破損，如有出血點、糜爛、潰瘍等改變，不能僅憑黏膜色澤改變，炎癥必然有黏膜紅腫，但黏膜紅腫不一定意味有炎癥。

根據中國反流性食管炎試行方案診斷（中國煙臺會議分類法，1999年），共分4級：0級為正常（可有組織學改變）；Ⅰ級：點狀或條狀發紅，糜爛，無融合現象；Ⅱ級：有條狀發紅、糜爛，并有融合，但非全周性者；Ⅲ級：病變廣泛，發紅、糜爛融合呈全周性，或潰瘍形成。存在食管狹窄等并發癥即分入Ⅲ級。國內陶德明等對46 161例食管上皮正常、增生的癌變率的研究顯示重度不典型增生癌變率為38.9%，平均癌變時間3年7個月。有學者建議，食管上皮高度不典型增生患者可以進行局部黏膜切除或每3個月一次的內鏡活檢隨訪。

2. Barrett食管

Barrett食管（Barrett esophagus，BE）是指食管的復層鱗狀上皮被化生的柱狀上皮所替代的一種病理現象。國外研究發現，BE發生食管腺癌的危險是正常人群的30～125倍，BE出現異型增生被認為是腺癌發生的重要預示。因BE與食管腺癌的發生密切相關，為食管癌前病變之一，近年來受到廣泛重視。

BE的形成系長期的胃內容物反流入食管持續刺激食管黏膜，食管鱗狀上皮表面細胞損傷脫落后，殘留的基底細胞中的多能干細胞發生多向分化，化生為耐酸的柱狀上皮。BE主要組織學改變為正常食管復層鱗狀上皮由柱狀上皮替代，黏膜固有層常有充血、水腫、炎癥細胞浸潤和纖維化，但黏膜下及肌層正常。BE的柱狀上皮有3種類型，第一型為胃底或胃體型黏膜；第二型為交界型黏膜，以賁門黏液腺為特征；第三型為特化型（specialized columnar metaplasia，SCM），即腸型黏膜，表面為絨毛狀，含杯狀細胞，為不完全性腸化生。

BE患者的癥狀主要由反流性食管炎引起，化生黏膜本身不引起癥狀。診斷主要依靠輔助檢查，其中最常用且最可靠的方法是內鏡下活檢。

BE在內鏡下的典型表現為食管下段粉紅或白色的光滑鱗狀上皮中出現柱狀上皮區，呈天鵝絨樣紅色斑塊，常較正常胃黏膜更紅（圖1-1）。BE紅斑形狀不一，呈絨狀，亦可光滑或呈結節狀，與鱗狀上皮分界明顯。BE黏膜長度達到或超過3cm的稱為長段BE（long segment Barrett esophagus，LSBE），短于此者為短段BE（short segment Barrett esophagus，SSBE）。BE患者中約40% 發生食管狹窄，病變后期胃鏡很難通過。內鏡下見胃食管交界處（GEJ）以上的食管下段正常的黏膜中有紅色斑片，在該處取活檢行病理檢查為有化生的柱狀上皮，即可診斷為BE。BE的確診要靠組織學檢查發現化生的柱狀上皮。內鏡下BE可分為3型：①全周型：紅色黏膜由胃向食管延伸，累及全周，與胃黏膜無明顯界限，不伴食管炎或狹窄時多單純表現為齒狀線上移，但形狀不規則；②島型：齒狀線以上出現一處或多處斑片狀紅色黏膜，與齒狀線不連，多為圓形或橢圓形；③舌型：齒狀線局限舌形向上突出，紅色黏膜呈半島狀。舌型BE若長度很短則內鏡下不易發現。

BE發生食管癌的危險性較普通人群明顯為高，因此主張對BE進行內鏡監測，即定期內鏡隨訪、多點活檢組織病理學檢查。異型增生是BE癌變的先兆，但異型增生無特征性的內鏡表現，確定常需依靠活檢病理檢查，在BE區域內多象限小間隔活檢，必要時大塊活檢可以提高異型增生的發現率。近來有報道內鏡熒光法可增加活檢檢測BE異型增生的陽性率，患者服5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）后，因異型增生的上皮可積聚原卟啉，經內鏡導入的藍色光照射可誘發出紅色熒光，在此處活檢陽性率更高。對BE患者進行內鏡監測非常重要，特別對腸上皮型LSBE，尤伴有輕度異型增生者應3～6個月內鏡復查一次，若連續兩次內鏡監測未發現異型增生或異型增生無進展，則可延長復查間隔至1～2年，而中、重度異型增生者應縮短復查間隔至1～2個月。

3. 其他癌前疾病

食管癌的癌前疾病還包括缺鐵性咽下困難綜合征（Plummer-Vinson syndrome）、掌跖角化癥（Howell-Evans syndrome）和賁門失弛緩癥等。

二、食管早癌

凡局限于食管黏膜內及黏膜下層的食管癌稱為早期食管癌，包括原位癌（Tis）、黏膜內癌和黏膜下浸潤癌（T1），其自然生存率（未治療）為40%～70%。故及早發現和檢出食管癌前病變，可有效預防和早期發現食管癌；一旦確診為早期食管癌，應采取相應的治療措施，以免貽誤治療時機。

食管癌是我國的常見惡性腫瘤之一，病因未明。食管鱗狀上皮細胞增生和食管癌密切相關，食管癌高發區食管上皮增生的發生率較高，食管上皮增生特別是不典型增生應視為食管癌前病變，列為重點防治對象。

（一） 形態分類

凡局限于食管黏膜內及黏膜下層的食管癌稱為早期食管癌，主要特征為局限性充血、淺表糜爛、粗糙不平等黏膜淺表病變（圖1-2），與食管良性病變不易鑒別。有學者對高發區大樣本高危人群行內鏡檢查后把早期食管癌形態分為4個類型

1. 充血型

病變區黏膜平坦，表現為小片狀不規則充血，與正常黏膜界限不清，質脆，觸之易出血，管腔壁蠕動正常。多經脫落細胞學普查發現，內鏡檢查容易遺漏。

2. 糜爛型

最常見，約占45%；病變黏膜在充血基礎上出現中央輕度凹陷，邊界清晰，呈不規則的地圖樣，有點、片狀糜爛或淺潰瘍。表面覆薄苔，質脆，管腔尚柔軟。

3. 斑塊型

病變黏膜變白，表面輕度隆起，粗糙不平，呈顆粒樣改變，質脆，較大病灶可伴有淺表潰瘍。浸潤深度較前兩種深，但管壁擴張度正常。

4. 乳頭型

最少見，約占早期食管癌的3%；病變黏膜不規則增厚，呈乳頭樣，小結節息肉樣隆起，直徑小于1cm，基底寬，表面充血、糜爛，偶有出血。

（二） 常用的診斷方法

早期癌灶比較小，應重視內鏡下活檢，尤其是首塊活檢宜選擇最可疑部位，并多點、多塊取檢，提高活檢的陽性率。為提高食管早癌的檢出率，常采用以下特殊內鏡檢查方法。

1. 染色內鏡

染色內鏡，又稱色素內鏡，指通過各種途徑（口服、直接噴灑、注射）將色素染料導入內鏡下要觀察的黏膜，使病灶與正常黏膜顏色對比更明顯，有助于辨認病變并針對性的活檢（圖1-3）。目前常用以下染色劑：①復方碘溶液（Logul液）染色法：常用濃度1.2%～1.5%，正常鱗狀上皮細胞含大量糖原，遇碘反應呈棕褐色；而糖原被癌細胞或異型細胞消耗盡時不出現碘反應，即不著色（圖1-4～圖1-8）。一般3～5分鐘后退色，故活檢需迅速、準確。但在食管良性潰瘍、炎癥、不典型增生等病變時，由于上皮細胞的不同程度損害也可呈淡染或不染色，故這一方法對鑒別食管良惡性病變缺乏特異性。②甲苯胺藍染色法：甲苯胺藍為親腫瘤細胞核的染料，可以浸透5～6層細胞深度，染成藍色，周邊正常黏膜不著色；對于食管炎癥、BE、腫瘤可呈由淺到深的染色；但根據染色程度無法區分癌變和重度不典型增生。③甲苯胺藍-復方碘雙重染色法：利用不同染料的不同作用原理，可以彌補單一染色的不足，對食管病變的觀察更為準確。復方碘染后癌灶呈不著色，與甲苯胺藍進行雙重染色后，藍色區為腫瘤病灶，棕褐色為正常黏膜，兩種顏色之間為浸潤區；故雙重染色法有助于確定病灶的性質及浸潤范圍。

2. 超聲內鏡

超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）通過顯示腫瘤侵犯食管壁5層結構的深度和范圍，周圍器官和淋巴結有無轉移，對病灶進行定性診斷，被認為是目前對食管癌TNM分期最準確的方法之一，為食管癌分型、分期和制訂治療方案提供依據。

EUS通過觀察縱隔、賁門淋巴結可以判斷轉移的可能性。淋巴結<5mm，很少發生轉移；淋巴結>10mm，若為圓形50%以上發生轉移，若為橢圓形大約15%轉移陽性。

對于食管早癌，EUS的意義在于精確區分癌灶浸潤深度，即鑒別黏膜內癌和黏膜下癌。黏膜內癌指鱗癌細胞呈條索狀或團塊狀突破上皮基底膜，向下浸潤性生長達固有膜或浸潤黏膜肌層（圖1-9），淋巴結轉移相對少，可行內鏡下治療進行根治；而黏膜下癌指癌細胞群突破基底膜向下穿透黏膜肌層達黏膜下層（圖1-10），部分已有淋巴結轉移，內鏡下治療存在一定難度與風險，手術治療為最佳選擇。

3. 放大內鏡

放大內鏡兼有常規內鏡和放大觀察雙重功能，它可以將常規內鏡所見的病變放大35～170倍再進行觀察，可重點觀察隱窩、腺管開口形態或黏膜下血管形態，然后在局部酌情噴灑Logul溶液或甲苯胺藍，以使病變在放大內鏡觀察下更加清晰，故又稱放大色素內鏡。利用放大內鏡的放大效應和上皮細胞對色素的內吞作用，觀察食管上皮細胞的細微結構，對早期黏膜病變的診斷效果明顯優于普通胃鏡。研究認為，放大色素內鏡有助于識別BE柱狀上皮中出現的腸上皮化生和高度不典型增生的部位，是提高腸上皮化生檢出率和檢測黏膜是否出現高度不典型增生的有效工具，為早期食管癌的檢出提供一種快捷、無創并準確的檢查手段。

4. 內鏡窄帶成像術

窄帶成像術（narrow band imaging，NBI）是一種新興的內鏡技術，利用濾光器過濾掉內鏡光源所發出的紅藍綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜用于診斷消化道各種疾病。其主要臨床用途是首先從較遠的視野發現病變，確定病變范圍（圖1-11），然后近距離放大以識別黏膜細微形態和毛細血管模式的改變，鑒別病變性質。一項對Barrett上皮pit pattern和上皮內血管模式的觀察，以判斷異型增生程度的臨床研究結果顯示：上皮化生的血管模式主要為規則絨毛狀或腦回狀（80%），或平坦的黏膜中有規則的分支狀血管（20%）；而上皮內瘤變形成則表現為pit pattern不規則或中斷，不規則的血管模式和出現異常的血管，所有的上皮內瘤病例至少有1項異常，85%病例有2項或更多的異常。異常越多表明異常增生的等級越高。NBI加放大內鏡診斷敏感性為94%，特異性為76%，其陽性預測值為0.64，陰性預測值為0.98。

5. 熒光內鏡

利用彩色成像技術，以氮-鎘激光、氪激光為激發光源，有的輔以光敏劑加強腫瘤色帶，用高敏攝像機攝取人體組織紅和綠色譜，取得譜區熒光，利用成像顏色的差別區分良、惡性。熒光內鏡診斷惡性腫瘤是一種既能定位診斷又有指導醫生取活組織檢查的有效診斷手段。有研究表明其對早期癌靈敏度高，尤其對癌前病變即不典型增生的檢出率大大優于常規的診斷方法，符合率可達到95%。可能原因是早期癌，特別是癌前病變處于新生期，血供豐富，卟啉代謝旺盛，因此敏化熒光也最強。Nipsuj等對一組疑似早期食管癌的患者進行熒光內鏡檢查，發現對活檢標本中度和重度不典型增生灶檢出率，普通內鏡為0.7%，熒光內鏡為8.3%；對低度不典型增生灶檢出率，普通內鏡為19.1%，熒光內鏡為26.6%。與內鏡活檢相比，熒光內鏡診斷早期食管癌具有快捷、一次多點檢測、能減少樣本誤差、顯著縮短檢查時間等優點。