第一節 高血糖癥

高血糖癥（hyperglycemia）指空腹時血糖水平高于6.9mmol/L（125mg/dL）。當血糖高于其腎閾值9.0mmol/L（160mg/dL）時，則出現糖尿。糖尿病（diabetes mellitus）是臨床上最常見的高血糖癥，由胰島素絕對或相對不足，或胰島素利用低下引起的，以糖、脂、蛋白質代謝紊亂為主要特征的慢性代謝性疾病，可引發多系統損害，導致眼、腎、神經、心臟、血管等組織、器官的慢性進行性病變、功能減退及衰竭；病情嚴重或應激時可發生急性嚴重代謝紊亂，如酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態等。

案例5-1分析 患者空腹血糖升高，尿糖強陽性，出現多飲、多食、多尿、消瘦等典型的“三多一少”癥狀，高血糖癥系由2型糖尿病所致。

一、病因與發病機制

（一）胰島素分泌障礙

胰島β細胞群的數量和其胰島素分泌功能是調控穩定血糖水平的基本條件。任何引起胰島β細胞結構和功能破壞的因素，均可導致胰島素分泌障礙，使血液中胰島素含量降低，從而引發高血糖癥。目前，已發現自身免疫因素、遺傳因素及環境因素與胰島β細胞的損害有關。以下主要介紹前3個因素。

1．免疫因素 胰島β細胞的進行性損害是胰島素分泌不足的關鍵原因，其中90%的進行性損害是由細胞免疫介導的。

（1）細胞免疫異常：細胞免疫異常在胰島自身免疫性損傷過程中尤為重要，可能的作用包括：①介導細胞毒性T淋巴細胞針對胰島β細胞特殊抗原產生的破壞作用。②激活的T淋巴細胞使輔助性T淋巴細胞分泌針對相應抗原的各種抗體。③激活的T淋巴細胞、巨噬細胞釋放多種細胞因子，在β細胞自身免疫損傷中起重要作用。白細胞介素-1（interleukin-1, IL-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）和干擾素（interferon, IFN）等細胞因子的協同作用，進一步惡化胰島β細胞自身免疫性損傷，并放大破壞性的炎癥反應。

（2）自身抗體形成：胰島細胞自身抗體的產生與β細胞的損傷有關，其中起主要作用的抗體包括胰島細胞抗體（islet cell antibody, ICA）、胰島素自身抗體（autoantibody to insulin, IAA）、抗谷氨酸脫羧酶抗體（antibody to glutamic acid decarboxylase, GADA）、抗酪氨酸磷酸酶抗體（antibody to tyrosine phosphatases, IA-2）等。其可能機制為，多種因素導致抗原錯誤提呈至輔助性T細胞，產生針對β細胞的特異性抗體，大量胰島β細胞出現自身免疫性損傷破壞。

（3）胰島β細胞凋亡：除自身免疫性損害造成的胰島β細胞壞死外，各種細胞因子如細胞因子IL-1β、INF-α、IFN-γ等可以通過誘導β細胞凋亡而損害胰島β細胞。

2．遺傳因素 在發生胰島素分泌障礙時，遺傳易感性可能起重要作用，某些相關的基因突變可促發或加重胰島β細胞自身免疫性損傷。

（1）組織相容性抗原基因：位于6號染色體上的組織相容性抗原（histocompatibility antigen, HLA）基因對胰島素分泌障礙具有促進作用。HLA-Ⅰ類分子由H LA-A、H LA-B和H LA-C基因編碼，表達于絕大多數有核細胞；而H LA-Ⅱ類分子由H LA-D P、H LA-DQ和HLA-DR基因編碼，主要表達于抗原遞呈細胞，如巨噬細胞、樹突細胞等。此二類分子的主要功能是向CD4+T和CD8+T細胞遞呈已被處理為肽段的抗原。現已明確，H LA-DQβ鏈和HLA-DQα鏈等位基因對胰島β細胞免疫損傷的易感性有決定性作用，其作用機制分別與57位和52位的氨基酸種類影響抗原表位與抗原的結合力有關。

（2）細胞毒性T淋巴細胞相關性抗原4基因（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CT-LA-4）：該基因位于人類染色體2 q33，它編碼T細胞表面的一個受體，參與控制T細胞增生和調節T細胞凋亡。該受體位于特異性T淋巴細胞表面，參與了多種T細胞介質的自身免疫紊亂。

（3）叉頭蛋白3基因：叉頭蛋白3基因表達異常，CD4+CD25+Treg細胞減少，不足以維持自身免疫耐受，經由T細胞介導可引起胰島β細胞選擇性破壞。臨床上可見因叉頭蛋白3基因突變導致的X染色體連鎖的多發性內分泌腺疾病，帶有該突變基因的新生兒在出生幾天內就可發生1型糖尿病。

（4）胸腺胰島素基因表達：位于8號染色體上的胰島素啟動區內的糖尿病易感基因，影響胸腺中胰島素基因表達，從而影響胸腺對胰島素反應性T細胞的選擇。

3．環境因素 與胰島β細胞破壞有關的環境因素主要包括病毒、化學因素、飲食因素等，其中以病毒感染最為重要。已發現柯薩奇B4病毒、巨細胞病毒、腮腺炎病毒、肝炎病毒、風疹病毒等與胰島β細胞損傷有關。其機制可能是：①病毒直接破壞胰島β細胞，在病毒損傷胰島β細胞后，自身免疫反應被激發，使胰島β細胞進一步損傷。②病毒作用于免疫系統，誘發自身免疫反應。③分子模擬作用使胰島細胞失去免疫耐受，或刺激調節性T細胞及效應性T細胞，引發胰島β細胞的自身免疫反應。遺傳因素可能廣泛參與發病，使胰島β細胞免疫系統易受病毒侵襲，或使免疫系統對病毒感染產生有害的應答反應。化學因素如四氧嘧啶、噴他脒，可通過對胰島細胞的直接毒性作用，選擇性使胰島β細胞快速被破壞；或通過化學物質中的—SH基直接使胰島β細胞產生自身免疫反應，導致胰島β細胞進一步損傷。飲食因素主要針對攜帶HLA-DQ/DR易感基因的敏感個體。例如，牛奶蛋白與胰島β細胞表面的某些抗原相似，可以通過分子模擬機制，即當抗原決定簇相似而又不完全相同時，誘發交叉免疫反應，出現胰島β細胞的自身免疫性損害。

在遺傳因素的控制和環境因素的影響下，機體胰島β細胞發生的自身免疫性炎癥反應和進行性損害是導致血液中胰島素含量絕對降低的中心發病環節。

（二）胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance）是指胰島素作用的靶組織和靶器官（主要是肝臟、肌肉和脂肪組織）對胰島素生物作用的敏感性降低，引起高血糖癥，而血液中胰島素含量可正常或高于正常。胰島素抵抗的發病與遺傳缺陷高度相關，根據這種缺陷相對于胰島素受體的位置，可分為受體前、受體和受體后三個水平。

1．受體前缺陷 受體前缺陷主要指胰島β細胞分泌的胰島素生物活性下降，失去對受體的正常生物作用。

（1）胰島素基因突變：胰島素基因點突變可引起一級結構的改變；C肽裂解點的氨基酸不正常，可使胰島素原轉變成胰島素不完全。變異胰島素與受體的結合能力或生物活性降低，如Chicago胰島素（Phe B25 Leu）、Los Angeles胰島素（Phe B24 Ser）、Wakayma胰島素（Val A3 Leu）、Providence胰島素（His B10 Asp）以及Tokyo胰島素原（Arg 65 His）。

（2）胰島素抗體形成：內源性胰島素抗體可能系胰島β細胞破壞所產生，對胰島素生物活性有抑制作用。外源性胰島素抗體僅出現于接受胰島素治療的患者，與胰島素制劑的純度有關。

2．受體缺陷 受體缺陷是指細胞膜上的胰島素受體功能下降，或者數量減少，胰島素不能與其受體正常結合，使胰島素不能發揮降低血糖的作用。受體缺陷通常是由胰島素受體基因突變引起的胰島素受體異常或胰島素受體抗體形成所致。

3．受體后缺陷 胰島素受體與胰島素結合，可激活β亞單位上的酪氨酸蛋白激酶，并使酪氨酸殘基磷酸化，從而導致β亞單位活化，并與近膜區的胰島素受體底物（insulin receptor substrate, IRS-1）結合，引起后者多個酪氨酸殘基磷酸化，進而IRS-1能與細胞內某些靶蛋白結合，并使之激活，如激活多種蛋白激酶以及與糖、脂肪和蛋白質代謝有關的酶系，調節細胞的代謝與生長。胰島素信號轉導途徑的異常在胰島素抵抗發生中占主要地位（圖5-1）。例如，2型糖尿病的致病因素是由受體后缺陷引起的，而與胰島素受體基因突變無關。

胰島素抵抗的發生機制是錯綜復雜的，涉及多因素的相互作用、相互影響（圖5-2）。胰島素信號轉導障礙則是胰島素抵抗和高血糖癥的主要發生機制，也是當今研究的熱點。

（三）胰高血糖素分泌失調

胰高血糖素（glucagon）是由胰島α細胞分泌的由29個氨基酸殘基組成的直鏈多肽，與胰島素的作用相拮抗，也是維持血糖穩態的關鍵性調節激素。血糖濃度是負反饋調節胰高血糖素分泌的主要因素。胰島素可通過降低血糖而間接促進胰高血糖素分泌，也可通過旁分泌方式，直接作用于鄰近α細胞，抑制其分泌；交感神經興奮亦可促進胰高血糖素分泌。高胰高血糖素血癥所致的肝葡萄糖生成（糖原分解和糖異生）過多是高血糖發病機制的重要環節。

1．胰高血糖素分泌的抑制機制受損 胰島素是抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素的主要因素，胰島素缺乏造成其通過IRS-1/PI3 K途徑對胰高血糖素分泌的抑制作用減弱。

2．胰島α細胞對葡萄糖的敏感性下降 長時間的高血糖可降低胰島α細胞對血糖的敏感性，導致葡萄糖反饋抑制胰高血糖素分泌的能力下降或喪失。胰高血糖素對進食刺激的反應放大，其水平異常升高。高血糖可以使胰島α細胞產生近似于對血糖無反應的狀況，原因可能是預先下調了葡萄糖敏感位點。

3．胰高血糖素對胰島β細胞的作用異常 胰高血糖素可以調節胰島β細胞的cAMP生成，cAMP可進一步激活肝細胞內的磷酸化酶、脂肪酶及與糖異生有關的酶系，加速糖原分解、脂肪分解及糖異生，同時減少胰島素分泌。胰高血糖素對胰島β細胞的這一刺激作用可能是通過胰高血糖素受體和胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide-1, GLP-1）受體的雙活化實現的。

4．胰島α細胞的胰島素抵抗 糖尿病時，高胰島素血癥與高胰高血糖素癥可以同時存在，胰島素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌，提示胰島α細胞存在胰島素抵抗。胰島α細胞胰島素抵抗是由胰島素受體后信號轉導通路受損所致，可能與血中的游離脂肪酸增加，脂毒性作用導致細胞的氧化應激反應有關。

案例5-1分析 患者高血糖的發生與胰島素抵抗有關。胰島素抵抗參與2型糖尿病及其并發癥的發生、發展，導致胰島素抵抗的發生機制錯綜復雜，包括遺傳性因素或稱原發性胰島素抵抗如胰島素的基因突變、胰島素抗體形成、胰島素受體異常、胰島素受體抗體形成，以及胰島素信號轉導障礙。原發性胰島素抵抗大多數是由多基因突變所致，并常常是多基因突變協同導致胰島素抵抗。除了上述遺傳因素之外，許多環境因素也參與或導致胰島素抵抗，稱之為繼發性胰島素抵抗，如肥胖（是導致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；這主要與長期運動量不足和飲食能量攝入過多有關，2型糖尿病患者診斷時80%伴有肥胖）、長期高血糖、高游離脂肪酸血癥、某些藥物（如糖皮質激素、某些微量元素）缺乏、妊娠和體內胰島素拮抗激素增多等。在治療時提高機體對胰島素的敏感性，對于2型糖尿病的治療，特別是對其并發癥的預防有重要意義。

（四）其他因素

1．肝源性高血糖 肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等肝臟疾病可引起糖耐量減退，血糖水平升高。其主要機制是：①繼發性胰島功能不全；②胰高血糖素滅活減弱，糖代謝的酶系統破壞、功能結構改變，糖吸收、利用發生障礙；③胰島素抵抗；④肝病治療中心使用過多的高糖飲食，大量皮質激素和利尿劑的應用等。

2．腎源性高血糖 尿毒癥、腎小球硬化等腎功能嚴重障礙時，由于對胰島素有不同程度的抗拒，所以肝糖原分解增強；同時，腎糖閾的改變，也可引起高血糖。

3．應激性高血糖 應激性高血糖主要與體內兒茶酚胺、皮質激素及胰高血糖素分泌增高有關，可見于外科手術、嚴重感染、大面積創傷、燒傷、大出血、休克等。

4．內分泌性高血糖 體內除直接參與血糖調控的胰高血糖素外，腎上腺素、糖皮質激素、生長激素等均屬胰島素的拮抗性激素，這些激素水平升高，可明顯提高機體的能量代謝水平。可見于肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤、甲亢、庫欣綜合征等疾病。

5．妊娠性高血糖 妊娠時胎盤可產生雌激素、黃體酮、催乳素和胎盤生長激素等多種拮抗胰島素的激素，還能分泌胰島素酶，加速胰島素的分解。

6．藥物性高血糖 重組人生長激素（recombinant human growth hormone, rhGH）可明顯升高血糖水平，甚至引起難以控制的高血糖癥。使用抗精神病藥物治療的患者，胰島素抵抗指數上升。免疫抑制劑他克莫司可抑制鈣調磷酸酶的活性，驅動蛋白重鏈的去磷酸化，進而抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。

此外，肥胖、高脂血癥、某些肌病及遺傳病、有機磷中毒等也可引起高血糖。

二、高血糖對機體的影響

（一）代謝紊亂

1．高滲性脫水和糖尿 ①高血糖引起細胞外液滲透壓增高，水從細胞內轉移至細胞外，可導致細胞內液減少，引起細胞脫水。腦細胞脫水可引起高滲性非酮癥糖尿病昏迷。②血糖濃度高于腎糖閾，腎小球濾過的葡萄糖多于腎小管重吸收的葡萄糖，葡萄糖在腎小管液中的濃度升高，腎小管液的滲透壓明顯增高，阻止了腎小管對水的重吸收，丟失大量的細胞外液，從而出現滲透性利尿和脫水，臨床表現為糖尿、多尿、口渴。

2．酮癥酸中毒 高血糖癥時，機體不能很好地利用血糖，各組織細胞處于糖和能量的饑餓狀態，可引起脂肪分解加速，血中游離脂肪酸增加，酮體生成增加超過了酮體的利用，大量酮體堆積在體內形成酮癥，發展為酮癥酸中毒和高鉀血癥（圖5-3）。

（二）多系統損害

長期持續的高血糖患者，血紅蛋白發生糖基化，組織蛋白也發生非酶糖化，生成糖化終產物。糖化終產物刺激糖、脂及蛋白質，自由基生成增多，引起：①膜脂質過氧化增強。②細胞結構蛋白酶的巰基氧化形成二硫鍵。③染色體畸變、核酸堿基改變或DNA斷裂。最終導致血管內皮細胞損傷，細胞間基質增殖等，引起長期高血糖患者的眼、心、腎、神經等發生并發癥。長期的高血糖會使蛋白質發生非酶促糖基化反應，糖化蛋白質與未糖化分子相互結合交聯，使分子不斷加大，進一步形成大分子的糖化產物。此反應多發生在半衰期較長的蛋白質中，如膠原蛋白、晶體蛋白、髓鞘蛋白和彈性硬蛋白等，引起血管基底膜增厚、晶體混濁變性和神經病變等病理變化，導致相應的組織結構變化，是多系統損害的病理基礎（圖5-4）。

1．高血糖對心血管系統的影響 高血糖對心血管系統的影響是多方面的：①急性高血糖可引起心肌細胞凋亡，進而損傷心功能。②高血糖可引起血管內皮細胞黏附性增加、新血管生成紊亂、血管通透性增加、炎癥反應、血栓形成等，其損害程度與高血糖的峰值成正比。高血糖還通過誘導一氧化氮（NO）化學性失活而直接損傷血管內皮細胞。③高血糖可以增加血液黏滯度、鈉尿肽水平。④高血糖引起血管基底膜增厚。微血管的典型改變是循環障礙和微血管基底膜增厚，病變主要表現在視網膜、腎、神經和心肌組織，其中以高血糖腎病和視網膜病變最為重要；而大血管病變可導致動脈粥樣硬化的發生，主要侵犯主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈和肢體外周動脈等，引起冠心病、缺血性或出血性腦血管病、腎動脈硬化、肢體動脈硬化等。

2．高血糖對神經系統的影響 高血糖引起的神經病變包括外周神經病變和自主神經病變，其發生機制可能與高血糖所致的代謝紊亂或滲透壓張力的改變有關。高血糖還是急性腦損傷的促發因素之一，在導致腦缺血的同時還可繼發神經元的損傷，增加腦卒中的概率。高血糖導致腦缺血損傷的可能機制是：①缺血缺氧時，無氧代謝活動增強，高血糖使缺血已有的高乳酸濃度進一步升高，而乳酸水平的升高與神經元、星型膠質細胞及內皮細胞損傷密切相關。②高血糖可使細胞外谷氨酸鹽在大腦皮層聚集，谷氨酸鹽濃度的升高也可繼發神經元的損害。③高血糖還可損傷腦血管內皮，減少腦血流量，破壞血腦屏障，使嚴重低灌注半影區快速復極化及神經組織中超氧化物水平升高。

3．高血糖對免疫系統的影響 高血糖對免疫系統的影響主要表現為使吞噬細胞的功能降低。其發生機制是：①高血糖減弱中性粒細胞和單核細胞的黏附、趨化、吞噬和殺菌等作用。②高血糖可升高血中超氧化物濃度及硝基酪氨酸（nitrotyrosine, NT）水平。升高的超氧陰離子可與NO發生快速非酶促化學反應，生成過氧亞硝基陰離子（peroxynitriteanion, ONOO-），該反應使NO失活的同時，還增加了ONOO-的濃度。后者是一種強氧化劑，是一氧化氮細胞毒效應的主要中介物質。ONOO-還能衍生多種其他氧化劑，在體內過量產生時可導致氧化損傷，介導多種病理過程。血中升高的硝基酪氨酸則可誘導心肌細胞、內皮細胞的凋亡。

4．高血糖對血液系統的影響 高血糖可引起血液凝固性增高，導致血栓的形成。其發生機制是：①高血糖在增加血纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1）活性的同時，還可以降低血纖維蛋白及組織纖維蛋白溶解酶原激活物的活性。高血糖引起的IL-6水平升高與血漿纖維蛋白原的濃度及血漿纖維蛋白原的mRNA有關。②血糖水平增高，糖代謝紊亂。糖具有高黏度、不易水解的特性，又帶有少量電荷基團，容易吸附于紅細胞的表面，遮蔽其表面部分電荷，從而導致表面電荷減少，紅細胞與血漿之間的電位降低，使全血黏度和血漿黏度增高。當血漿黏度增高時，血流量減少，不利于組織灌流，造成組織缺血，易形成血栓性疾病，這是臨床上高血糖合并冠心病及其他慢性血管病變的重要病理基礎之一。③高血糖時，糖化血紅蛋白與氧的親和力升高，導致組織缺氧，血流減慢，血黏度增高，促使血栓的形成。④在高血糖的狀態下，血液高滲，血黏度升高，使血液在流動過程中耗能增加；同時糖酵解過程中的關鍵限速酶活性明顯降低，糖酵解異常，紅細胞供能減少。能耗增加而供能又減少，使血流速度更加緩慢，故易導致微循環功能障礙，形成血栓或引起栓塞。

5．高血糖對眼晶狀體的影響 高血糖時，晶狀體腫脹，出現空泡，某些透明蛋白變性、聚合、沉淀，導致白內障。其發生機制是：①過高的葡萄糖進入晶狀體后，形成的山梨醇和果糖不能再逸出晶狀體，致使晶狀體內晶體滲透壓升高，水進入晶狀體的纖維中，引起纖維積水、液化而斷裂。②代謝紊亂，致使晶狀體中的ATP和還原型谷胱甘肽等化合物含量降低、晶狀體蛋白糖基化等。

6．高血糖對其他器官、系統的影響 高血糖時，組織蛋白糖基化作用增加和血管病變，皮膚出現萎縮性棕色斑、皮疹樣黃瘤。

案例5-1分析 短時間、一次性的高血糖對人體無嚴重損害。比如在應激狀態下或情緒激動、精神高度緊張時，可出現短暫的高血糖。一次進食大量糖類，也可出現短暫高血糖，隨后血糖水平逐漸恢復正常。然而長期的高血糖會使全身各個組織、器官發生病變，導致急慢性并發癥的發生。微血管的典型改變是微循環障礙和微血管基底膜增厚，以高血糖腎病和視網膜病變最為重要。大血管病變可導致動脈粥樣硬化的發生，引起冠心病、缺血性或出血性腦血管病、腎動脈硬化等。高血糖引起的神經病變包括外周神經病變和自主神經病變。對免疫系統的影響主要表現為吞噬細胞的功能降低。高血糖也可引起血液凝固性增高，血栓形成，以及白內障的發生。

三、高血糖癥防治的病理生理基礎

（一）飲食治療

合理的飲食有利于控制高血糖，減輕體重，改善代謝紊亂；同時可以減輕胰島β細胞的負擔，使胰島組織得到適當恢復；并可減少降糖藥物劑量。

（二）運動療法

長期、合理地運動可降低機體兒茶酚胺的分泌，血漿胰島素水平降低，上調胰島素受體數，提高肌肉等組織對胰島素的敏感性和葡萄糖利用能力。同時，可以增強外周組織的脂蛋白酶活性，提高肌肉利用脂肪酸的能力，改善脂質代謝紊亂，降低血脂水平，控制體重。

（三）藥物治療

1．降糖藥物 口服藥物包括增加胰島素敏感性或刺激胰島素分泌的藥物，如磺脲類藥物格列本脲、格列吡嗪、格列齊特等，主要作用是刺激胰島β細胞分泌胰島素，其作用部位是胰島β細胞膜上的ATP敏感性鉀離子通道。

2．胰島素治療 應用外源性胰島素可快速有效地降低血糖濃度，控制高血糖癥；或作為體內胰島素絕對缺乏的終身替代治療，有可能延緩自身免疫對β細胞的損害。

3．其他治療 可進行胰腺移植、胰島細胞移植、干細胞治療等，以替代損傷的胰島β細胞分泌胰島素。