2017年抗體產業發展報告

一、全球關鍵市場支柱抗體產品格局

截至2016年，全球7個關鍵市場［7MM：美國、日本、歐洲5國（法國、德國、意大利、西班牙、英國）］地區共有66個單克隆抗體，6個抗體偶聯藥物，2個雙特異性抗體。在2006～2016年間抗體產品累計銷售總額達4842.27億美元，其中累計銷售額過百億美元的產品12個（表2-19），其中羅氏獨攬4個，Biogen、楊森、艾伯維各有2個，禮來和亞力兄各1個。其中單克隆抗體為4794.88億美元（占99.02%），年復合增長率（CAGR）約19%，發展勢頭強勁。抗腫瘤和免疫調節領域是主要陣地，占總市場份額的84.04%，CAGR約18.70%；其次是感覺器官用藥，約占總市場份額的6.64%，CAGR約24.10%。心血管領域成長較快，高增速源于賽諾菲的alirocumab（2015年上市），它被視為他汀類之后降血脂領域取得的最大進步。相比之下，雙特異性抗體和抗體偶聯藥物合計占比不足1%，分別為1.18億美元、46.21億美元，尚未形成規模。但值得注意的是，2009～2016年間抗體偶聯藥物市場由0.13億美元激增至14.09億美元，CAGR約95%，發展勢頭迅猛。其應用領域集中在抗腫瘤和免疫調節（含放化療），市場主要由西雅圖遺傳學的brentuximab（商品名Vedotin，2011年上市）和羅氏旗下的trastuzumab（商品名Emtansinet，2013年上市）推動，2006～2016年累計銷售額分別為19.38億美元、25.03億美元。雙特異性抗體的使用范圍也僅限于抗腫瘤和免疫調節，但已上市兩個產品的銷售情況并不樂觀，安進的blinatumomab（商品名Blincyto，2014年上市）獲批后兩年累計銷售額僅為1.18億美元，Global Data預測到2023年其年銷售額能夠達到4.77億美元。

二、2017年7MM地區新批準的抗體藥物

2017年，7MM地區共批準了19個抗體類產品（含7個生物類似物），其中單克隆抗體16個，雙特異性抗體和抗體偶聯藥物各1個（表2-20）。

三、我國抗體產業“失去的20年”

2016年11月，由中國醫藥企業管理協會、中國化學制藥工業協會、中國醫藥保健品進出口商會和中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會四家醫藥行業協會發布的《構建可持續發展的中國醫藥創新生態系統》顯示，美國創新貢獻占全球一半左右，穩居第一位；第二梯隊是日本、英國、德國及瑞士等制藥強國，創新貢獻約在5%～10%；中國被歸為第三梯隊，創新貢獻約為4%。因此，我國可稱為制藥大國，但遠非制藥強國。

在抗體藥物細分領域，以1997年rituximab上市為標志，至2007年是7MM抗體市場蓬勃發展的黃金10年，多個重磅單抗品種均在此期間上市（圖2-5）。相比之下，此時期的我國制藥公司，主觀上對創新研發的重要性認識不夠、對高端人才及產品的研發資金投入不足，客觀上國民整體醫藥消費水平較低（需求層次低、支付能力弱，診斷水平不高等）、社會資金短缺（融資難、融資貴）、研發力量薄弱（低端仿制為主）、缺乏產業化機制（科研成果轉化率低）等，從而造成生物醫藥產業發展滯后。2011年之前我國自主研發的創新抗體產品申報和上市的寥寥可數，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準上市的國產單抗品種也僅有6個，主要有百泰生物的泰欣生（尼妥珠單抗）、中信國健的健尼哌（重組抗CD25人源化單克隆抗體），國內抗體市場多為進口品種占據（表2-21）。另外，我國自主研發的抗體中，3個是鼠源性抗體，1個是嵌合型抗體，2個是人源化抗體，而國外市場上人源化和全人源單抗藥物約占90%。可見在抗體藥物產業化方面中外差距之大，不僅存在數量上的差距，質量亦亟待提升，也說明中國抗體藥物產業有著巨大的發展空間，蘊含著豐富的機會。

2013年前后，由于市場需求、政策鼓勵、資本助力三方因素共振，國家藥品審評中心（CDE）受理本土藥企自研抗體藥物的臨床申請數量急劇攀升。

四、2017年我國抗體產業現狀

延續井噴之勢。在2017年我國內地企業自主研發biosimilar或bio-better品種十分活躍（表2-22），然而靶點和適應證較為集中：VEGF、HER2、EGFR、TNFα、CD20等抗體“元老級”靶點占到近80%， RANKL、PD-1/PD-L1、CTLA-4、IL-6、PCSK9等靶點的研發逐漸涌現；適應證多集中在高發病、強需求領域，如類風濕關節炎、銀屑病等自身免疫類疾病，以及肺癌、結直腸癌、肝癌等我國高發癌癥。

從已知抗體的平臺技術來看，人源化產品占到了50%以上，全人源產品也接近1/3，標志著我國抗體開發水準與早期抗體階段相比已經有了長足進步。另外，在單克隆抗體優化、雙特異性抗體和抗體偶聯藥物開發等多個方向，國內涌現出一批具有世界領先水準的公司，并逐漸走向國際化。

邁博斯生物自主建立了“免疫耐受屏障突破技術”和其獨特的轉化研發平臺，并以此開發出了具有全球獨立知識產權的第二代人源化治療用PD-L1抗體（MSB2311）。該抗體和現有國外批準上市的PD-L1抗體結合的表位不同，與PD-L1的結合有獨特的pH依賴性，為全球首創。與羅氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab相比，同等劑量下在腫瘤中藥物濃度更高和藥物停留時間更長。在四個不同的臨床前藥效模型中MSB2311顯示具有優異的抑瘤作用，同時能使更多的荷瘤小鼠病情達到完全緩解。MSB2311抗體的生產工藝、產品得率、純度、質量和穩定性都達到了優異水平，有望成為提供給全球腫瘤患者的一個藥效更顯著、耐受性更好和可及性更高的治療藥物，并成為與其他抗癌藥物進行聯合治療的伙伴之一。

由中山康方自主開發、擁有完全自主知識產權的抗雙特異單克隆抗體新藥AK104，是國際上首個（first-in-class）進入臨床試驗的同時針對CTLA-4和PD-1這兩個重要免疫治療靶點的雙特異性抗體，可用于廣譜惡性腫瘤治療。CTLA-4和PD-1是在腫瘤浸潤淋巴T細胞上共表達的免疫檢查點蛋白，AK104能同時阻斷這兩個通路。最近百時美施貴寶公司宣布其PD-1抗體Opdivo和CTLA-4抗體Yervoy聯用在晚期腎癌展示出比靶向藥以及PD-1抗體單藥更好的療效，可顯著提高患者的生存期，并將會成為晚期腎癌首選治療方案。Opdivo和Yervoy聯用已在歐美獲批用于治療轉移性黑色素瘤，而且在很多適應證上正在進行Ⅲ期臨床試驗。業內專家期待AK104能以雙特異性抗體方式實現超越PD-1抗體單藥的療效。

榮昌生物是國內首家遞交anti-HER2抗體偶聯藥物RC-48臨床申請并獲得臨床批件的企業，啟動了兩項Ⅰ期研究，針對適應證均為實體瘤。石藥集團的DP303C雖然尚未見在國內注冊申報，但已經獲得了FDA授予的孤兒藥資格，用于治療胃癌。浙江醫藥和Ambrx聯合開發的ARX788在2017年3月獲得CFDA的臨床批件，2017年10月10日公示啟動了針對乳腺癌患者的Ⅰa期研究。ARX788早在2016年8月17日就獲得了FDA的臨床許可，在新西蘭、澳大利亞的Ⅰ期研究也在同步進行中。2月22日，百奧泰在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記了BAT8001一項在晚期HER2陽性乳腺癌中開展的Ⅲ期、平行分組、陽性對照研究。BAT8001跳過Ⅱ期臨床，成為國內首個進入Ⅲ期臨床的國產ADC藥物，開發進度反超榮昌生物的RC-48。

從多個維度審視，2017年度國內抗體藥物產業迎來了巨大的發展機會，涌現出一批成績斐然的公司和項目，我們正在大踏步追趕行業領先。

首先，生物類似藥為“需求端”提供了一個縮減醫療費用開支同時又提高醫療水平的機會。抗體藥物具有靶向性強、特異性高和毒副作用低等特點，代表了藥品治療領域的最新發展方向，尤其在抗腫瘤和自身免疫疾病等治療領域有著無限廣闊的應用前景。從前文我們也可以看到，在售抗體藥物的成功極大地刺激了產業的研發熱情，大部分跨國制藥巨頭均有布局。然而，大部分生物藥的人均醫療費用遠高于傳統化學藥，生物藥在帶來醫療突破的同時也加大了醫療開支，全球各國的醫療保障系統因此而面臨巨大壓力。2017年11月我國醫療保險首次出現負增長，在滿足患者用藥的同時降低支付方負擔成為迫切命題。

從支付方負擔角度分析，生物類似藥的上市通常會促使藥價下降10%～30%。根據IMS Health的預估，2016～2020年期間，生物類似藥的使用將會使歐美市場累計節省50億～100億歐元的醫療費用。北美最大的PBM公司ESI預測，生物類似藥的上市至少將拉低20%的藥價，在2015年以后的十年內，全球因此會節約2500億美元的醫療費用。

從專利的時間角度分析，2014～2020年也是抗體生物類似藥發展的黃金時期，多個重磅單抗類生物藥專利懸崖臨近（表2-23），成為各大制藥公司的仿制對象，7MM市場已有多個重磅生物藥的類似藥獲批上市，未來將會有更多的生物類似藥出現。

應此時機，國內的三生國健、信達生物、百奧泰、海正、華海、康寧杰瑞、齊魯制藥、東曜藥業、神州細胞、復宏漢霖、嘉和生物、安科生物、張江生物等藥企在抗體生物類似藥角逐中迅速崛起，站到了前沿位置（表2-24）。　

TNFα靶點中，重點是英夫利西單抗和阿達木單抗：英夫利西單抗類似藥看首仿，張江生物的上市申請處于臨床數據自查階段；阿達木單抗類似藥潛力在適應證拓展，海正藥業、信達生物和百奧泰生物均處于臨床Ⅲ期。

VEGF靶點中，貝伐珠單抗是熱點：信達生物、齊魯制藥、東曜藥業和康寧杰瑞均處于臨床Ⅲ期；康弘藥業的融合蛋白藥物康柏西普已上市，通過積極拓展適應證和進入國家醫保談判目錄，未來增速將加快。

CD20靶點中，利妥昔單抗是關注的焦點：信達生物、神州細胞、復宏漢霖（復星醫藥子公司）均處于臨床Ⅲ期。

EGFR靶點中，西妥昔單抗受追捧：張江生物和康寧杰瑞均處于臨床Ⅲ期。

HER2靶點中，看點在曲妥珠單抗：復宏漢霖、嘉和生物和安科生物均處于臨床Ⅲ期。

其他靶點的單抗藥物主要是奧馬珠單抗：張江生物處于臨床Ⅲ期。

其次，頂層制度改革帶來“供給側”內部結構性機會。研發創新的開展需要巨大的資金支持，而此前我國醫藥制造企業大多規模較小，而且主要以仿制藥生產為主，經營利潤不足以支撐企業開展有意義的新藥研發工作。企業核心競爭力不足，企業之間的競爭策略往往是基于價格競爭，這種模式進一步削弱了企業的盈利空間。

2016年初，國務院常務會議、政府工作報告和國務院指導意見等以高級別、高規格的形式，推出“醫療、醫保、醫藥聯動改革”的頂層設計，醫藥產業作為這次變革的支撐方，力圖解決“想用藥沒有藥，只能進口或者干著急”的困境。因此，2015～2017年醫藥行業政策頻繁制定和落地，CFDA、國家衛生計生委、人社部等有關部門針對過去制約行業發展的系列瓶頸進行了大刀闊斧的改革，涉及創新藥研發、審評、生產及上市后的支付等整個流程。在這些政策的背后，國家的一個目標就是提高醫藥行業的集中度，而著力點則是通過市場機制淘汰一批實力較弱的企業，提升行業的盈利能力，改善行業的創新水平，從而培育出一批具有國際競爭力的醫藥企業。所以，這些政策的不斷落地實施，為創新藥行業創造了空前的發展機遇（表2-25）。

最后，盈利周期長是生物醫藥行業的一個重要特點，從抗體藥物發現到上市，一般需要10年時間，資本的支撐對產業化進程必不可少。2017年國內化學藥品、生物藥企業海外并購非常活躍（表2-26），表明我國現階段資金面寬松，為創新提供了沃土。但是，由于我國滬深兩市IPO（首次公開募股）有盈利要求，而在美國等成熟股票交易市場，對于以創新藥為主營業務的研發型制藥公司，研發管線具備較為成熟的估值體系，即使沒有產品上市，研發能力和高質量新藥的潛力也會獲得合理價格。所以，國內領軍創新藥企相繼赴美上市，研發能力獲主流資本市場認可。繼2016年2月百濟神州登陸美國納斯達克后，2017年9月，再鼎醫藥赴美上市，融資1.7億美元。為了吸引國內優質創新型藥企，香港2017年12月宣布新規，允許沒有收入或尚未盈利的公司在香港IPO，制藥估值達15億港幣（1.92億美元）。當然，首先必須符合一定的標準，如至少成立兩年時間，擁有一定的專利。因此，對于國內醫藥資本市場，營造更友好的創新環境，證券市場改革和創新藥估值體系建立是當下首要任務。

五、展望

美國競爭力委員會2004年發布的《創新美國》（Innovate America）報告認為，創新生態是一個復雜、動態的系統。其中，市場是創新發生的動力機制，但是創新效能會受到國家基礎設施以及國家政策環境等諸方面因素的影響，如圖2-6所示。而創新系統運行機制的本質在于，創新主體能夠整合形成類似自然生物鏈的兩個關鍵生態鏈：以基于經濟、社會和生態條件許可為前提，能夠支持新技術的研究、發現、開發和應用的“技術創新鏈”；基于價值創造與利益分享，從產業規劃、企業生產到產品價值實現的“產業鏈”。然后由于信息、技術等資源要素的交換而形成新的互動鏈接，從而形成整體的創新生態網絡。

已經可以看到，我國政府在政策層面日趨注重對創新的引導和保護，持續為創新藥行業發展“松綁”：取消臨床試驗機構資格認定，解決臨床試驗產能瓶頸，正式加入ICH（國際人用藥品注冊技術協會），臨床試驗同全球接軌；CDE審評積壓清理完畢，創新藥優先審評；MAH制度（藥品上市許可持有人制度）開始試點，打破了藥品研發與生產的捆綁，為中小型創新企業提供便利；醫保基金支付結構變化，壓縮輔助用藥消費，有真正療效的創新藥崛起，創新藥通過價格談判進入醫保目錄，并進行動態調整。這些政策的不斷落地實施，將極大地刺激國內制藥行業的創新熱情。

從消費群體看，對于中老年群體高發的癌癥、腫瘤等高危疾病和自身免疫、心腦血管等慢性病，抗體藥物具有先天優勢——靶向、特效、低毒等，而且半衰期較小分子靶向藥物要長得多，一般能達到20天左右。我國從20世紀末進入老齡化社會，民政部公布的《2015年社會服務發展統計公報》顯示，截至2015年底，我國60歲及以上老年人口22 200萬人，占總人口16.1%，其中65歲及以上人口14 386萬人，占總人口10.5%。2030年我國將迎來老齡化高峰，老年人口將超過3億，成為全球人口老齡化程度最高的國家之一。預計到2040年，我國年齡60歲以上的人口比例將為28%。65歲以上老人的平均醫療開銷是青壯年的3倍，老齡化社會對醫療資源的需求巨大，為抗體產業持續發展和轉型升級提供了強大的內需動力。

而產業的躍遷離不開技術的革新。縱觀抗體藥物技術主線，大致經歷了3個階段：以1890年Behring和Kitasato發現白喉抗毒素為代表的第一階段，其特點是利用抗原免疫動物獲取多克隆抗體；以1975年Kohler和Milstein創建雜交瘤細胞制備單克隆抗體為代表的第二階段，使單抗能在短時間內進行大量制備，為其廣泛應用創造條件；以1994年Winter以基因工程方法制備抗體為代表的第三階段，將抗體的基因按照需要進行加工、改造和重新裝配，然后導入適當的受體細胞表達抗體分子，主要包括人源化技術、抗體庫技術及轉基因小鼠技術等。在此進程中，抗體技術的革新推動人源化程度不斷提高，并往小型化（抗體片段）、功能化（抗體偶聯、雙抗等）方向發展，應用領域得以大幅拓寬；以噬菌體抗體庫、轉基因小鼠為代表的全人源篩選技術逐漸成為目前全人源抗體篩選的重要手段，其中轉基因小鼠是目前抗體全人源篩選的主流技術，已上市全人源抗體中約70%是通過轉基因小鼠篩選而得。

國內企業在單克隆抗體（鼠源單抗、嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗）、小分子抗體（Fab、ScFv、VHHS等）、抗體偶聯物、抗體融合蛋白、雙特異性抗體等技術領域已經實現全覆蓋，產業圖譜分布如圖2-7所示。而產生全人源單抗的轉基因鼠系列核心技術平臺在國內仍是稀缺資源。據了解，我國首個自主研發的轉基因動物全人源單克隆抗體藥物的平臺位于山東國際生物科技園生物技術中心，是由煙臺高新區管委和綠葉制藥共同建設。另外，重慶金邁博生物公司簡介顯示，擁有的2類自主培育的人源化抗體轉基因小鼠品系（CAMouseHG，CAMouseMG）和人源化單域抗體轉基因小鼠品系（CAMouseH）可用于人源化抗體藥物開發。

其他如南京金斯瑞和無錫藥明康德轉基因大鼠平臺均是從國外引進，譽衡藥業PD-1全人源單抗GLS-010即是用藥明生物從美國Ligand Pharmaceuticals引進的轉基因大鼠平臺OmniRat開發。2016年12月19日，和鉑醫藥通過收購荷蘭生物技術企業Harbour Antibodies獲得兩大轉基因小鼠平臺。

從產業生態儲備角度看，目前抗體領域國內上市公司/新三板企業超過30家，部分傳統醫藥的優勢企業通過資本運作轉型切入抗體行業：齊魯制藥、海正藥業等本身具有一定規模的化學藥品企業，利用前期積累和資本優勢自主研發高質量的生物類似藥入局，產品廣撒網，國內同類模式企業也相對較多（如復宏漢霖、嘉和生物），未來這一領域或將面臨激烈的競爭；另一類則通過并購整合生物技術公司或者license in（品種授權引進）新藥品種切入行業的上市公司，代表企業有億帆鑫富、信立泰、海思科、恩華藥業等。此外，以恒瑞、信達生物、百濟神州為代表的創新型單抗企業，通過與國外企業進行授權合作或者自主在海外開展臨床試驗等方式著眼國際化研發，著力“原始創新”，打造核心競爭力。與此同時，CRO、CMO/CDMO、CSO等行業細分逐漸成型。面對成本提升、周期延長、成功率下降等困境，以及競爭加劇帶來的快速試錯、敏捷決策等訴求，藥企業務拆分外包的輕資產運營模式是行業集中度提升的體現。這種模式不僅可以將藥企的工作重心轉移到創新發現、資源整合和全球化運作上，而且可以不必投入過多精力即可保持對研發、生產等重要環節的控制力。其中CRO位于產業鏈上游，主要解決研發過程中從0到1的問題，覆蓋藥物發現、臨床前和臨床研究等；CMO/CDMO處于產業鏈下游，基于藥企提供的生產工藝等技術直接定制生產（技術轉移+定制生產），這使得新藥生產過程經濟、穩定、質量可控。但隨著行業分工的進一步精細化和藥企研發外包趨勢的加強，可以預見CRO和CMO趨于整合是大趨勢，即響應客戶需求進行藥物發現、工藝開發和規模化生產的全鏈條服務（定制研發+定制生產）。這對于研發能力和產業控制力要求較高，只有少數具有研發能力的企業才能夠獲得發展，收獲更高利潤。

CRO與CMO的區別與聯系見表2-27。

國內典型的CDMO例子應屬藥明生物，它是目前世界上唯一的開放式生物制劑技術平臺，提供全面、綜合及可高度訂制的生物制劑發現、開發及生產服務，提供端到端的解決方案，讓任何人都能從概念到商業化生產過程中發現、開發及生產生物制劑。2017年8月哈爾濱譽衡藥業與藥明生物合作開發的PD-1抗體制劑GLS-010注射液許可Arcus Biosciences Inc.在北美、歐洲、日本及境外特定區域獨家開發、商業化協議產品的權利；Arcus擬將協議產品與其擬開發的其他產品組合開發。協議金額最高達到8.16億美元，其中首付款1850萬美元，若Arcus的11個產品組合批準注冊后將獲得4.225億美元，上市后將獲得3.75億美元商業化里程碑付款和凈銷售額分成。

總體來看，受市場需求和供給側客觀條件的制約，研發以“生物類似/改良藥”為主導是我國當下抗體產業的時代符號。但“需求為導向、創新為驅動”產業環境已經基本形成，“原始創新”也已初見端倪。可以預見，隨著政策松綁、消費升級的效果逐漸顯現，醫藥產業結構將更加合理。

（撰稿專家：曹誠）