干細胞制備與干細胞治療

一、概述

干細胞是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細胞的總稱，它可以進一步分化成各種不同的組織細胞，從而構成機體各種復雜組織和器官。干細胞可以應用到幾乎涉及人體所有重要的組織器官及人類面臨的許多醫學難題，在細胞替代、組織修復、疾病治療等方面具有巨大潛力。基于干細胞的再生醫學研究代表了當代生命科學發展的前沿，正在引領現有臨床治療模式發生深刻變革，成為新醫學革命核心，并有望幫助人類實現器官再造的夢想。通過與新型生物技術，例如基因編輯、表觀遺傳學分析及單細胞測序技術等相結合，人們對干細胞的認知日臻完善，甚至使得生物學及醫學界的一些傳統認知產生動搖和顛覆。同時，細胞大規模化培養、細胞3D打印、新型生物材料等新技術的不斷涌現，大大加速了干細胞的臨床應用。干細胞及轉化應用為許多重大疾病的有效治療提供了全新的思路和手段。目前，干細胞及轉化醫學已成為各國政府、科技及企業界高度重視并大力投入的重點領域，也是代表國家科技實力的戰略必爭領域。

在國際干細胞研究領域，美國一直保持著絕對領先地位。在成體干細胞研究領域，美國一直給予大力支持。目前美國FDA已批準數百個干細胞的臨床應用研究，涉及的疾病包括神經退行性疾病、脊髓損傷、小兒腦損傷、糖尿病、心肌梗死、缺血性心臟病及Crohn病等。英國、德國等國家的干細胞研究都十分活躍，并取得了多項突破性研究成果，促使歐盟已批準開展利用干細胞再生修復組織或利用干細胞治療癌癥的臨床試驗上百項。在亞洲，多個國家也開展了多項干細胞研究，并取得了舉世矚目的成果。韓國政府高度重視干細胞研究并逐年加大投入力度，目前已經擁有3個干細胞藥物上市；日本在誘導多能干細胞（iPS）領域處于世界領先地位，日本政府對從事iPS研究的日本研究所和大學大力支持，使得日本在iPS基礎及臨床轉化領域一直處于世界前列。印度藥品管理總局（DCGI）已批準了干細胞產品的第一個臨床試驗，評估干細胞產品能夠使心肌梗死和重癥肢體缺血患者獲益。

我國早在20世紀60年代就開展了骨髓干細胞移植研究，但迄今為止，研究和應用最多的仍然是造血干細胞。自20世紀90年代后期以來，干細胞研究受到政府和科技界的高度關注。科技部發布的《干細胞研究國家重大科技研究計劃“十二五”專項規劃》、國務院印發的《“十三五”國家科技創新規劃》都把干細胞及再生醫學研究納入其中，反映了我國政府對干細胞研究及臨床轉化的支持。同時，國家科技重大專項、國家重點研發計劃等皆給予干細胞研究大力支持。在國家政策支持方面，2010年我國成立了干細胞與再生醫學產業技術創新戰略聯盟，旨在促進干細胞與再生醫學技術創新、成果轉化和產業發展，并從2015年起，啟動了國家重點研發計劃“干細胞與轉化醫學”重點專項，5年內擬資助27億元人民幣。在干細胞研究臨床監管方面，早期的寬松監管政策使得國內部分醫療機構在缺乏足夠研究基礎的情況下倉促開展干細胞的臨床應用，引來國內外的部分批評聲音，加之“魏則西事件”等個案產生的社會輿論壓力，我國一度停止接受新的干細胞項目申請。隨著發達國家近年紛紛開展各種干細胞臨床治療試驗，自2015年以來，我國藥物監管部門相繼發布了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》《干細胞臨床試驗研究管理辦法》《干細胞臨床試驗研究基地管理辦法》《干細胞制劑質量控制和臨床前研究指導原則》。2017年12月22日國家食品藥品監督管理總局發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》等一系列針對干細胞或干細胞相關的法規文件，標志著我國干細胞臨床轉化領域逐漸松綁，干細胞藥物審批有望提速，這無疑將使得我國的干細胞臨床轉化進入健康和規范化發展的快車道，從而極大加速我國的干細胞產業化進程。截至2017年底，國家衛生計生委和國家食品藥品監督管理總局共批復了114家符合干細胞臨床研究備案的機構，這一系列變化標志著我國全面、有序開展干細胞臨床治療時代已經開啟。

二、主要干細胞產品

（一）已上市的干細胞藥物

目前，國際上已上市的干細胞藥物有10種，其中韓國3種，美國2種，比利時1種，澳大利亞1種，加拿大1種，意大利1種，印度1種。具體如下：

1. ChondroCelect

2009年10月，歐盟藥品管理局的人用醫藥產品委員會（CHMP）同意高級療法委員會的肯定意見，推薦醫療產品ChondroCelect植入懸液的上市申請，用于修復成人膝關節股骨髁的單個有癥狀的軟骨損傷。

ChondroCelect植入懸液取自患者自體軟骨健康區，在體外培養擴增；制備成10 000個細胞/μL的細胞懸液，0.4mL袋/注射液（400萬自體軟骨細胞）。用于治療膝關節中半月板損傷及相關軟骨修復，局部注射在損傷關節面，80萬～100萬細胞/cm2（80～100μL/cm2）；移植后需要用軟骨膜或者生物材料覆蓋。

2. Prochymal

2008年，Osiris公司的干細胞產品Prochymal在美國上市，是一種異體骨髓來源的成體干細胞產品。主要用于移植物抗宿主病（GVHD）和腸道炎性疾病Crohn氏病。2012年，Prochymal獲加拿大藥監局批準上市，被認為是世界首個干細胞治療藥物，用于治療兒童移植物抗宿主病。

2014年9月，Prochymal由日本JCR公司以Temcell的產品名向日本厚生勞動省提出新藥申報，2015年9月獲得生產批文，批準在日本上市，無需補充任何研究。2016年2月24日起，日本JCR制藥公司開始銷售異體間充質干細胞產品Temcell，用于造血干細胞移植后的嚴重并發癥之一“急性移植物抗宿主反應”的治療。Temcell定價為1袋86萬日元（約5萬元人民幣），一個療程為每周輸2袋，共4周8袋。到2020年該產品將會在日本為260名患者提供治療，其銷售額預測為35億日元左右。

3. MPC

2010年7月，澳大利亞治療用品管理局（TGA）批準Mesoblast公司生產和供應自體間充質前體細胞（Mesenchymal Precursor Cell，MPC）產品在澳大利亞上市，該產品主要應用于受損組織的修復和再生。

MPC是從自體或者健康供者的骨髓中分離間充質祖細胞（用特定的marker——STRO-1篩選，區別于Osiris注冊保護的MSC專利，在美國和中國申請了專利保護，注冊為MPC）。臨床在骨科手術中局部注射，用于骨折愈合、椎間盤融合。

4. Hearticellgram-AMI

2011年7月，韓國食品藥品管理局宣布，準許由FCB-Pharmicell公司開發的心臟病治療藥物Hearticellgram-AMI自7月1日起投放市場銷售。

Hearticellgram-AMI取自體骨髓間充質干細胞，體外培養擴增，制成干細胞懸液（生理鹽水）制品，共有三種規格，分別是：10mL（5×107cells），14mL（7×107cells），18mL（9×107cells）。根據體重選擇不同規格，60kg以下10mL，60～80kg 14mL，80kg以上18mL。該藥品通過導管直接注射到冠狀動脈。

5. Hemacord

2011年11月，首個獲批的臍帶血制劑，是臍帶造血祖細胞（HPC-C），以備同種異體造血干細胞移植之需，是干細胞產品并非藥物。

細胞來源為臍血，Hemacord是臍血有核細胞，最小單位5×108個細胞，含有10% DMSO、1%右旋糖酐，需低溫保存，熔化后稀釋到復蘇液（5%右旋糖酐40+2.5%人血白蛋白）中，靜脈輸注。臨床應用需要配型，至少有4～6個HLA-A抗原、HLA-B抗原、HLA-DRB1 相匹配；推薦最小劑量2.5×107有核細胞/kg；成人100mL/h，隨著耐受增加輸液量；小孩每小時1mL/kg，隨著耐受增加輸液量。

6. Cartistem

2012年1月，韓國食品藥品管理局批準Medi-post公司的軟骨再生治療藥物Cartistem的生產許可。

Cartistem是全球首個異基因干細胞藥物，用于植入治療關節軟骨缺損。Cartistem源于異基因健康供者的臍血中分離出的間充質干細胞，經體外培養擴增，與半固態聚合物混合制成制劑。通過關節手術直接注射到關節面損傷區域，使用劑量2.5×106cells/（500μL·cm2），損傷范圍2～10cm2。

7. Cuepistem

2012年1月，韓國食品藥品管理局批準Anterogen公司自體脂肪來源的干細胞藥物的肛瘺治療藥物Cuepistem的生產許可。

Cuepistem是在麻醉狀態下吸取自體脂肪10～40mL，分離干細胞培養3～4代，消化收集細胞；制成3×107個細胞/袋的一次性制劑（GMP標準下生產）。臨床應用將細胞均勻注射到瘺管中，根據瘺管長度決定注射量，1cm瘺管3×107個細胞（1袋）。

8. Holoclar

2015年2月，歐盟委員會批準Chiesi公司的Holoclar（一種含有干細胞的離體擴增人類自體角膜上皮細胞）用于成人患者因物理或化學灼燒而引起的中重度角膜緣干細胞缺陷癥（LSCD）。

Holoclar已經被歐洲藥品管理局（EMA）授予孤兒藥的資格。采集厚度為1～2mm、面積為2mm×2mm的角膜緣組織，經體外擴增培養，制備成3.8cm2/份，呈透明圓形薄片狀的活體組織，黏附在纖維蛋白（可原位降解）上，用DMEM（添加了L-谷氨酸鹽）作為運輸培養基并浸沒組織，15～25℃保存36h，打開外包裝后15min內使用完畢。Holoclar的細胞密度為79 000～316 000cells/cm2，細胞總量為300 000～1 200 000，角膜緣干細胞平均含量為3.5%（0.4%～10%）。

9. Stempeucel

2016年5月30日，印度藥品管理總局已批準有限的生產和銷售干細胞生物制品Stempeucel用于治療血栓閉塞性脈管炎（又叫伯格氏病）。歐洲藥品管理局將Stempeucel列為高級治療藥品（ATMP），并將其命名為用于治療伯格氏病的孤兒藥。

Stempeucel來自從健康的成人志愿捐獻者身上提取的同種異體骨髓間充質干細胞。該公司專屬的池化方法（pooling technology）讓生產過程更高效、資源浪費最少、患者獲得價格較低的產品。這種方法能讓單個主細胞庫產生100多萬名患者使用的劑量，這在再生性的藥品中是獨一無二的。這種專屬技術讓Stempeucel能在多個疾病類別中增加藥物的治療潛力。

（二）有望上市的干細胞藥物

2017年雖然沒有新上市的干細胞藥物，但美國和比利時三家制藥公司的三個干細胞藥物在臨床試驗中取得了令人欣喜的效果，有望獲批，現介紹如下：

1. MultiStem

美國Athersys公司的干細胞藥物MultiStem，是來自于異體骨髓的MAPC（multipotent adult progenitor cells），已于2012年7月獲美國FDA批準，用于治療Ⅰ型黏多糖貯積癥（MPS-Ⅰ），目前有望獲批用于治療急性中風。2017年3月The Lancet Neurology報道了MAPC治療中風的臨床試驗。2011～2015年在美國、英國33個醫學中心開展了Ⅱ期臨床試驗，129名中重度急性中風患者，在發病后24～48h內，靜脈輸入異體骨髓來源干細胞（MultiStem，MAPC）或者對照組，細胞數量為4×108～12×108個（大劑量）。80%患者隨訪一年，在細胞治療3個月內病情沒有顯著改善，但是在細胞治療一年時，可見細胞治療組病人持續恢復、殘疾程度降低、發生感染的概率也降低。結果提示該療法安全、無明顯副反應發生。2016年9月28日MAPC細胞已獲FDA批準進行Ⅲ期臨床試驗。

2. Cx601

比利時魯汶（Leuven）的TiGenix公司的異體脂肪來源的間充質干細胞（MSC）Cx601，在治療克羅恩病復雜性肛瘺的Ⅲ期臨床試驗中，表現出色，能維持患者癥狀緩解超過52周。2016年9月The Lancet報道了在歐洲7個國家、49所醫院開展的隨機、雙盲臨床Ⅲ期試驗結果：212名復雜性肛瘺患者，107名在接受標準治療的同時，局部給予一次性注射120×106個Cx601細胞，另一組105名患者接受安慰劑（鹽水）治療作為對照組。干細胞治療后在第24周時提示細胞治療組有明顯統計學差異。在注射細胞后第52周，Cx601組的癥狀緩解率（59.2%）亦顯著高于對照組（41.6%）。目前TiGenix公司正在全球開展Cx601的隨機、雙盲臨床Ⅲ期試驗，以獲得在美國FDA的上市許可。2017年10月，TiGenix公司與合作伙伴武田（Takeda）宣布，美國FDA已授予首創抗炎藥Cx601用于治療既往接受至少一種常規或生物療法緩解不足的克羅恩病（CD）患者復雜性肛周瘺（CPF）的孤兒藥地位（ODD）。

3. NurOwn

2016年3月JAMA Neurol報道了美國BrainStorm公司NurOwn治療肌萎縮側索硬化癥（又稱運動神經元病、漸凍人癥，簡稱ALS）的療效。NurOwn是自體骨髓來源的MSC，在體外采用分化培養基誘導定向分化為能分泌神經營養因子（NTF）的MSC-NTF。2016年7月18日美國BrainStorm公司宣布NurOwn在美國Ⅱ期臨床試驗結果。在美國3個醫院進行隨機、雙盲、對照、多中心臨床試驗，48例ALS患者，其中36例接受MSC-NTF（聯合IM+IT），12例作為對照。細胞經肌肉和椎管內注射一次，隨訪6個月。可見干細胞治療明顯延緩了ALS疾病的進程，患者癥狀得到緩解，能產生有效應答，且治療安全、無明顯副反應。2016年12月19日美國BrainStorm公司宣布開始Ⅲ期臨床試驗。

三、干細胞市場分析

21世紀是細胞治療的時代。傳統藥物在面對一些復雜的疾病時往往顯得束手無策，而干細胞對心血管性疾病、糖尿病、帕金森綜合征、阿爾茨海默病、肝硬化、關節疾病、白血病等多種疾病均被證明有顯著療效。各國紛紛將干細胞研究及應用列為國家重點發展的產業。另外，干細胞儲存服務的普及以及醫療旅游業需求的日益增長，也刺激了干細胞市場的發展。

（一）全球干細胞市場分析

干細胞市場發展潛力巨大，前景廣闊，2010年，全球干細胞醫療市場規模為215億美元，到2015年時已增至635億美元。預計到2018年，全球干細胞醫療市場將超過千億美元，達到1195億美元，2020年全球干細胞市場規模將會達到4000億美元。

從市場分布來看，目前北美和西歐仍是最大的干細胞市場，分別占據了44%和38%的市場份額，亞太地區排名第三，約占17%的市場份額。由于歐美政策不斷放松和完善，干細胞市場得到大力發展，跨國公司紛紛統籌布局，使得全球干細胞治療市場仍然多集中在歐美等地。受干細胞巨大潛在利益的驅動，北美地方政府及相關組織不斷投入大量資金，用于干細胞研究與市場布局，目前北美已占據全球干細胞市場半壁江山，預計未來幾年，北美仍能保持增長趨勢，到2018年北美將占據全球市場份額的60%，歐洲次之。亞太地區市場份額相對薄弱，但仍能維持25.7%的增長。

從干細胞產業鏈維度來看，上游的干細胞存儲最成熟。據統計，2016年全球干細胞儲存市場規模達125.3億美元，占同期全球干細胞產業總量的15.8%，預計到2018年全球干細胞儲存市場容量將增至181.6億美元，占全球干細胞產業市場份額的15.2%。但隨著干細胞治療產品及服務的發展，存儲在全球干細胞比重逐年下降，由2010年的21%下降為2014年的16%，預計未來仍有可能繼續下降。而在干細胞研究與應用相關的儀器設備、試劑耗材等輔助設施等領域，全球增長速度明顯加快。

中游主要從事干細胞增殖與干細胞新藥研發。國際干細胞研究發展迅速，截至2017年12月，在ClinicalTrials.gov網站上登記在案的全球干細胞臨床研究數量已達到6353個，美國最多達到3277個，占全球總數的一半以上。另外，在干細胞產品方面，2018年成人干細胞將繼續主導干細胞市場，占整個市場收入的86%。成人干細胞采集程序的進一步簡化、人體對成人干細胞接受度的提升、干細胞培養過程中感染概率的降低，將大大提升成人干細胞在再生醫學科研活動中的捐贈率。

下游干細胞治療占據干細胞市場份額半壁江山，并有進一步擴大的趨勢。目前在全球各國各地開展了多項干細胞治療臨床試驗，覆蓋了140多種疾病。2010年全球干細胞療法的市場達109億美元，2016年增長至413.2億美元，占干細胞產業市場總量的52.3%。Transparency Market預計到2018年全球干細胞治療市場規模將增長至628.6億美元，占同期全球干細胞市場份額的52.6%。

（二）中國干細胞市場分析

在產業鏈上游的干細胞存儲方面，我國采取了公共庫和自體庫相結合的辦法，允許擁有臍帶血庫執業許可證的單位同時運營自體干細胞庫。由于自體庫更具商業價值，因而在中國發展迅速，據有關報道，當前我國公共臍帶血庫儲存量約3萬～5萬份，而私人庫儲存量已超過50萬份。

在干細胞產業鏈中下游業務（干細胞技術及產品研發、干細胞治療）方面，由于前幾年中國干細胞領域缺乏相應的政策規定，使得國內灰色地帶的“干細胞治療”市場快速發展，而干細胞產品因為缺乏政策文件支持，研發和產業化進程緩慢。隨著2012年衛生部《關于開展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》的發布，國內“灰色”干細胞治療受到遏制，市場萎縮。所以目前干細胞儲存業務仍然是我國干細胞產業鏈中最主要的收入來源，現階段我國市場情況，自體庫儲存量約57萬份，市場規模為8.6億元。

隨著我國干細胞行業的不斷發展，行業競爭加劇，干細胞企業都有向全產業鏈覆蓋的趨勢。上游的公司向下游產業延伸，加大對干細胞臨床應用技術的研發；下游的企業向上游產業滲透，紛紛建立自己的干細胞庫。隨著政策的放開，上游企業必將延伸下游布局醫院，實現全產業鏈的覆蓋。

四、研發動向

干細胞技術是當今醫學研究最前沿也是最熱門的方向之一，作為一種顛覆性技術創新，近年來發展迅猛，在干細胞的大規模制備和干細胞研究及應用方面都掀起了熱潮，并取得了許多令人興奮的成果。全球各個國家都高度重視干細胞產業發展，近年來我國逐步出臺了一系列有利于細胞產業的政策和規范，干細胞行業迎來了多項利好政策。

（一）干細胞制備趨向規模化、標準化的細胞制造技術研發

干細胞制備是干細胞應用的基礎，標準化、規模化、自動化、可溯源的細胞制備，是目前干細胞產業化發展的主要瓶頸之一。目前干細胞制備的研發動向主要是通過對生產方式、生產設備、質量保證和成本控制方法進行開發和優化，包括：

1.先進的細胞制備技術和工藝

先進的細胞制備技術和工藝包括：識別可升級的細胞分離和純化技術；開發和優化價格低廉、化學成分清楚以及不含動物細胞或成分的干細胞培養基；設計大容量、集成在線監測信息技術系統和一體化灌流的生物反應器；確定在多產品制造設施中的分離方法。

2.先進的細胞保存和運輸技術及設備

先進的細胞保存和運輸技術及設備包括：開發產品跟蹤系統，并確保跟蹤產品和患者信息的安全性；進一步了解先進的低溫儲存技術；識別可在運輸和儲存中保持細胞活性的技術；保持供應鏈的一致性。

3.細胞產品制備過程監測和質量控制

細胞產品制備過程監測和質量控制包括：開發標準的高通量檢測技術以保障在一段時間范圍內，細胞間表型、功能和質量的一致性；提高模式識別、確定關鍵質量屬性和確定關鍵性能參數的分析能力；鑒定所有影響成本和細胞制造可行性的變量；建立收集和記錄數據的生產標準和規程。

2016年6月13日，美國國家細胞制造協會（NCMC）在白宮機構峰會上公布《面向2025年大規模、低成本、可復制、高質量的先進細胞制造技術路線圖》（以下簡稱“先進細胞制造技術路線圖”），提出美國在未來十年內發展細胞制造技術的目標和行動路線，如圖2-8所示。該路線圖對干細胞制備的產業發展具有重要借鑒意義。因此，在加強干細胞基礎研究和臨床研究的同時，應該加強規模化、標準化、產業化的干細胞制備技術與裝備的研發，為科學研究、疾病治療和藥物開發提供標準化優質干細胞。

2017年，廣東省（賽萊拉）區域細胞制備中心正式獲批啟動建設，該中心是廣東省首家、也是全國最大的區域細胞中心，將按照最新的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》要求進行運營和管理，確保細胞質量的安全、可控、穩定、有效和源頭可追溯性，從而實現細胞的“自動化生產”“規模化制備”和“個性化訂制”，通過干細胞制備，將形成臨床級、科研級、消費級的產品，為科研及臨床研究提供符合國家標準的各類干細胞，對推動干細胞產業化發展具有重要意義。

（二）干細胞臨床應用趨向于特定適應證的應用研發

干細胞治療特定適應證，這并不是一時興起的概念，而是人類醫學孜孜不倦追求的目標。目前干細胞在全球已經開展了多項臨床應用治療研究，涉及多種干細胞類型及多種疾病類型，覆蓋了140多種疾病，主要疾病類型包括糖尿病、移植物抗宿主病（GVHD）、血液疾病、骨關節疾病、肝硬化、心衰、脊髓損傷及退行性神經系統疾病和癌癥等。

截至2017年12月31日，美國國立衛生研究院管理的臨床研究登記系統（ClinicalTrials.gov）數據顯示，全球干細胞正在開展的臨床試驗超過6000項，其中神經系統、心血管和骨科疾病是三類主要的研究領域，占比都在15%以上，總和超過一半。另外，糖尿病、肝臟疾病、肺臟疾病、胃腸道疾病、皮膚疾病和GVHD的比例都在5%左右，是干細胞臨床應用的重要研究方向。近年來，干細胞在這些疾病的臨床研究中取得了顯著成果，給人類健康帶來了新希望。

1.干細胞治療神經系統疾病

神經系統疾病包括腦血管疾病，如腦中風、神經退行性疾病（如帕金森病和脊髓損傷）等，是目前造成人類死亡和致殘的主要疾病，因此神經系統疾病是干細胞療法的重要目標適應證之一，全球各國正在爭先開展干細胞治療神經系統疾病的臨床研究和藥物開發。

2017年11月13日，美國開發干細胞療法的生物公司International Stem Cell Corporation（ISCO）公布了其干細胞療法ISC-hpNSC用于帕金森病治療臨床研究中首個隊列研究的6個月中期研究積極結果，首個隊列中的所有入組患者均達到了主要研究終點，同時治療方法安全性良好。

2.干細胞治療心血管疾病

心血管疾病是人類健康的第一大殺手，急性心梗是一種嚴重的心血管疾病，已獲批上市的干細胞藥物中，就有一種適用于急性心梗的治療。心臟僅有有限的自我再生能力，心肌受損或心肌梗死后的治療需要外源性的細胞加以修復，干細胞則是理想的外源性細胞。目前，干細胞已經被廣泛應用于心血管疾病的治療研究中。根據ClinicalTrials.gov登記的數據，全球在研的干細胞臨床試驗中，有1300多項與心血管疾病相關，有些已經進入到臨床Ⅲ期，距離上市越來越近。

2017年，哥倫比亞安第斯大學研究人員發現，為心臟衰竭患者注射臍帶間充質干細胞有助于修復受損心臟，改善心臟機能。該項研究成果發表在美國心臟病協會會刊Circulation Research上。在這項研究中，研究人員使用來自接受剖宮產手術的健康產婦捐贈的人類臍帶間充質干細胞（UC-MSC）作為細胞治療藥物，在治療后的一年中，干細胞療法表現出持續改善心臟的泵血能力，不僅更大地改進了心臟的日常功能狀態和患者的生活質量，而且治療過程是安全的，沒有副作用或同種抗體的出現。

3.干細胞治療糖尿病

糖尿病及其伴隨的并發癥是導致死亡的最重要原因之一。以干細胞為主的再生醫學技術的發展，給治愈糖尿病帶來了新希望。干細胞治療糖尿病能夠解決多種問題，包括獲得更多的胰島β細胞，激活、再生體內自身胰島細胞，調節紊亂的免疫系統，降低胰島素的抵抗作用等。在全球范圍內，有大量的機構正在研究糖尿病的干細胞療法。截至2017年底，在ClinicalTrials.gov網站上登記注冊的干細胞治療糖尿病相關的臨床試驗有157項，并且干細胞治療糖尿病的臨床突破性成果陸續被報道。來自哥本哈根大學的研究人員通過進行一項新型的干細胞研究，闡明了如何有效增加糖尿病患者機體中胰島素的產生，這項研究發現或能幫助研究者更加有效地以低成本通過人類干細胞來制造產生胰島素的β細胞，同時也能開發出治療糖尿病的有效療法，對于開發治療其他疾病的新型療法也具有重要的意義。國際化雜志New Scientist報道了2名1型糖尿病患者接受了源于胚胎干細胞的細胞植入物治療，旨在當血糖水平上升時釋放胰島素以恢復血糖水平，這也是全球首例基于胚胎干細胞的糖尿病治療研究。

4.干細胞治療骨關節炎

骨關節炎是老年人致殘的首要原因，在55～60歲階段，骨關節炎的發病率急劇上升，60歲以上達60%，75歲以上超過80%。更殘酷的是，骨關節炎是一種退行性疾病，目前沒有根治的可能。近幾年，干細胞治療成為骨關節炎研究的熱點。

Chris Hyunchul Jo等人對他們此前一項臨床試驗的受試者進行了為期2年的隨訪調查，這項研究是一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT01300598）的隨訪研究。該試驗中18位受試者（年齡跨度為52～72歲，平均年齡為61.8歲）被平均分配到Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗。按注射的細胞量又可分為低劑量組（1.0×107cells）、中劑量組（5.0×107cells）、高劑量組（1.0×108cells）。結果表明，在2年時間內，關節腔注射自體脂肪組織來源的間充質干細胞治療膝關節炎安全、有效。

5.干細胞治療移植物抗宿主疾病

異體造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療造血系統惡性疾病、代謝疾病和自身免疫疾病的一種方法，移植物抗宿主病（GVHD）仍然是allo-HSCT最常見且嚴重的并發癥。雖然研發了很多免疫抑制劑，對GVHD起到一定預防的作用，但對嚴重的抗激素GVHD無效。間充質干細胞（MSCs）在體內和體外都有免疫調節作用，被用來嘗試預防和治療GVHD并取得了一定的成功。

在一些歐洲國家使用MSCs已經成為標準治療GVHD方法，現有證據表明注射MSCs是治療激素耐藥的急性GVHD的一個可行的治療方法，迫切需要隨機臨床試驗評估不同治療方法對激素耐藥的急性移植物抗宿主病的效果。國內很多團隊也用這種方法來預防GVHD，軍事醫學科學院附屬醫院（解放軍307醫院）血液科陳虎主任，采用MSCs聯合HSC移植明顯降低了GVHD的發生率：急性GVHD發生率由53.0%降至11.1%，慢性GVHD發生率由28.6%降至14.3%。其中間充質干細胞相關臨床試驗已獲得解放軍總后勤部三類醫療技術臨床準入。

隨著干細胞臨床應用研究的進展以及行業的規范化發展，未來干細胞有望以治療具體特定疾病的形式來造福人類，并將成為繼藥物治療、手術治療后的另一種疾病治療途徑，其突飛猛進的發展給許多難治性疾病與人類健康帶來希望，具有重大的社會和經濟價值。

五、自主創新情況

近幾年，國家和地方政府投入了大量的科技研發資金，大力支持干細胞技術的臨床轉化，2016～2017年間，僅國家重點研發計劃“干細胞及轉化研究”重點專項支持的項目團隊，在國際頂級學術期刊《自然》（Nature）、《細胞》（Cell）雜志及其系列子刊上，發表了40余篇文章。干細胞的臨床轉化需要產學研醫的共同推動，其中企業提供技術服務和技術支持，醫院則主要提供臨床平臺和實施治療的行為，目前國內領先企業已經與醫院、科研機構等展開大量的合作，共同推動我國干細胞技術的轉化落地，這種以企業為主體的干細胞“政產學研醫”結合合作模式取得了顯著成效。

目前，國家衛生計生委共備案了13個干細胞臨床研究項目，其中使用人胚胎干細胞來源細胞有3項，外周血干細胞有1項，間充質干細胞有9項（6項與臍帶間充質干細胞有關），這或許說明中國在臍帶間充質干細胞治療方面已經走在了世界前列。

以我國多發的神經、血液、心血管、生殖等系統和肝、腎、胰等器官的重大疾病治療為需求牽引，中國在使用干細胞治療血液病、糖尿病、視網膜變性疾病、退行性疾病、脊髓損傷等重大疾病的應用研究方面取得一系列重大成果。以下列舉了部分我國干細胞治療主要疾病的情況。

1.間充質干細胞治療臨床研究

2017年4月，我國著名的創傷和組織修復與再生醫學專家付小兵院士利用臍帶間充質干細胞成功治愈了一位70歲老人右下肢靜脈潰瘍引起的慢性創面。解放軍總醫院應用臍帶間充質干細胞對患者的慢性創面進行治療，同時采用在傷口濕性愈合理論指導下的傷口護理技術，使傷口很快得到有效控制，治療55天后，患者的傷口完全愈合。

2017年5月，南京鼓樓醫院胡婭莉團隊和中科院遺傳與發育所戴建武團隊合作，共同完成的重大科研課題——“功能膠原支架材料復合自體骨髓干細胞進行嚴重損傷后子宮內膜功能性修復”，利用臍帶間充質干細胞或不孕女性自體骨髓干細胞去修復損傷的子宮內膜，同時用生物支架材料幫助干細胞定植、分化、實現血管再生獲得成功，目前已完成臍帶間充質干細胞組25例，自體骨髓干細胞組67例，共有13位重度宮腔粘連致不孕的患者成功受孕并生產，誕生了14位健康的“再生醫學寶寶”，還有6位患者已成功懷孕，該項研究處于世界同領域領先地位，為千百萬不孕女性帶來了“生”的希望。

2017年8月，第三軍醫大學西南醫院發布了其中國科學院戰略性先導專項項目“8例臨床級臍帶間充質干細胞治療放射性肺纖維化的觀察”的臨床研究結果，證實了臍帶間充質干細胞治療放射性肺纖維化（RPF）對患者的肝腎等主要臟器無損害，且能夠減輕患者的臨床癥狀和降低肺纖維化密度。

2017年8月，中山大學附屬第三醫院戎利民團隊利用臍帶間充質干細胞治療脊髓損傷取得突破，癱瘓14年的老人經過臍帶間充質干細胞蛛網膜下腔治療后，奇跡般地站了起來，并在支具輔助下邁開腳步，接受過干細胞治療的脊髓損傷患者還有20余位，70%患者的大小便功能得到改善。

2017年9月，北京武警總醫院的研究人員在《武警醫院》刊文稱，臍帶間充質干細胞移植可以顯著改善腦癱患兒流涎癥，已有多起臍帶間充質干細胞移植治療兒童腦癱的案例，治療的小兒腦癱患者超過4000例，臨床應用超過10年，總有效率80%以上。

2017年10月，解放軍八一醫院肝臟移植中心完成了“人臍帶間充質干細胞應用于肝移植患者的觀察”研究，結果顯示肝移植手術后靜脈輸注臍帶間充質干細胞安全可行，可有效改善肝移植患者的免疫狀態，12個月以上的隨訪結果顯示，臍帶間充質干細胞對肝移植患者的免疫調節作用保持在可控的范圍之內，不會增加感染等并發癥，安全性較好。

2017年11月，解放軍總醫院的母義明教授使用臍帶間充質干細胞治療糖尿病及其并發癥以及治療肥胖，臍帶間充質干細胞改善1型糖尿病病人胰島β細胞功能、促進胰島功能恢復的作用，部分患者甚至糖尿病得到完全或部分治愈達3年以上。在2型糖尿病的臨床研究中，臍帶間充質干細胞輸注能顯著減少胰島素用量甚至可在一定時間內停用胰島素，并且不管對于急性期還是慢性期糖尿病，臍帶間充質干細胞均具有改善糖尿病并發癥的作用。

2.胚胎干細胞治療臨床研究

2017年4月，由國家衛生計生委和國家食品藥品監管總局首批備案、中國科學院“干細胞與再生醫學研究”戰略性先導科技專項支持的兩項干細胞臨床研究——“人胚胎干細胞來源的神經前體細胞治療帕金森病”和“人胚胎干細胞來源的視網膜色素上皮細胞治療干性年齡相關性黃斑變性”在鄭州大學第一附屬醫院啟動，這兩個干細胞臨床研究的開展將為治療帕金森病和年齡相關性黃斑變性帶來曙光，具有里程碑式的重要意義。第三軍醫大學西南醫院陰正勤教授團隊與中國科學院動物研究所周琪研究員團隊合作，在國際上率先進行了“視網膜下同種異體人胚胎干細胞來源的視網膜色素上皮細胞移植術治療wAMD”的臨床研究，創新性地采用人胚胎干細胞來源的視網膜色素上皮細胞進行移植治療，目前已完成了多例wAMD病的手術，術后患者恢復好，眼科各項檢查顯示移植細胞生存良好，患者視功能穩步提高。

3.組合干細胞治療臨床研究

2015年1月，中國科學院戴建武教授團隊在國際上首次開展神經再生膠原支架聯合骨髓單核細胞（含有間充質干細胞）移植治療脊髓損傷的臨床研究，首批4例患者出現運動功能改善，并積極嘗試膠原支架結合臍帶間充質干細胞治療脊髓損傷的臨床研究，同樣觀察到部分患者出現感覺功能和運動功能的有效改善。

4.其他干細胞治療臨床研究

2016年3月，由中山大學中山眼科中心劉奕志教授帶領的國際團隊開發出一種新的再生醫學方法，即移除嬰兒眼睛中的先天性白內障，從而允許剩余的干細胞再生出功能性的晶狀體，這種治療方法已在動物和小型人類臨床試驗中進行過測試，結果比當前的標準療法具有更少的手術并發癥，而且12名接受這種新手術治療的兒童白內障患者具有極好視覺功能的晶狀體再生，相關研究結果發表在Nature期刊上。

2016年12月，中國科學院蘇國輝院士團隊對28名慢性完全性脊髓損傷患者給予臍帶血源性單核細胞（UCB-MNC）移植，通過臍帶血干細胞移植輔助強化步行訓練能有效重建慢性脊髓損傷（SCI）病人已喪失的神經功能，使病人恢復行走能力。

隨著近幾年干細胞產業及再生醫學產業的飛速發展，我國干細胞研究已躍居世界前列，個別方向處于領跑地位，在細胞重編程、多能性建立及其調控等研究領域取得了眾多有國際影響力的重大成果，在特色動物資源平臺、疾病動物模型等方面處于國際領先地位。國家對干細胞臨床研究和應用的支持不斷升級，不僅說明干細胞科技和對疾病的治療應用越來越被國家重視，同時也說明從干細胞臨床研究到整個干細胞行業，都正在走向規范之路，隨著我國干細胞臨床研究監管政策的陸續出臺以及前期良好的理論和技術積累，干細胞行業進入快速規范發展階段，我國將開啟全面、有序開展干細胞臨床治療的新時代。

（撰稿專家：陳海佳）