2.4　知識拓展

2.4.1　逆向合成路線設計基礎

在進行逆向合成分析時除進行逆向切斷外，還常常進行逆向官能團轉變、官能團重排以及逆向連接等基本操作。

（1）逆向官能團變換　所謂逆向官能團變換就是在不改變目標分子基本骨架的前提下變換官能團的性質或位置。一般包括下面三種變換。

①逆向官能團互換（antithetical functional group interconvertion，FGI）

例如

它僅是官能團種類的變換，而位置沒有變化。

②逆向官能團添加（antithetical functional group addition，簡稱FGA）

例如

③逆向官能團除去（antithetical functional group removal，簡稱FGR）

例如

在合成設計中應用這些變換的主要目的是：

a.將目標分子變換成合成上更容易制備的替代的目標分子（altermative target molecule）。

b.為了作逆向切斷、連接或重排等變換，必須將目標分子上原來不適用的官能團變換成所需的形式，或暫時添加某些必需的官能團。

c.添加某些活化基、保護基或阻斷基，以提高化學、區域或立體選擇性。

④逆向連接（antithetical connection）　將目標分子中兩個適當的碳原子用新的化學鍵連接起來，稱逆向連接。它是實際合成中氧化斷裂反應的逆過程，例如

⑤逆向重排（antithetical rearrangement）把目標分子骨架拆開和重新組裝，則稱為逆向重排。它是實際合成中重排反應的逆向過程。例如。

（2）逆向合成切斷中常見的合成子和其等價物　一些常見的合成子和其等價物見表2-3。

2.4.2　關于酯化反應知識的補充

（1）多元酸與醇的酯化　若采用二元酸進行酯化，可得兩種酯：即單酯（為酸性酯）和雙酯（為中性酯）。其產率取決于反應劑間的物質的量之比。

若采用多元醇，如丙三醇與一元酸反應，可得部分酯化產品及全部酯化產品，組成也與反應物的物質的量之比有關。

若用多元羧酸與多元醇進行酯化，生成物是高分子聚酯，這類反應除用作塑料及合成纖維的生產外，在涂料及黏合劑合成中也應用很廣。

目前，工業上廣泛采用苯酐與各類醇反應，以制備各種鄰苯二甲酸酯。鄰苯二甲酸酯類是塑料工業廣泛使用的增塑劑。

（2）酯化反應歷程　羧酸與醇酯化時，其分子間的脫水可以有兩種方式：一種是酸分子中的羥基與醇分子中的氫結合成水，其余的部分結合成酯，即稱為酰氧鍵斷裂；另一種是酸分子中的氫與醇分子中的羥基結合成水，其余部分結合成酯，即稱為烷氧鍵斷裂。

伯醇與羧酸的酯化在酸催化下通過酰氧鍵斷裂的方式進行，為雙分子反應歷程。參見前面的辛醇與苯酐單酯的機理部分。

叔醇與羧酸的酯化反應是按烷氧鍵斷裂方式進行的，為單分子反應歷程。其反應歷程為：

單分子反應歷程中，酯化反應的速率與羧酸的濃度無關。

用酰氯酯化時可不用酸催化，由于氯原子的吸電子性，明顯地增加了中心碳原子的正電荷，對醇來說就很容易發生親核進攻。也是典型的雙分子反應。

酯醇交換反應中常用酸或堿催化。催化劑不同其反應歷程也不同。酸催化的醇解反應歷程如下：

在酸性催化劑中，最常用的有硫酸及鹽酸。當用多元醇進行醇解時，硫酸比鹽酸更有效，因為后者會生成氯乙醇等副產物。

堿催化的醇解反應歷程如下：

在堿性催化劑中，烷氧基堿金屬化合物，如甲醇鈉、乙醇鈉是最常用的催化劑。在某些特殊的情況下，也用堿性較弱的催化劑，例如甲酸鈉可用于將聚醋酸乙烯酯轉化成聚乙烯醇，并可改善產品的色澤。對某些不飽和酯的醇解，可采用烷氧基鋁，其他對反應十分敏感的酯類，也有用有機鎂作催化劑的例子。有機鋅對α-鹵代脂肪酸乙酯與烯丙醇或甲基烯丙醇進行醇解有明顯的催化作用，并可避免副反應的發生。有機鈦也可作為催化劑。

（3）酯化反應熱力學及其影響因素

①酯化反應的平衡常數　前已述及，對于羧酸與醇的液相直接酯化，其反應是一個可逆過程：

RCOOH+R'OHRCOOR'+H2O

在反應物和產物之間存在著動態平衡。其平衡常數Kc為：

醇與酸直接酯化時，其Kc值一般都較小（參見表2-4和表2-5）。酯的醇解與直接酯化反應類似，但醇與酰氯酯化時，其平衡常數很大，一般可視為不可逆反應。

②影響酯化平衡常數的因素　反應物結構和反應條件對酯化反應平衡有重要影響。

a.醇或酚的結構　醇或酚的結構對酯化平衡常數的影響較為顯著。表2-4乙酸與各種醇的反應轉化率及平衡常數，由表中數據可以表明，伯醇的酯化平衡常數最大，反應速率也最快，其中又以甲醇為最；仲醇、烯丙醇以及苯甲醇的平衡常數次之，反應速率也較慢；叔醇和酚的平衡常數最小，反應速率最慢。

酚與羧酸酯化困難的原因是：酚羥基氧原子上的未共享電子與苯環存在共軛效應，親核能力很弱，且空間位阻較大。叔醇與羧酸直接酯化非常困難、收率很低的原因有：第一，空間阻礙大；第二，叔醇羥基在反應中極易與質子結合，繼而脫水生成烯烴，因而得不到酯類產物；第三，叔醇與羧酸的酯化是按烷氧鍵斷裂的單分子歷程進行的，由于反應體系中已有水存在，而且水的親核性強于羧酸，所以水與叔碳正離子反應生成原來的叔醇的傾向大于生成酯的傾向。因此，叔醇或酚的酯化通常要選用活潑的酸酐或酸氯等?；瘎?。另外，伯醇中的芐醇、烯丙醇雖不是叔醇，但因為易于脫羥基形成較穩定的碳正離子，所以表現出與叔醇相類似的性質。

在酯的醇解反應中，由于羧酸的結構不發生變化，故K將由醇的結構決定，反應活性為：伯醇>仲醇>叔醇，因此，伯醇可以取代已結合在酯中的仲烷氧基，仲醇也可取代叔醇。但必須指出，烷基的碳原子數不同，結構不同，則影響也不一樣。

b.羧酸的結構　羧酸的結構對平衡常數的影響不太顯著。一般來說，其影響規律與醇有相反傾向，即平衡常數隨羧酸分子中碳鏈的增長或支鏈度的增加而增加，但酯化反應速率隨空間位阻的增加而明顯下降。芳香族羧酸一般比脂肪族羧酸酯化困難，主要是空間位阻的影響。如表2-5中所示。

c.反應溫度　羧酸與醇在液相中進行酯化時幾乎不吸收或放出熱，因此平衡常數與溫度基本無關，但在氣相中進行的酯化反應，為放熱反應，此時平衡常數與溫度有一定的關系，如制取乙酸乙酯時，150℃的平衡常數為30，而在300℃下降為9；當用酰氯或酸酐作?；瘎r，也是放熱反應，溫度對平衡常數同樣有影響。

醇與酯的酯交換反應中，在采用堿性催化劑時，醇解反應可在室溫或稍高的溫度下進行。采用酸性催化劑時，反應溫度需提高到100℃左右。若不用催化劑，則反應必須在≥250℃時才有足夠的反應速率。

（4）其他成酯方法　除了上述方法外，酯化方法還有加成酯化法、羧酸鹽法與鹵代烷反應成酯、羧酸與重氮甲烷反應形成甲酯等方法。

①加成酯化法（包括烯酮與醇的加成酯化和烯、炔與羧酸的加成酯化）

a.烯酮與醇的加成酯化　乙烯酮是由乙酸在高溫下熱裂解脫水而成。它的反應活性極高，與醇類可以順利制得乙酸酯。

對于某些活性較差的叔醇或酚類，可用此法制得相應的乙酸酯；含有氫的醛或酮也能與乙烯酮反應生成烯醇酯。如

工業上還可用二乙烯酮與乙醇加成反應制得乙酰乙酸乙酯。

b.烯、炔與羧酸加成酯化　烯烴與羧酸的加成反應如下。

羧酸按馬氏規則加成，烯烴反應次序為：

炔烴也能與羧酸加成生成相應的羧酸烯酯，如乙炔與乙酸加成酯化可得到乙酸乙烯酯。

②羧酸鹽與鹵代烷反應成酯　將羧酸的鈉鹽與鹵代烷反應也可以生成酯，此法常用于苯甲型鹵化物的成酯。如

③腈的醇解　在硫酸或氯化氫作用下，腈與醇共熱可直接成為酯：

RCN + H2O + R'OHRCOOR' + NH3

腈可直接轉化為酯，不必先制成羧酸。工業上常利用此法生產大量甲基丙烯酸甲酯，制備有機玻璃。合成過程分為兩步，丙酮與氰化鈉反應生成的丙酮氰醇，先在100℃用濃硫酸反應，生成相應的甲基丙烯酰胺硫酸鹽，然后再用甲醇在90℃反應成甲基丙烯酸甲酯：

④酰胺的醇解　酰胺在酸性條件下醇解為酯：

也可用少量的醇鈉在堿性條件下催化醇解。

2.4.3　提高酯化反應收率的工藝措施

（1）產品酯的揮發度很高的情況　這類產品酯的沸點均低于原料醇的沸點，如甲酸的甲酯和乙酯、乙酸甲酯等（見表2-6），它們與水形成的共沸物的溫度也低于醇。因此可直接從反應體系中蒸出，此時酯含量可達到96%以上。如果進一步把水分除去，酯含量還可提高。

采用常壓催化的酯化技術，在過量甲醇或乙醇的條件下可以達到完全酯化的目的。

（2）產品酯具有中等揮發度的情況　這類酯，如甲酸的丙酯、丁酯和戊酯，乙酸的乙酯、丙酯、丁酯和戊酯，丙酸、丁酸和戊酸的甲酯和乙酯等，可采用在脂肪酸過量的條件下酯化，并將酯和水一起蒸出的方案。但有時蒸出的可能是醇、酯和水的三元共沸物，這需要視產品的性能來確定。例如，乙酸乙酯可全部蒸出，但混有原料醇及部分水，達到平衡時反應系統中剩余的是水。乙酸丁酯則相反，所有生成的水全部蒸出，但混有少量酯與醇，達到平衡時反應系統中留下酯。

（3）產品酯揮發度很低的情況　對于這類情況可根據所用原料醇，選用不同的方法以提高酯化反應的平衡轉化率。

若用中碳醇（C4～C8醇，如丁醇、戊醇、辛醇等），可采用過量醇與生成水形成共沸物，蒸出分水；若用低碳醇（C3以下醇，如甲醇、乙醇或丙醇），則要添加苯或甲苯，以增加水的蒸出量；若用高碳醇（C8以上脂肪醇、芐醇、糠醇或β-苯乙醇等），也必須添加輔助溶劑，以蒸出反應生成的水。

上述三種情況，在實際生產中均有一定應用。這里需要涉及共沸混合物的性質（見表2-7和表2-8）。一般來說，醇-酯-水三元共沸混合物的沸點最低，但有時各種不同的組成比之間的沸點差別卻很小。而酯-水二元共沸混合物的沸點卻又與其三元共沸混合物的沸點非常接近，因此就需要有相當高效的分餾裝置。醇-水二元共沸混合物蒸餾，可用于高沸點酯生產中生成水的移除。除甲醇外，C20以下的醇均可與水形成二元共沸混合物。低分子量的醇與水互溶，需用一些輔助的方法回收醇。分子量較大的醇則與水不互溶，可通過分層后回收醇再進行蒸餾提純。

2.4.4　典型酯化反應工業過程裝置

不論采用間隙式或連續式操作方式，在設計酯化反應裝置時，都要考慮到移去共沸混合物，圖2-8列舉了四種不同類型的酯化反應裝置。

前三種類型裝置的酯化器部分是相同的，分離系統不相同，適用于共沸點低、中、高的不同情況。酯化器采用外夾套或內蛇管加熱。酯化器內呈沸騰狀態，反應物料連續進入反應器，而共沸物則從反應體系中蒸出。第一種裝置只帶有回流冷凝器，水可直接從冷凝器底部分出，而與水不互溶的物料回流入反應器中。第二種裝置帶有蒸餾柱，可較好地從反應器中分離出生成的水。第三種裝置中，酯化器與分餾塔的底部聯結，分餾塔本身帶有再沸器，這樣就有可能加大回流比及提高分離效率。有時也可把若干套單元反應裝置串聯起來，滿足高轉化率的要求。最后一種類型為塔盤式酯化裝置。每一層塔盤可看作一個反應單元，催化劑及高沸點原料（一般都是羧酸），由塔頂送入，另一種原料則嚴格地按物料的揮發度在盡可能高的塔盤層送入。液體及蒸汽按逆向流動。這種裝置特別適用于反應速率較低、蒸出物與塔底物料間的揮發度差別不大的體系。

2.4.5　鄰苯二甲酸二異辛酯生產工藝流程圖

鄰苯二甲酸二異辛酯生產工藝流程如圖2-9，供制訂小試方案時參考。