第二節(jié)　藥物代謝

藥物進(jìn)入人體后，不僅可對人體產(chǎn)生一系列的藥理作用，同時機(jī)體也對藥物這種外源性物質(zhì)產(chǎn)生作用，包括對其進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄。其中發(fā)生化學(xué)變化的階段主要在代謝階段。藥物代謝主要分為Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝是通過氧化、還原、水解等反應(yīng)，使藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，主要使藥物的結(jié)構(gòu)中增加或者暴露出水溶性基團(tuán)，如羧基、羥基、氨基、巰基等，有助于下一步的排泄。Ⅱ相代謝是基于藥物經(jīng)過Ⅰ相代謝后，進(jìn)一步與體內(nèi)的一些內(nèi)源性物質(zhì)，包括谷胱甘肽、硫酸、葡萄糖醛酸或某些氨基酸發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，進(jìn)一步增加其水溶性，從而通過尿液、糞便或膽汁等渠道排出體外。因而在藥物代謝中主要的反應(yīng)種類為氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)。

一、氧化反應(yīng)

大部分的藥物都在肝臟中代謝，以此降低毒性。肝臟中含有肝微粒體非特異性酶系，主要以細(xì)胞色素P-450為主體的雙功能氧化酶系，是藥物發(fā)生氧化反應(yīng)主要代謝酶系。發(fā)生氧化反應(yīng)的底物往往具有芳環(huán)結(jié)構(gòu)、烯烴結(jié)構(gòu)、含氧（硫）或環(huán)烷烴結(jié)構(gòu)、氨基結(jié)構(gòu)。

1.對芳環(huán)結(jié)構(gòu)的氧化

含芳環(huán)類藥物發(fā)生氧化反應(yīng)后，往往生成含羥基的衍生物。當(dāng)藥物含有一個芳環(huán)時，氧化的位置往往發(fā)生于芳環(huán)的對位；如果有多個芳環(huán)時，則一般發(fā)生于電子云密度較大的芳環(huán)上。如抗癲癇藥苯妥因（Phenytoin）代謝后的產(chǎn)物主要是苯環(huán)對位羥基化產(chǎn)物。

而含有兩個苯環(huán)的氯丙嗪（Chlorpromazine）則發(fā)生氧化位置主要位于其結(jié)構(gòu)的7位，即在電子云密度較大的苯環(huán)上。

2.對烯烴結(jié)構(gòu)的氧化

烯烴的氧化首先較為穩(wěn)定地生成環(huán)氧化物中間體，然后進(jìn)一步代謝生成二醇化合物。如抗癲癇藥卡馬西平（Carbamazepine）。

3.對含氧（硫）或環(huán)狀烷烴結(jié)構(gòu)的氧化

含氧（硫）烷烴包括醚、硫醚和醇類。其中醚類主要發(fā)生O-去烴或S-去烴反應(yīng)生成醇；醇類主要發(fā)生氧化反應(yīng)生成醛和酸。如非那西汀能夠脫乙基生成撲熱息痛。

環(huán)狀烷烴一般在環(huán)烷烴上氧化生成羥基化產(chǎn)物。如口服降糖藥醋磺己脲主要代謝產(chǎn)物是反式羥基化合物。

4.對氨基結(jié)構(gòu)的氧化

氨基的氧化包括N-脫烴氧化、氧化脫氨反應(yīng)。

N-脫烴反應(yīng)主要是將與N原子相連的烷基脫掉的過程。發(fā)生這個反應(yīng)有個前提，就是N連接的烷烴碳上含有氫原子。如全身麻醉藥氯胺酮（Ketamine）進(jìn)行發(fā)生N-脫甲基反應(yīng)生成含伯胺的氯胺酮衍生物。

伯胺和仲胺容易發(fā)生氧化脫氨反應(yīng)。如腎上腺素（Adrenaline）容易脫掉甲氨基，并氧化成相應(yīng)的苯乙酸衍生物。

二、還原反應(yīng)

還原反應(yīng)也是藥物代謝反應(yīng)中的重要代謝途徑。主要還原藥物結(jié)構(gòu)中的羰基、硝基、偶氮基等結(jié)構(gòu)。

1.羰基的還原

羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，一般經(jīng)過體內(nèi)代謝后還原成羥基，然后與體內(nèi)的內(nèi)源性物質(zhì)，如硫酸或葡萄糖醛酸等結(jié)合排出體外，此過程的代謝產(chǎn)物中往往會引入手性碳，因而具有立體選擇性。如萘丁美酮（Nabumetone）代謝后生成具有立體選擇性的羥基衍生物。

2.硝基的還原

硝基化合物一般還原成氨基化合物。如氟硝西泮（Flunitrazepam）能夠代謝成為7-氨基氟硝西泮。

3.偶氮基的還原

偶氮化合物一般是偶氮鍵斷裂分解為兩分子氨基化合物。如柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）還原分解為磺胺吡啶（Sulfapyridine）和5-氨基水楊酸（5-Aminosalicylic acid）。

三、水解反應(yīng)

水解反應(yīng)主要作用于藥物結(jié)構(gòu)中的酯基和酰胺基。如局麻藥普魯卡因（Procaine）中的酯基就容易水解而失活；局麻藥R-（-）-丙胺卡因（Prilocaine）的酰胺基水解后生成具有潛在毒性的鄰甲苯胺。

四、結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)是在酶的催化作用下將內(nèi)源性的極性小分子結(jié)合到藥物分子中或Ⅰ相代謝產(chǎn)物中，生成水溶性大，無生物活性的產(chǎn)物，從尿液或膽汁排出體外。按照內(nèi)源性小分子種類的不同，將結(jié)合反應(yīng)分為如下幾種類型。

1.與葡萄糖醛酸結(jié)合

藥物或Ⅰ相代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是Ⅱ相代謝中最為常見的反應(yīng)。通常與藥物分子或Ⅰ相代謝物中的羥基、氨基、巰基進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，形成無活性的水溶性O-葡萄糖苷酸、N-葡萄糖苷酸和S-葡萄糖苷酸而排出體外。如鎮(zhèn)痛藥嗎啡（Morphine）與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)部位就在酚羥基的位置。

2.與硫酸結(jié)合

藥物與硫酸的結(jié)合反應(yīng)較葡萄糖醛酸少，因為體內(nèi)硫酸含量遠(yuǎn)少于葡萄糖醛酸。一般含有羥基、芳氨基和羥胺基的藥物能夠與硫酸發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。而含有這些基團(tuán)的藥物一般也能與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合。如嬰兒在缺乏葡萄糖醛酸酸化機(jī)制時，對撲熱息痛的代謝主要采用硫酸化結(jié)合反應(yīng)；而成人主要為葡萄糖醛酸酸化。

3.與氨基酸結(jié)合

含有芳香羧基和芳香烷酸的藥物能夠與氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺等）結(jié)合，結(jié)合物增加了水溶性。如水楊酸在乙酰合成酶和N-酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下與甘氨酸縮合。

4.與谷胱甘肽（GSH，γ-Glutamylcysteinylglycine）結(jié)合

谷胱甘肽廣泛存在于肝細(xì)胞溶質(zhì)、腎、腸等組織中。它是一個含硫醇基的三肽，可以作為一個親核物質(zhì)與親電性代謝物（環(huán)氧化物、苯醌系列、酰鹵、鹵代烯烴等）發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，從而降低代謝物的毒性，增加代謝物的水溶性。除此之外，谷胱甘肽還具有很好的抗氧化作用，可以消除體內(nèi)自由基，起到延緩人體衰老的作用。

除了上述常見的Ⅱ相代謝方式外，還有甲基化反應(yīng)（組胺、5-羥色胺和兒茶酚胺主要代謝方式）和乙?；磻?yīng)（含伯氨基藥物主要代謝方式）。需要指出的是，一個藥物代謝過程是極為復(fù)雜的，往往多種代謝方式同時或先后進(jìn)行，因而一般產(chǎn)生較多的代謝產(chǎn)物。藥物的生物轉(zhuǎn)化一般在肝臟中進(jìn)行，因而肝也被稱為“解毒器官”，但也有些代謝在肝外進(jìn)行，如胰島素和維生素D就在腎中進(jìn)行代謝。