第二節　藥物代謝

藥物進入人體后，不僅可對人體產生一系列的藥理作用，同時機體也對藥物這種外源性物質產生作用，包括對其進行吸收、分布、代謝和排泄。其中發生化學變化的階段主要在代謝階段。藥物代謝主要分為Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝是通過氧化、還原、水解等反應，使藥物的化學結構發生改變，主要使藥物的結構中增加或者暴露出水溶性基團，如羧基、羥基、氨基、巰基等，有助于下一步的排泄。Ⅱ相代謝是基于藥物經過Ⅰ相代謝后，進一步與體內的一些內源性物質，包括谷胱甘肽、硫酸、葡萄糖醛酸或某些氨基酸發生結合反應，進一步增加其水溶性，從而通過尿液、糞便或膽汁等渠道排出體外。因而在藥物代謝中主要的反應種類為氧化、還原、水解和結合反應。

一、氧化反應

大部分的藥物都在肝臟中代謝，以此降低毒性。肝臟中含有肝微粒體非特異性酶系，主要以細胞色素P-450為主體的雙功能氧化酶系，是藥物發生氧化反應主要代謝酶系。發生氧化反應的底物往往具有芳環結構、烯烴結構、含氧（硫）或環烷烴結構、氨基結構。

1.對芳環結構的氧化

含芳環類藥物發生氧化反應后，往往生成含羥基的衍生物。當藥物含有一個芳環時，氧化的位置往往發生于芳環的對位；如果有多個芳環時，則一般發生于電子云密度較大的芳環上。如抗癲癇藥苯妥因（Phenytoin）代謝后的產物主要是苯環對位羥基化產物。

而含有兩個苯環的氯丙嗪（Chlorpromazine）則發生氧化位置主要位于其結構的7位，即在電子云密度較大的苯環上。

2.對烯烴結構的氧化

烯烴的氧化首先較為穩定地生成環氧化物中間體，然后進一步代謝生成二醇化合物。如抗癲癇藥卡馬西平（Carbamazepine）。

3.對含氧（硫）或環狀烷烴結構的氧化

含氧（硫）烷烴包括醚、硫醚和醇類。其中醚類主要發生O-去烴或S-去烴反應生成醇；醇類主要發生氧化反應生成醛和酸。如非那西汀能夠脫乙基生成撲熱息痛。

環狀烷烴一般在環烷烴上氧化生成羥基化產物。如口服降糖藥醋磺己脲主要代謝產物是反式羥基化合物。

4.對氨基結構的氧化

氨基的氧化包括N-脫烴氧化、氧化脫氨反應。

N-脫烴反應主要是將與N原子相連的烷基脫掉的過程。發生這個反應有個前提，就是N連接的烷烴碳上含有氫原子。如全身麻醉藥氯胺酮（Ketamine）進行發生N-脫甲基反應生成含伯胺的氯胺酮衍生物。

伯胺和仲胺容易發生氧化脫氨反應。如腎上腺素（Adrenaline）容易脫掉甲氨基，并氧化成相應的苯乙酸衍生物。

二、還原反應

還原反應也是藥物代謝反應中的重要代謝途徑。主要還原藥物結構中的羰基、硝基、偶氮基等結構。

1.羰基的還原

羰基是藥物結構中常見的基團，一般經過體內代謝后還原成羥基，然后與體內的內源性物質，如硫酸或葡萄糖醛酸等結合排出體外，此過程的代謝產物中往往會引入手性碳，因而具有立體選擇性。如萘丁美酮（Nabumetone）代謝后生成具有立體選擇性的羥基衍生物。

2.硝基的還原

硝基化合物一般還原成氨基化合物。如氟硝西泮（Flunitrazepam）能夠代謝成為7-氨基氟硝西泮。

3.偶氮基的還原

偶氮化合物一般是偶氮鍵斷裂分解為兩分子氨基化合物。如柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）還原分解為磺胺吡啶（Sulfapyridine）和5-氨基水楊酸（5-Aminosalicylic acid）。

三、水解反應

水解反應主要作用于藥物結構中的酯基和酰胺基。如局麻藥普魯卡因（Procaine）中的酯基就容易水解而失活；局麻藥R-（-）-丙胺卡因（Prilocaine）的酰胺基水解后生成具有潛在毒性的鄰甲苯胺。

四、結合反應

結合反應是在酶的催化作用下將內源性的極性小分子結合到藥物分子中或Ⅰ相代謝產物中，生成水溶性大，無生物活性的產物，從尿液或膽汁排出體外。按照內源性小分子種類的不同，將結合反應分為如下幾種類型。

1.與葡萄糖醛酸結合

藥物或Ⅰ相代謝產物與葡萄糖醛酸結合是Ⅱ相代謝中最為常見的反應。通常與藥物分子或Ⅰ相代謝物中的羥基、氨基、巰基進行結合反應，形成無活性的水溶性O-葡萄糖苷酸、N-葡萄糖苷酸和S-葡萄糖苷酸而排出體外。如鎮痛藥嗎啡（Morphine）與葡萄糖醛酸結合反應部位就在酚羥基的位置。

2.與硫酸結合

藥物與硫酸的結合反應較葡萄糖醛酸少，因為體內硫酸含量遠少于葡萄糖醛酸。一般含有羥基、芳氨基和羥胺基的藥物能夠與硫酸發生結合反應。而含有這些基團的藥物一般也能與葡萄糖醛酸發生結合。如嬰兒在缺乏葡萄糖醛酸酸化機制時，對撲熱息痛的代謝主要采用硫酸化結合反應；而成人主要為葡萄糖醛酸酸化。

3.與氨基酸結合

含有芳香羧基和芳香烷酸的藥物能夠與氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺等）結合，結合物增加了水溶性。如水楊酸在乙酰合成酶和N-酰基轉移酶的作用下與甘氨酸縮合。

4.與谷胱甘肽（GSH，γ-Glutamylcysteinylglycine）結合

谷胱甘肽廣泛存在于肝細胞溶質、腎、腸等組織中。它是一個含硫醇基的三肽，可以作為一個親核物質與親電性代謝物（環氧化物、苯醌系列、酰鹵、鹵代烯烴等）發生結合反應，從而降低代謝物的毒性，增加代謝物的水溶性。除此之外，谷胱甘肽還具有很好的抗氧化作用，可以消除體內自由基，起到延緩人體衰老的作用。

除了上述常見的Ⅱ相代謝方式外，還有甲基化反應（組胺、5-羥色胺和兒茶酚胺主要代謝方式）和乙酰化反應（含伯氨基藥物主要代謝方式）。需要指出的是，一個藥物代謝過程是極為復雜的，往往多種代謝方式同時或先后進行，因而一般產生較多的代謝產物。藥物的生物轉化一般在肝臟中進行，因而肝也被稱為“解毒器官”，但也有些代謝在肝外進行，如胰島素和維生素D就在腎中進行代謝。