第一章　藥物的基本知識

第一節　藥物化學結構與藥效的關系

藥物的構效關系（SAR），即藥物的化學結構與藥效的關系是藥物化學課程的核心問題，通過藥物構效關系的研究，才能將不同來源的先導化合物逐步優化，達到提高其活性，降低毒性的目的。

在研究此問題之前，首先應該了解藥物進入生物體內后發生藥效的過程，這個過程分為三個階段（見圖1-1）：①藥劑學階段（Pharmaceeutical Phase），即選擇適合的給藥途徑和劑型，使藥物在生物體內達到最佳的治療效果；②藥代動力學階段（Pharmacokinetic Phase），包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄等方面；③藥效學階段（Pharmacodynamic Phase），主要是藥物與目標靶點的相互作用產生藥效的過程。

藥物在分子水平上根據其化學結構對藥效的影響程度，分為結構非特異性藥物和結構特異性藥物。前者的藥效主要受藥物分子的理化性質影響，與其化學結構關系不大；而后者的生物活性除了與其理化性質有關外，還與化學結構有緊密關系，往往藥物的化學結構與目標靶點（受體）之間的相互作用的契合度和強度決定著藥物藥效。大多數藥物都屬于后者，因而研究藥物構效關系時要研究藥物的理化性質和結構因素對藥效的影響。

藥物產生藥效的決定因素有兩個：一是藥物必須以一定的濃度到達作用部位，即藥物進入人體后，經過藥代動力學階段后，能夠到達作用靶點；二是藥物和作用靶點（受體）能夠相互作用，產生生物效應，即藥物的化學結構，能否進入目標受體，并與受體形成以氫鍵、共價鍵、范德華力等具有穩定作用力的復合物。

綜上所述，影響藥效主要因素有藥物的結構因素和理化性質。

一、藥物的結構因素對藥效的影響

藥物的結構因素包括藥物的基本結構、官能團變化以及立體因素對藥效產生的影響。

1.藥物的基本結構對藥效的影響

在藥物研究過程中，人們發現具有類似藥理作用的藥物，往往具有相同或者相似的結構部分，它們被稱為藥物的基本結構。如具有磺酰脲結構的藥物往往具有降血糖作用；具有β-內酰胺類藥物往往作為抗生素用于抗菌。

藥物的基本結構往往是特異性藥物具有何種活性的標記，是藥物產生活性必不可少的基元。在藥物的結構改造和新藥設計中，往往保持藥物的基本結構不變，改變其局部基團或原子，以此來改變藥物的理化性質，達到提高藥效和降低毒性的目的。

2.藥物的官能團變化對藥效的影響

結構特異性藥物與受體結合，形成穩定的復合物才能發揮藥物生理活性。而要形成穩定的復合物主要依賴于藥物分子的大小、形狀和電子分布。而這些因素歸根到底還是由藥物的化學結構決定。在藥物基本結構不變的情況下，不同的局部官能團變化往往使得藥物的理化性質、體內代謝，甚至連生理活性也發生改變。因而研究官能團變化對于先導化合物的進一步優化具有積極的指導意義。

（1）烴基　藥物中引入烴基具有增加疏水性、降低解離度、增加空間位阻、增加穩定性的作用。如雌二醇（Estradiol）的17位碳上的β羥基在體內易被代謝氧化，不能口服。在17位碳上α位引入乙炔基變成炔雌醇（Ethinylestradiol），則增加了分子的空間位阻，不易被代謝，口服有效。

（2）鹵素　鹵素原子具有較大的電負性，為強吸電子基，能夠影響化合物的電荷分布，往往能增強藥物原有活性。如神經激肽1（Neurokinin 1，NK1）受體拮抗劑N-乙酰-L-色氨酸-苯甲酯的苯環上的3、5位接上兩個三氟甲基，發現其拮抗作用增加了1000倍，活性大大提高。除此之外，增加鹵素原子能夠增強化合物的脂溶性。如新一代的全身麻醉藥中有較多的鹵素原子，如氟烷（Halothane），能夠通過血腦屏障進入中樞神經系統，達到全身麻醉的作用。

（3）羥基和巰基　羥基的存在一方面能增加化合物的水溶性，降低藥物毒性，如解熱鎮痛藥非那西汀（對乙氧基乙酰苯胺）原本具有較大的毒副作用，將其乙氧基用羥基取代變成撲熱息痛后，毒性大大降低；另一方面可以增加分子與受體的結合力，如嗎啡、多巴胺等大多含羥基的化合物與受體之間存在氫鍵的作用，以此可增強藥物活性。

與羥基相比，巰基的存在會使化合物的水溶性增加較小，但是脂溶性會較醇高。巰基化合物易與金屬離子或一些酶的吡啶環形成復合物，因此對代謝有顯著影響。

（4）酸性和堿性基團　常見的酸性基團有羧基（COOH）、磺酸基（SO3H）、磷酸基（H2PO4）、四唑基等。酸性基團對藥物具有兩個作用：一方面可以使藥物增加水溶性，如抗腫瘤藥物CA-4，由于體內水溶性不高，因而活性較低，經過改進，變成CA-4的磷酸鈉鹽，水溶性大大提高，生物利用度也隨之提高；另一方面的作用能改變藥物生理活性，如具有抗菌防腐作用的苯酚的鄰位增加羧基后變成水楊酸，就具有抗炎作用。

常見的堿性基團有：氨基（NH2）、肼基（NH2NH2）、胍基［NHC（NH）NH2］以及含氮雜環等。堿性基團對藥物也具有兩方面作用：一方面也能增加水溶性；另一方面由于氮原子存在孤對電子，容易與受體中的氫原子形成氫鍵，因而其與受體的作用會加強。如三嗪、四嗪類化合物上的氮原子容易與受體形成氫鍵。

3.藥物的立體因素對藥效的影響

藥物除了官能團變化會給藥效帶來影響外，立體因素也是影響藥效一大原因。藥物的立體因素包括光學異構、幾何異構和構象異構。

（1）光學異構　具有手性中心的藥物具有手性對映體，如有一個手性中心的藥物有一對手性對映體，兩個手性中心的藥物往往有兩對手性對映體。少數藥物手性對映體具有相同藥理作用和強度，如抗組胺藥異丙嗪（Promethazine）；大部分手性對映體具有類似的藥理作用，但作用強度有明顯差別，如局麻藥氯胺酮（Ketamine），其右旋體的止痛和安眠作用是左旋體的3倍和1.5倍；部分手性藥物的一個對映體有活性，另一個沒有活性，如抗氧化藥硫辛酸（Lipoic Acid），其右旋體具有很好的抗氧化和抗輻射活性，但左旋體基本無活性；還有少量藥物，其手性對映體具有完全不同的藥理作用，如抗瘧疾藥物奎寧（Quinine），其對映體奎尼丁（Quinidine）具有抗心律失常的作用。這與藥物手性中心是不是與受體結合的中心位點有關。

（2）幾何異構　幾何異構，又叫順反異構，是分子中由于雙鍵不能自由旋轉且同一個雙鍵碳上連有不同的基團引起的，一般指不飽和烴（包括烯烴、炔烴）的雙鍵，也有CN雙鍵，NN雙鍵及環狀等化合物的順反異構。幾何異構一般有一對異構體，稱為順式（cis-或Z-）和反式（trans-或E-）異構體。由于幾何異構體中的官能團往往相差較大，因而其理化性質和藥效往往有較大的差別。如抗腫瘤藥CA-4，其對于微管蛋白受體抑制活性Z式遠好于E式活性；己烯雌酚（Diethylstilbestrol）的雌激素活性E式遠好于Z式。

（3）構象異構　構象異構是分子內各原子或基團的空間排列因單鍵旋轉而發生動態立體異構現象。神經遞質組胺能分別作用H1受體和H2受體，呈現兩種不同的激動活性。順式構象作用于H1受體，反式構象作用于H2受體。

二、藥物的理化性質對藥效的影響

無論是非特異性藥物還是特異性藥物，它們的藥效都受到藥物本身理化性質的影響。藥物的理化性質主要在藥代動力學階段，即藥物進入人體后，在吸收、代謝環節對藥效產生較大的影響。藥物的理化性質主要體現在藥物的溶解度和解離度。

1.藥物的溶解度

藥物不論以任何的劑型和途徑進入人體，都要通過層層細胞膜，進入血液、細胞液等體液中。而要通過細胞膜，就需要藥物具有一定的脂溶性；能夠隨血液運輸到作用部位或進入細胞液又需要藥物具有一定的水溶性。因而一般藥物要具備一定的脂溶性和水溶性才能最終發揮藥效，這也往往體現在較多的藥物結構中，如解熱鎮痛藥阿司匹林的結構中，具有水溶性的羧基，同時還存在脂溶性的酯基。

一般用藥物的分配系數（P）來定量地說明藥物的脂溶性和水溶性的好壞。較早且常用來計算分配系數的方法是將藥物溶解在正辛醇（Co）和水（Cw）中，計算它們的濃度比（P=Co/Cw），P值越大，表明藥物的脂溶性越好。

藥物的結構變化對其溶解度有較大的影響。如引入烷基、鹵素、芳基等可以增加藥物的脂溶性；而引入氨基、肼基等堿性或羧基、磺酸基等酸性基團能夠增加藥物的水溶性。這種思路往往應用于先導化合物結構優化中。隨著計算機科學的發展，現有計算機軟件可以根據化合物結構直接計算其理論分配系數，這對加快藥物化學研究與發展起了重要的指導意義。

2.藥物的解離度

有機藥物多數為弱酸或者弱堿性，在體液（血液、胃液、腸液和細胞液）中能部分解離，即其離子型和分子型在體液中會同時存在。通常藥物以分子型通過生物膜，進入細胞后，在膜內的水介質中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應有適宜的解離度。

藥物的解離度，即解離分子與未解離的分子比例，由解離常數（pKa）和體液的pH的決定。每個藥物都有一個固定的pKa值。弱酸性或弱堿性藥物的pKa都是該藥在溶液中50%離子化時（即解離分子與未解離分子的比值為1）的pH值。對弱酸性藥物而言，如果環境的pH值越小，那么未解離的藥物濃度就越高；對于弱堿性藥物，如果環境pH越大，則未解離的藥物濃度就越高。往往根據藥物的pKa值和環境pH值，能夠計算藥物在此環境中未解離分子與解離分子的濃度比。

酸類：　堿類：

【舉例】　已知阿司匹林的解離常數pKa是3.5，現計算其在胃液（pH=1.5）中的解離情況。

根據上述公式：

結果可以發現，阿司匹林的未解離分子遠遠多于解離分子，因而在胃液中，阿司匹林幾乎以分子形態存在，這就促進了它在胃中的吸收。