任務0.1　天然藥物化學研究的目的與意義

0.1.1　促進天然藥物的開發和利用

（1）擴大藥源，尋找替代品

天然藥物來源于天然產物的提取和分離，而天然產物往往會受到土壤、氣候、生長環境等多種因素制約，直接影響到天然藥物的開發和推廣。通過天然藥物化學成分的研究，可以確定其有效成分的結構、理化性質和鑒別方法，可以從近緣關系的科屬植物或者其他植物中尋找替代品，從而擴大藥源。例如小檗堿（berberine）最初從毛茛科黃連中提取，后來從小檗科、蕓香科、防己科等植物中分離得到，目前小檗堿提取物主要來自小檗科的三顆針和蕓香科的黃柏，而不是黃連。具有抗癌活性的石蒜堿（galanthidine）、偽石蒜堿（pseudolycorine）及抗膽堿酯酶藥加蘭他敏（galanthamine）最初從石蒜科石蒜屬幾種植物的鱗莖中提取，后來發現水仙屬水仙中也含有此成分，后者成為新的原料來源。

（2）結構改造或合成，降低毒副作用并提高療效

古柯葉中有效成分古柯堿（erythroxyline）具有很強的局部麻醉作用，但毒性大，容易成癮。后來經過結構改造，合成了普魯卡因（procaine），其結構比古柯堿簡單，毒性遠低于古柯堿，成為目前臨床廣泛使用的麻醉藥。山油柑堿（acronine）來源于瑞香科植物山油柑或包瑞山油柑等植物，對目前臨床使用的化療藥物不敏感的髓性白血病C-1498、漿細胞骨髓瘤X-5563等多種腫瘤均有抑制作用，但溶解性差，采用膠囊給藥后，藥效不穩定。后來將其做成乙酰山油柑堿過氯酸鹽，溶解度增加100倍，藥效也比原來穩定很多。由秋水仙堿（colchicine）結構改造得到的秋水仙酰胺，抗癌效果不變，但毒性僅為原來的1/10～1/20。

（3）制備制藥原料和中間體，開發新藥

從天然藥物中提取制備制藥的原料和中間體，可以縮短生產周期，降低生產成本。例如從薯蕷科多種植物中提取的薯蕷皂苷類成分是合成甾體類藥物的原料。

從天然藥物中篩選生物活性成分和先導物用于研制新藥是世界各國新藥研究中公認的有效途徑之一，已經取得許多重大成果。

從天然藥物中篩選具有生物活性的成分是國內外新藥研發的重要途徑之一。有些有效成分由于生物活性不太強，或者毒副作用較大，或者結構復雜，或者藥用資源太少等因素，不能直接開發成新藥，可以通過結構改造、化學合成等方法來完成。例如，抗癌活性顯著的紫杉醇（paclitaxel），最初發現存在于美國太平洋西北沿岸的紅豆杉樹皮中，但是生長得十分緩慢，數量有限且其中有效成分的含量非常低，治療一個病人需要6棵百年樹齡的紅豆杉，且美國嚴禁砍伐。后來在我國云南發現了具有同樣藥用價值的中國紅豆杉，由于保護不力，濫砍盜伐嚴重，幾乎造成原始紅豆杉林滅絕?，F在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生物可以通過其前體進行化學半合成制得。

0.1.2　控制天然藥物及其制劑的質量

（1）天然藥物及其制劑的質量控制

天然藥物特別是植物藥，其質量受到品種、產地、栽培條件、采收、貯藏、加工等因素影響，所含有效成分含量差異很大，例如甘肅產的當歸和云南產的當歸，山西產的黃花蒿和廣西產的黃花蒿等。即使同一品種，采收季節、采收時期不同，含量也不同，例如麻黃中的麻黃堿（ephedrine）在春季含量較低，8～9月含量最高，隨后又逐漸降低；曼陀羅中的莨菪堿（hyoscyamine），清晨葉片中含量最高，傍晚根中含量最高。因此，只有對天然藥物中有效成分進行有效控制，才能確保藥物的有效性。如果能確定其有效成分，則應以其有效成分為指標，建立定性鑒別和含量測定的方法，以此來控制質量；如果其有效成分還不清楚，可以采用該主要化學成分或標志性化學成分為指標進行。

天然藥物制劑中，除了可以控制有效成分外，如果有效成分含量過低，還可以控制有效部位，例如總皂苷、總生物堿等。

由于天然藥物成分復雜，單一的指標難以全面控制其質量，近些年，我國逐步采用指紋圖譜來控制天然藥物和制劑的質量。常用的有紅外指紋圖譜、高效液相指紋圖譜、氣相指紋圖譜等。制劑中注射劑首先采用了氣相指紋圖譜技術來控制質量。

（2）天然藥物制劑過程質量監控

天然藥物制劑過程中采取的提取、分離、濃縮、干燥、滅菌等步驟都和其化學成分的理化性質密切相關。只有在原料藥的化學成分性質清楚的情況下，才能有針對性地進行制劑工藝、劑型的設計，參數的優化。

0.1.3　探索天然藥物預防、治療疾病的機理

（1）揭示天然藥物的藥物代謝及療效作用機理

通過采用科技手段對天然藥物有效成分在人體內進行吸收、分布、代謝等過程進行追蹤，可以揭示其藥效學機理。如芍藥中主要有效成分為芍藥苷（paeoniflorin），具有鎮痛、鎮靜、解痙等作用，經人腸道厭氧型細菌代謝，產生芍藥苷代謝素（paeonimetabolin）-Ⅰ以及微量的芍藥苷代謝素-Ⅱ和芍藥苷代謝素-Ⅲ等?，F代藥理學試驗表明主要發揮生物學效應的為芍藥苷代謝素-Ⅰ。研究證明含有白芍的藥物，如芍藥甘草湯、四物湯以及單品芍藥苷等，經口服給藥后，發揮療效的主要活性成分均為芍藥苷代謝素-Ⅰ。

傳統中藥人參，藥理學研究已經證明其主要有效成分人參皂苷（ginsenoside）具有增強免疫力、延緩衰老、抗腫瘤等多種生物活性。但早期的研究表明人參皂苷等在體內的生物利用度非常低，和其藥效作用不相符。后來研究證明：原人參三醇型皂苷經過腸道代謝降解為M8和M11，后又代謝為M4，原人參二醇型皂苷先代謝為M1，后轉化成M12，這些代謝產物能夠進入血液中發揮生物活性。從而證實了人參的藥理作用機理。

（2）探索中藥防病治療疾病的原理、闡明中藥的藥效物質基礎及復方配伍機理

近些年關于中醫藥的爭議不斷，焦點就是中醫藥是如何治療疾病的。如何用現代科學手段來闡述中醫藥治病救人的機理，是關系到中醫藥存亡的關鍵所在。通過對中藥進行有效成分的研究，不僅可以闡明中藥產生功效的究竟為何物，也為探索中藥防治疾病的原理提供了前提和物質基礎。

①迄今為止一些常用中藥的藥效物質基礎已經基本闡明。中醫認為麻黃具有發汗解表、宣肺平喘、利水消腫的功效?，F代研究表明，其發汗散寒的有效成分是揮發油成分α-松油醇（α-terpineol），其平喘的有效成分是麻黃堿（ephedrine）和去甲麻黃堿（norpseudoephedrine），其利水的有效成分則是偽麻黃堿（pseudoephedrine）。車前子具有利水通淋、滲濕止瀉、清肝明目、清熱化痰的功效，現代研究發現，其主要有效成分是類葉升麻苷（acteoside），它具有血管緊張素酶抑制活性和利尿作用。

②對于中藥的化學成分與中藥藥性之間的關系的探討。研究發現，溫熱藥附子、吳茱萸、細辛、丁香等都含有消旋去甲烏藥堿，此成分為β-受體激動劑，具有加強心肌收縮力，加快心率，促進脂肪、糖代謝等一系列作用，這些作用與熱性藥的藥性基本一致，故推測去甲烏藥堿可能是“熱性”中藥的物質基礎。

③復方配伍是中醫用藥的特點之一。中藥配伍中可能存在著一種中藥有效成分與它種中藥有效成分在藥理作用方面的相互作用，也可能存在著一種中藥有效成分與它種中藥有效成分之間產生物理的或化學的相互作用。一般來說，后者常發生在中藥方劑的煎煮或其他劑型制備過程中，從而使方劑中的有效成分無論在質的方面還是在量的方面都與單味藥有所改變。

生脈散為中醫古典精方，古代醫家用于搶救熱傷元氣、脈微欲絕等危重病人。經研究，其三味藥單用均不如復方。以紅參-麥冬-五味子（1∶3∶1.5）水煎，發現生成一種新物質，經結構測定為5-羥甲基糠醛（5-HMF），該物質在三味藥中只有五味子少量含有，藥效試驗表明5-HMF具有抗心肌缺血作用，可代表生脈散的療效。

甘草與甘遂屬于中藥“十八反”之一?，F代研究表明，煎煮過程中，甘草的有效成分甘草皂苷（glycyrrhizin）能夠增加甘遂毒性成分的溶出，使其毒性增加。人參白虎湯中人參或知母單用都可降低血糖，而兩者同用降糖作用不如單用，但與無降糖作用的石膏配伍反而能增強降糖作用。

目前，尚有許多復方配伍機理未能說明，還需要進一步深入研究。