任務0.2　天然藥物化學發展沿革

人類對天然藥物的發現和利用有著相當長的歷史，在尋覓和利用天然產物的過程中，發現了天然藥物。伴隨著人類的進步，人們逐漸有意識地對天然藥物進行加工和利用。早在2000多年前，人們就利用大米或其他糧食為原料，煮熟后加麥芽作為糖化劑制造出飴糖。我國明代醫書《醫學入門》（1575）就記載了用發酵法從五倍子中制備沒食子酸，明代《本草綱》（1596）中記載了升華法提純樟腦的過程。

西方國家對有機化學成分的研究起源于18世紀。瑞典藥劑師卡爾·威爾海姆·舍勒（Carl Wilhelm Scheele）是近代有機化學的奠基人之一。1768年，他從植物中發現酒石酸，并于1769年化學合成得到，成為現代有機化學研究的開端。19世紀初，法國藥學家Derosone（1804）和德國藥學家Serturner（1805）先后自鴉片中提取分離得到鎮痛有效成分嗎啡（morphine），拉開了天然藥物化學現代研究的序幕。

經過200多年的發展，天然藥物化學的發展取得了顯著的進步，取得了眾多重大成果。人們對天然藥物化學的研究，可劃分為以下幾個階段。

0.2.1　初步形成時期

18世紀初到19世紀末，是天然藥物化學研究的初步形成時期。此時期的研究技術簡單、設備簡陋，分析所需要樣品量大，發展緩慢。

（1）提取分離技術簡單

此時期內主要采用的是基本的化學分離手段，如簡單的萃取、蒸餾、結晶和升華等。例如，從尿液中提取尿素和尿酸（1775），從葡萄汁中分離酒石酸（1776），從酸奶中提取乳酸（1780），從甘蔗中提取蔗糖（1780），從鴉片中提取嗎啡（1805），從金雞納樹皮中提取奎寧（1820），從類脂中提取膽固醇（1825）等。

（2）分析鑒定方法簡單、精確度差

此時期的化學家創建元素分析法，能夠測定天然藥物的組成和含量，進而確定分子式和分子量，并通過化學降解和人工合成方法確定其分子結構。

（3）實現了簡單天然產物的人工合成

人們通過化學反應，能夠合成簡單的天然產物。如尿素（1828）、乙酸（1845）、油脂（1854）、糖類（1861）。

0.2.2　快速發展時期

20世紀的前50年，是天然藥物化學研究的快速發展時期。新概念、新理論、新技術不斷地被建立和完善。這門學科得到了劃時代的發展。

（1）提取分離技術有了重大進展

此時期內，天然藥物化學的分離技術有了重大進展，理論日臻成熟。蒸餾原理、精餾原理、相似相溶原理、分配定律、離子交換、酸堿理論、絡合理論、電泳等理論和技術已經廣泛應用于天然藥物化學研究中。

（2）儀器設備先進、精密，分析微量化

此時期內，滲漉、蒸餾、精餾裝置更加先進，吸附色譜、分配色譜、離子交換色譜、電泳和電滲析等技術開始應用于天然產物的提取和純化；紅外、紫外、核磁共振、X射線衍射、質譜等分析測試手段開始應用于分子結構的鑒定。例如，用柱色譜分離胡蘿卜素和葉綠素（1931），流動液相色譜、吸附色譜、薄層色譜和紙色譜（1938）以及氣相色譜（1952）陸續問世。

過去在測定一個化合物結構時，往往需要用化學的方法進行降解或制成適當的衍生物進行比較才有可能予以確認，一般需要至少幾百毫克甚至幾克的純物質，這給含量普遍很低的天然化合物的研究帶來了很大的不便。到了1930年，由于微量元素分析法的導入，試樣量降至毫克水平，推進了天然成分的分析工作。隨著紅外光譜、核磁共振、質譜等新技術問世，結構研究工作趨向微量、快速和正確。新技術的應用使研究中藥化學成分的周期大大縮短。

（3）大量新的天然藥物化學成分被發現

此時期內，天然藥物化學研究取得了眾多成果。如發現了青霉素（1929），并且確定了其結構式（1954）；發現了性激素（1929～1935）、副腎上腺素（1932）、膽酸（1932）、膽固醇（1932）、鏈霉素（1944）、引誘激素（1939）、β-蛻皮素（1943）、甲殼脫皮激素（1943）、鏈霉素（1939）、保幼激素（1944）等。

0.2.3　全面飛躍發展時期

20世紀70年代末，天然藥物化學研究進入全面飛躍發展時期。

（1）提取分離技術更加完善、效率顯著提高

各種先進儀器配套聯用，如高效液相色譜、氣質聯用、液質聯用等先進技術應用于天然藥物研究中。分析水平從微量級（百萬分之一）降低到超微量級（千萬分之一）。過去鑒定一種新的化學成分需要數月甚至數年，現在縮短為數天或數小時，研究周期大大縮短。

（2）大量微量成分被發現

從水稻中發現了細胞分裂素（1963），并確定了其結構（1966）；發現了酵母酶抑制劑（1969）、植物激素（1970，含量僅為百萬分之一）、活性激素（1979）等。

0.2.4　高速發展全盛時期

自20世紀80年代以來，天然藥物化學研究進入高速發展全盛時期。

（1）分析檢測儀器更為先進

隨著計算機技術的飛速發展，各種先進的分離技術被應用于天然藥物化學研究中。如提取分離中應用到各類精密先進的制備氣相色譜、制備液相色譜、超臨界萃取技術等；結構鑒定中，四大波譜技術檔次更高、精密度更好。樣品僅需數毫克，分析時間只需要數小時乃至數分鐘就可完成。

（2）研究對象更為廣泛

人們將研究對象擴大到地球的各個角落，從平原到高寒高海拔地區，從陸地到海洋，從近海區到深海區。目前全世界37萬多種植物中，開發的僅有5%；150多萬種動物中，開發的僅有2%～4%；200多萬種海洋生物中，開發的僅有1%～2%。近些年，海洋藥物研究逐漸興起，潛力巨大。

（3）現代科技手段極大地推動了天然藥物化學的研究與發展

特異性有機金屬試劑的合成和高選擇性反應的研究與開發，促使了高生物活性、高選擇性及具有特殊功能的天然藥物化學成分的全面人工合成。例如，新型堿（NaH，BuLi）、金屬有機催化劑（Pa-Ph3，Cu-Li）、Corey氧化劑（PCC）、2-碘酰基苯甲酸（2-iodoxybenzoic acid，IBX）、高效還原劑（H3BLi）等。

生物合成和仿生合成等現代技術的應用，極大地促進了天然藥物化學成分的合成途徑開發。構效與活性關系的深入研究，使活性成分的篩選更具有針對性。

0.2.5　我國天然藥物化學研究的發展概況

我國近現代對中藥化學成分研究，開始于20世紀20年代，以麻黃堿的研究為代表。30年代從延胡索中分離出延胡索乙素（消旋四氫帕馬汀，dl-四氫掌葉防己堿，dl-tetrahydropalmatine）、丁素（l-四氫黃連堿，l-tetrahydrocoptisine）、戊素（dl-四氫黃連堿dl-tetrahydrocoptisine）等止痛成分。50年代建立大型天然麻黃素提取工業。據統計，我國科技工作者在80年代從中藥中分離出800余個新成分，90年代以來每年約有100多種新成分被分離發現。例如：從陳皮中篩選出平喘作用的川陳皮素（nobiletin）；橙皮苷（hesperidin）；從紫金牛中分離出的巖白菜素（bergenin）可以替代磷酸可待因（codeine phosphate）；在五味子化學結構的基礎上合成出的聯苯雙酯（bifendate），是我國首創的一種治療肝病的新藥；從青蒿中分離出的青蒿素是一種新型的速效、低毒抗瘧新藥，為人類做出巨大貢獻；從馬桑寄生中分離出的馬桑毒素（coriamyrtin）、羥基馬桑毒素（tutin）可以治療精神分裂癥。從中藥中篩選出一批對腫瘤具有顯著療效的藥物，如從喜樹根和果實中分離出的喜樹堿（camptothecin）對腸胃道和頭頸部癌等有較好的療效；存在秋水仙屬植物的鱗莖和種子中的秋水仙堿（colchicine）對乳腺癌具有一定療效；莪術揮發油中分離出的莪術醇（curcumenol）和莪術二酮（curdione）對治療宮頸癌有效；從青黛分離出的靛玉紅（indirubin）可治療慢性粒細胞白血病；斑蝥中提取的斑蝥素可延長原發性肝癌患者的生存期。對于至今人類還無法攻克的艾滋病（HIV），有科學家把希望寄托在中藥上。研究發現，天花粉中的提取物GLQ223不會損傷健康細胞，但能選擇性地殺傷已被HIV感染的細胞，并有抑制病毒復制的作用；羊棲菜中所含褐藻硫酸酯多糖（fucoidan）對HIV具有明顯的抑制作用；中科院昆明研究所在中藥抗艾滋病的研究中發現150多種中藥具有抗艾滋病活性，選用其各自的有效部位，組成了“SH復方”制劑，經過臨床應用，取得了良好的效果。

綜上所述，天然藥物化學成分的研究，為人類的健康事業做出了巨大的貢獻，發展前景非常廣闊。