第二節 小容量注射劑
小容量注射劑是指體積在1～50mL的液體注射劑，其一般生產過程包括：原輔料和容器的前處理→稱量→配液→濾過→灌封→滅菌→檢漏→質檢→印字→包裝。
一、原輔料的準備
供注射用的原輔料必須符合中國藥典所規定的各項指標。在大生產前，注射用原輔料經檢驗合格后方可使用。
配制前，應正確計算原料的用量，稱量時應兩人核對。若在制備過程中（如滅菌后）或貯藏期間藥物含量易下降，應酌情增加投料量。含結晶水的藥物應注意其換算。
二、注射容器的處理
1.安瓿的種類和式樣
安瓿的容積通常有1、2、5、10、20（mL）等幾種規格。式樣多為曲頸安瓿，應易于折斷，分色環易折和點刻痕易折安瓿兩種。色環易折安瓿用力一折即平整斷裂，不易產生玻璃碎屑和微粒；點刻痕易折安瓿是在曲頸部分刻有一微細刻痕，刻痕上方中心標有直徑為2mm的色點，折斷時，施力于刻痕中間的背面，折斷后，斷面平整。
近年開發了一種可同時盛裝粉末與溶劑的注射容器，容器分為上下兩室，下室裝無菌藥物粉末，上室盛注射用溶劑，中間用特制隔膜分開，用時將頂部的塞子壓下，隔膜打開，溶劑流入下室，將藥物溶解后使用。此種注射用容器特別適用于一些在溶液中不穩定的藥物。
安瓿材質一般為中性玻璃。含鋯的中性玻璃具有較高的化學及熱穩定性，其耐酸、耐堿、耐腐蝕，內表面耐水性較高。安瓿包裝件應貯存在清潔、通風、干燥、無污染的室內，貯存期不宜超過12個月。
2.安瓿的洗滌
安瓿一般使用純化水灌瓶蒸煮，質量較差的安瓿需用0.5％的醋酸水溶液，灌瓶蒸煮（100℃×30min）熱處理。蒸煮安瓿的目的是使得瓶內的灰塵、沙礫等雜質經加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈，同時也是一種化學處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬鹽溶解，使安瓿的化學穩定性提高。
目前國內藥廠使用的安瓿洗滌設備有三種：噴淋式安瓿洗滌機組、汽水噴射式安瓿洗滌機組、超聲波安瓿洗滌機組。
3.安瓿的干燥與滅菌
安瓿洗滌后，一般在置于120～140℃烘箱內干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿在180℃干熱滅菌1.5h。
安瓿滅菌干燥機是對洗凈的安瓿進行殺滅細菌和除熱原的干燥設備，可以分為紅外線滅菌干燥機和熱空氣滅菌干燥機，二者均為隧道式滅菌干燥機，有利于安瓿的烘干、滅菌連續化。滅菌干燥機由3個溫控段組成：預熱段、滅菌干燥段和冷卻段。預熱段內安瓿由室溫升至100℃左右，大部分水分在這里蒸發；滅菌段為高溫干燥滅菌區，溫度達300～450℃，殘余水分進一步蒸干，細菌及熱原被殺滅；降溫區是由高溫降至100℃左右。
近年來，安瓿干燥已廣泛采用遠紅外線加熱技術，一般在碳化硅電熱板的輻射源表面涂遠紅外涂料，如氧化鈦、氧化鋯等，可輻射遠紅外線，溫度可達250～300℃。具有干燥效率高、快速、節能等特點。
三、注射液的配制
1.配制用具的選擇與處理
常用裝有攪拌器的夾層鍋配液，以便加熱或冷卻。配制用具的材料有：玻璃、（耐酸堿）搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。
配制濃的鹽溶液不宜選用不銹鋼容器；需加熱的藥液不宜選用塑料容器。配制用具用前要用硫酸清潔液或其他洗滌劑清洗干凈，并用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。容器用畢應立即刷洗，凈后放置。
2.配制方法
注射液的配制方法分為濃配法和稀配法兩種。將全部藥物加至部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過濾，再稀釋至所需濃度，此操作稱之為濃配法，可濾除溶解度小的雜質和熱原。將全部藥物加入溶劑中，一次配成所需濃度，再行過濾，此操作稱之為稀配法，優質原料可用此法。
3.注意事項
（1）配制所用的注射用水其貯存時間不得超過12h。
（2）配制應在潔凈的環境中進行，所用器具及原料附加劑盡可能進行滅菌，以減少污染。
（3）配制毒劇藥品注射液時，應嚴格稱量與校核，謹防交叉污染。
（4）配制油性注射液，常將注射用油先經150～160℃干熱滅菌1～2h，冷卻至適宜溫度（一般在主藥熔點以下20～30℃），趁熱配制、過濾（一般在60℃以下），溫度不宜過低，否則黏度增大，不易過濾。半成品溶液經質量檢查合格后方可過濾。
（5）對不穩定的藥物應注意調配順序，一般先加穩定劑或通入惰性氣體等，必要時需控制溫度或避光操作。
（6）對于不易濾清的藥液可加0.1％～0.3％活性炭處理，小量注射液可用紙漿或紙漿混炭處理。使用活性炭時應注意其對藥物的吸附作用，特別對小劑量藥物如生物堿鹽等，要比較加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用。活性炭在酸性溶液中吸附作用較強，在堿性溶液中有時出現“膠溶”或脫吸附現象，反而使溶液中雜質增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用。
四、注射液的過濾
注射劑生產中，一般采用二級過濾，先將藥液用常規的濾器如砂濾棒（常用中號）、板框壓濾器等進行初濾（粗濾），再用4號垂熔玻璃濾器和微孔濾膜精濾。微孔濾膜一般選用孔徑為0.45μm濾膜，對于不耐熱產品需要濾過除菌時可選用0.22μm的濾膜。
注射劑的濾過裝置，根據需要可選用以下幾種。
1.高位靜壓濾過裝置
該裝置適用于生產量不大、缺乏加壓或減壓設備的情況，特別在有樓房時，藥液在樓上配制，通過管道濾過到樓下進行灌封。此法壓力穩定，質量好，但是濾速稍慢。
2.減壓濾過裝置
該裝置適用于各種濾器，設備要求簡單，但壓力不夠穩定，操作不當，易使濾層松動，影響質量。一般可采用先經濾棒和垂熔玻璃濾球預濾，再經膜濾器精濾，此裝置可連續濾過，整個系統都處于密閉狀態，藥液不易污染。但進入系統中的空氣必須經濾過處理。
3.加壓濾過裝置
加壓濾過多用于藥廠大量生產，壓力穩定，濾速快、質量好、產量高。由于全部裝置保持正壓，如果濾過時中途停頓，對濾層影響較小，同時外界空氣不易漏入濾過。但此法需要離心泵和壓濾器等耐壓設備，適于配液、濾過及灌封工序中同一平面的情況。無菌濾過宜采用此法，以利于防止污染。
五、注射液的灌封
灌封系指將過濾潔凈的藥液，定量地灌注入經過清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內，并加以封口的過程。
1.灌封方法與設備
安瓿的灌封操作分為手工和機械灌封兩種。手工灌封常用于小試，藥廠多采用全自動灌封機，采用洗、灌、封聯動機，生產效率高。
藥液的灌注和封口一般要求在同一臺設備上完成。對于易氧化的藥品，還要在灌裝藥液的同時充入惰性氣體以置換安瓿內藥液上部的空氣。
目前，國內藥廠所采用的安瓿灌封設備主要是拉絲灌封機，由壓瓶、加熱和拉絲三個機構組成。
2.灌封過程中常出現的問題及其解決措施
在安瓿灌封過程中可能出現的問題有：劑量不準，封口不嚴（毛細孔）、出現大頭、焦頭、癟頭、爆頭等，應分析緣由及時解決。
焦頭主要因安瓿頸部沾有藥液，熔封時炭化所致。灌藥室給藥太急，濺起藥液在安瓿瓶壁上；針頭往安瓿里灌藥時不能立即回縮或針頭安裝不正；壓藥與打藥行程不配合等都會導致焦頭的產生。充CO2時容易發生癟頭、爆頭現象。
六、注射液的滅菌與檢漏
1.滅菌
滅菌是注射劑生產必不可少的環節，除采用無菌操作生產工藝制備的注射劑外，一般注射劑在灌封后必須盡快進行滅菌，以保證產品的無菌。但滅菌時應注意避免藥物的降解，以免影響藥效。
2.檢漏
滅菌后的安瓿應立即進行漏氣檢查。若安瓿未嚴密熔合，有毛細孔或微小裂縫存在，則藥液易被微生物與污物污染或藥物泄漏，污損包裝，應檢查剔除。
一般將滅菌與檢漏在同一密閉容器中完成。利用濕熱法的蒸汽高溫滅菌，未冷卻降溫之前，立即向密閉容器注入色水，將安瓿全部浸沒后，安瓿內的氣體與藥水遇冷成負壓，此時若安瓿封口不嚴密，會發生色水滲入安瓿現象，從而同時實現滅菌和檢漏工藝。
注射液滅菌一般宜采用雙扉柜式滅菌檢漏柜，它通常具有滅菌、檢漏和沖洗3種功能。
七、注射液的燈檢
經滅菌檢漏、外壁洗擦干凈的安瓿通過一定照度的光線照射，用人工或光電設備可進一步判別是否存在破裂、漏氣、裝量過滿或不足等問題。空瓶、焦頭、泡頭或有色點、混濁、結晶、沉淀以及其他異物等不合格的安瓿，需加以剔除。檢查的方式有人工目測和儀器檢查。
八、安瓿印字包裝
安瓿印字包裝是注射劑生產的最后工序，包括安瓿印字、裝盒、添加說明書、貼標簽、捆扎多道工作。燈檢、熱原、pH值等檢查合格的安瓿，還需于瓶身上正規印寫藥品名稱、規格、生產批號等標記，并將印字后的安瓿裝入貼有明確標簽的紙盒里。目前，我國廠家多采用半機械化安瓿印包生產線進行生產。
九、小容量注射劑的質量控制
小容量注射劑的質量檢查有熱原、可見異物、無菌等項目。
1.熱原檢查
目前各國藥典收載的方法有家兔法和鱟試驗法。家兔法中對家兔的要求、試驗前的準備、檢查法以及結果判斷等，在藥典中均有明確規定；家兔法可以反應動物復雜的升溫過程，可將內毒素以及內毒素以外的熱原皆能檢測出來。
鱟試驗法具有靈敏度高，操作簡單，實驗費用少，結果迅速可得等優點，但由于其對革蘭氏陰性菌之外的內毒素不夠靈敏，尚不能完全取代家兔法。鱟試驗法原理是利用鱟的變形細胞溶解物與內毒素之間的膠凝反應，特別適用于某些不能用家兔進行熱原檢測的品種，如放射性藥劑、腫瘤抑制劑等。因為這些制劑具有細胞毒性而具有一定的生物效應。此法可用于檢查輸液、注射劑、放射性藥劑的熱原。
2.可見異物檢查
除另有規定外，照可見異物檢查法檢查，應符合規定。可見異物檢查不但可以保證用藥安全，而且可以發現生產中的問題，分析來源，采取相應改進措施。可見異物檢查法有燈檢法和光散射法。一般常用燈檢法，但燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深（一般深于各標準比色液7號）的品種可選用光散射法。
3.無菌檢查
按《中國藥典》2015年版無菌檢查法項下的方法檢查，應符合規定。
此外，鑒別試驗、含量測定、pH值測定、雜質檢查、溶血檢查及安全試驗等項目，應根據具體品種要求進行檢查。
十、小容量注射劑舉例
1.維生素C注射液
【處方】 維生素C104g 碳酸氫鈉49g 依地酸二鈉0.05g
焦亞硫酸鈉2g 注射用水加至1000mL
【制法】 在配制容器中加入配制量80％的注射用水，通入二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預先配制好的依地酸二鈉溶液和焦亞硫酸鈉溶液，攪拌均勻，調節藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與濾膜器濾過，溶液中通入二氧化碳，并在二氧化碳或氮氣流下灌封，最后用100℃流通蒸氣15min滅菌。
【附注】 ①本品用于預防及治療壞血病；②維生素C分子中有烯二醇式結構，顯酸性，注射時有刺激性，產生疼痛，故加入碳酸氫鈉（或碳酸鈉）調節pH值，以減輕疼痛，并增強本品的穩定性；③維生素C易氧化水解，空氣中的氧氣、溶液pH值和金屬離子（特別是銅離子）對其穩定性影響較大，因此在處方中加有抗氧劑（亞硫酸氫鈉）、金屬離子絡合劑及pH值調節劑，在工藝中采用充惰性氣體等措施，以提高產品穩定性；④維生素C的穩定性與溫度有關，在生產過程中應注意溫度的控制。
2.醋酸可的松注射劑
【處方】 醋酸可的松微晶25g 硫柳汞0.01g
氯化鈉9g 聚山梨酯803.5g
羧甲基纖維素鈉（30～60cPa·s）5g 注射用水加至1000mL
【制法】 ①取總量50％的注射用水，加硫柳汞、羧甲基纖維素鈉溶解，用200目尼龍篩濾過，密閉備用；②另取適量注射用水加氯化鈉溶解，用G3垂熔漏斗濾過，密閉備用；③將①置水浴中加熱，加入②混勻后，再依次加入聚山梨酯80、醋酸可的松微晶，攪勻，繼續加熱30min；④冷卻至室溫，加注射用水調至總體積，用200目尼龍篩濾過兩次，于攪拌下分裝于5mL模制瓶內，蓋塞扎口密封；滅菌即得。
【附注】 ①本品為混懸型注射劑，質量檢查除按溶液型注射劑的項目檢查外，另應增加刺激性試驗、過敏試驗等項目；②原料在配制前進行異物和細度檢查，為防止藥物微晶結塊，混懸型注射劑滅菌過程中必須振搖；③滅菌前后均應檢查有無結塊現象。