第一節 注射劑概述
課堂互動
1.若病人高燒或昏迷不醒時，醫生會如何用藥呢？
2.實物演示：注射用青霉素鈉、維生素C注射液和生理鹽水。說一說：三種制劑以什么方式給藥？如何制備？
一、注射劑的定義
注射劑俗稱針劑，是指專供注入機體內的一種制劑。其中包括滅菌或無菌溶液、乳濁液、混懸液及臨用前配成液體的無菌粉末等類型。近年來，隨著注射制劑新技術的研究深入，還出現了脂質體、微球、微囊、無針注射劑等新型注射給藥系統，并已實現商品化。
注射劑一般由藥物、溶劑、附加劑及特制的容器組成，由于它可在皮內、皮下、肌內、靜脈、脊椎腔及穴位等部位給藥，為藥物作用的發揮提供了有效途徑，因而在臨床尤其是危重急癥疾病的治療中應用十分廣泛。
二、分類和特點
1.按分散系統分類
注射劑按分散系統可分溶液型、混懸型、乳劑型和粉末型注射劑四類。
（1）溶液型注射劑：包括用水、油及非水溶劑制備的溶液型注射液。易溶于水且在水溶液中穩定的藥物可制成水溶液的注射液，如維生素C注射液、氯化鈣注射液；不溶于水而溶于油中的藥物則可制成油溶液的注射液，如黃體酮注射液、己烯雌酚注射液等。也有用其他非水性溶劑或復合溶劑制成的溶液型注射劑，如氯霉素注射液、洋地黃毒苷注射液等。
（2）混懸型注射劑：水難溶性藥物或為延效給藥時間的藥物，可制成水或油的混懸型注射劑，供肌肉注射。注射用混懸液一般不得用于靜脈注射與椎管注射，如醋酸可的松注射液、魚精蛋白鋅胰島素注射液等。
（3）乳劑型注射劑：水不溶性藥物，根據醫療需要可以制成乳劑型注射劑，如靜脈注射脂肪乳等。
（4）粉末型注射劑：亦稱粉針，系將供注射用的無菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前用適當的注射用溶劑溶解或混懸后使用的制劑，如青霉素、阿奇霉素、輔酶A、α-糜蛋白酶等粉針劑。
2.注射劑的特點
注射劑是臨床應用最廣泛的劑型之一，因為它具有下列特點。
（1）作用可靠，藥效迅速。因藥液直接注入組織或血管，所以吸收快，作用迅速。尤其是靜脈注射，往往注射結束，血藥濃度已達最大值，故特別適用于危重病人的搶救或提供能量。注射劑由于不經過胃腸道，不受消化液及食物的影響，無肝臟首過效應，因此作用可靠，易于控制。
（2）適用于不宜口服的藥物。某些藥物，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，慶大霉素口服不易吸收，所以這些藥物可設計成注射劑。
（3）適用于不能口服給藥與禁食的患者。如對昏迷、腸梗阻、嚴重嘔吐等無法進食的病人和手術后需禁食的病人，可以注射給藥和補充高能營養。
（4）產生局部定位作用。如局部麻醉藥可以產生局部定位作用，有些藥物還可用注射方式延長藥物的作用。
（5）產生定向作用。如脂質體或靜脈乳劑在肝、脾等器官藥物分布較多，可產生定向作用。
3.注射劑與其他劑型相比的不足之處
（1）注射劑不如口服給藥安全，注射劑一經注入體內，藥物起效快，易產生不良反應，需嚴格控制用藥。
（2）注射劑用藥必須有一定的注射技術，用藥不方便，一般患者不能自行使用。
（3）工藝復雜，有嚴格的質量要求，必須具備相應的生產條件和設備，生產成本高。
生活常識
注射劑有很多特點，可避免口服劑型的一些局限性，使人們在特殊情況下也有藥物可用。但如果不能正確對待注射劑的優點，就會成為一個誤區。若無限夸大注射劑的好處，同時忽略其短處，即價格和風險時，就不可避免地出現濫用注射劑的問題。
人們對注射劑的錯誤認識，常見有三條：①打針治療，病好得快；②注射治療，節約用藥；③打針的藥，都是好藥。有了這些認知，只要“不差錢”，甚至借錢，就會首選注射劑。這3個認識，雖流傳較廣，但都不正確。要推行科學的“口服優先”原則，以及能肌肉注射就不靜脈注射原則，破除注射劑的使用誤區。
三、注射劑的質量要求
由于注射劑直接注入人體內，因此對注射劑的處方設計、原輔料的選擇、生產工藝、生產過程控制以及產品質量檢查均有嚴格要求。
注射劑的質量應符合下列要求。
（1）無菌：注射劑成品中不得含有任何活的微生物和芽孢。
（2）無熱原：是注射劑的重要質量指標，特別是供靜脈及脊椎注射的制劑。
（3）可見異物：不得有肉眼可見的渾濁或異物。
（4）安全性：注射劑不能引起對組織的刺激性或發生毒性反應，以確保用藥安全。
（5）滲透壓：要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還要求具有等張性。
（6）pH值：要求與血液相等或接近（血液pH值約7.4），一般可控制pH值在4～9范圍內。
（7）穩定性：要求具有必要的物理和化學穩定性，以確保產品在貯存期內安全有效。
（8）降壓物質：有些注射劑，如復方氨基酸注射液，其降壓物質必須符合相關規定，以確保安全用藥。
四、熱原
熱原（pyrogen）從廣義說，是指微量即能引起恒溫動物體溫異常升高的物質的總稱。大多數細菌都能產生熱原，以革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強。在藥物制劑生產中，引起熱原反應的主要物質是革蘭氏陰性菌細胞壁中降解的脂多糖等，也稱細菌內毒素或內毒素。
知識延伸
熱原反應
熱原是微生物的一種內毒素（endotoxin），存在于細菌的細胞膜和固體膜之間，由磷脂、脂多糖和蛋白質組成的復合物。其中脂多糖是內毒素的主要成分，脂多糖組成因菌種不同而異。
若將含有熱原的注射液注入體內，約半小時后就會產生發冷、寒戰、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應，嚴重者出現昏迷、虛脫，甚至有生命危險，這種現象稱為熱原反應。
1.熱原的性質
（1）耐熱性：熱原一般在60℃加熱1h不受影響，100℃加熱也不降解，但在250℃加熱30～45min、200℃加熱60min或180℃加熱3～4h可使熱原徹底破壞。
（2）過濾性：熱原體積小，約為1～5μm，可通過一般的濾器，即使采用微孔濾膜過濾，也不能截留，但可用活性炭吸附。
（3）水溶性：熱原能溶于水。
（4）不揮發性：熱原本身不揮發，但可隨水蒸氣中霧滴帶入純化水，需采取適當措施將蒸汽和霧滴分離，防止熱原的帶入。
（5）其他：熱原能被強酸、強堿、強氧化劑破壞。另外，超聲波及某些表面活性劑（如去氧膽酸鈉）也能使之失活。
2.熱原的主要污染途徑
（1）經注射溶劑帶入：如注射用水，是熱原污染的主要來源，故注射用水應新鮮使用，蒸餾器質量要好，環境應潔凈。
（2）經原輔料帶入：易滋生微生物的藥物和輔料，如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等藥物，葡萄糖、乳糖等輔料，在貯藏過程中，因包裝損壞而易污染。
（3）經使用的容器、用具、管道及裝置等帶入：在生產中，未按GMP規定和要求認真清洗處理，常易導致熱原污染。
（4）經制備過程帶入：制備過程中室內衛生條件差，操作時間過長，產品滅菌不及時或不合要求，均增加細菌污染的機會，從而增加熱原產生的可能性。
（5）經輸液器帶入：輸液本身不含熱原，而因輸液器具如乳膠管、針頭與針筒等污染而引起熱原反應。
3.熱原的去除方法
（1）高溫法：對能耐受高溫加熱處理的容器與用具，如針頭、針筒或其他玻璃器皿，在洗凈后，于250℃加熱30min以上，破壞熱原。
（2）酸堿法：玻璃容器、用具可用重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液處理，可將熱原破壞。亦可用強氧化劑破壞。
（3）吸附法：常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾和脫色作用。
（4）離子交換法：用弱堿性陰離子交換樹脂與弱酸性陽離子交換樹脂除去熱原。
（5）凝膠過濾法：用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠（分子篩）制備無熱原去離子水。
（6）反滲透法：用反滲透法通過醋酸纖維膜除去熱原。
（7）超濾法：一般用3.0～15nm超濾膜除去熱原。
（8）其他方法：采用二次以上濕熱滅菌法，或適當提高滅菌溫度和時間。另外，微波亦可破壞熱原。
五、注射劑用溶劑
1.注射用水
（1）純化水、注射用水和滅菌注射用水：《中國藥典》規定純化水為原水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水；注射用水為純化水經蒸餾所得的純化水；滅菌注射用水為經滅菌后的注射用水。
純化水用作配制普通藥劑的溶劑或試驗用水，而不得用于注射劑的配制；注射用水用作配制注射劑用的溶劑；滅菌注射用水主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的溶劑或稀釋劑。
（2）注射用水的質量要求：《中國藥典》規定，除氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發物與重金屬按純化水檢查應符合規定外，還規定pH值應為5.0～7.0，氨含量不超過0.00002％，熱原檢查應符合規定，并規定應于制備后一般12h內使用。
2.注射用非水溶劑
（1）乙醇：能與水、甘油、揮發油等任意混溶，可供靜脈或肌肉注射。采用乙醇為注射溶劑濃度可達50％，但乙醇濃度超過10％時可能會有溶血或疼痛感。
（2）丙二醇（PG）：能與水、乙醇、甘油混溶，能溶解多種揮發油，可供靜注或肌注。注射用溶劑或復合溶劑常用量為10％～60％，用于皮下或肌注時有局部刺激性。
（3）聚乙二醇（PEG）：能與水、乙醇相混溶，化學性質穩定，PEG-300、PEG-400均可用作注射用溶劑，因PEG-300的降解產物可能會導致腎病變，因此PEG-400更常用。
（4）甘油：能與水或醇任意混溶，但在揮發油和脂肪油中不溶，由于黏度和刺激性較大，不單獨作注射用溶劑。常用濃度1％～50％，但大劑量注射會導致驚厥、麻痹、溶血。常與乙醇、丙二醇、水等組成復合溶劑。
（5）二甲基乙酰胺（DMA）：能與水、乙醇任意混溶，對藥物的溶解范圍大，為澄明中性溶液，但連續使用時，應注意其慢性毒性。
（6）植物油：是最常用的注射用油，通過壓榨植物的種子或果實制得，需經中和游離脂肪酸、除臭、脫水、脫色、滅菌等精制處理后方可應用。常用注射用油為麻油（最適用注射用油，因含天然抗氧劑，是最穩定植物油）、茶油等。植物油作為注射用油僅用于肌肉注射，其質量要求應符合中國藥典規定。
（7）油酸乙酯：為淺黃色油狀液體，能與脂肪油混溶，作為注射用油僅用于肌肉注射。貯存過程中會氧化變色，故常加抗氧劑。
（8）苯甲酸芐酯：為無色油狀或結晶，能與乙醇、脂肪油混溶，作為注射用油僅用于肌肉注射。
六、注射劑的附加劑
為確保注射劑安全、有效和穩定，在注射劑處方中除主藥和溶劑以外還可加入其他物質，這些物質統稱為附加劑。其主要作用是：增加藥物的理化穩定性；增加主藥的溶解度；抑制微生物生長；減輕疼痛或對組織的刺激性等。注射劑中附加劑的類型和用量各國藥典均有明確的規定。
常用注射劑附加劑有：增溶劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、pH和等滲調節劑、局麻劑、抑菌劑、抗氧劑、穩定劑等。常用的附加劑見表6-1。
表6-1 注射劑常用附加劑
七、注射劑的等滲調節與等張調節
1.注射劑的等滲調節
等滲溶液是指與血漿滲透壓相等的溶液。如0.9％的氯化鈉溶液、5％的葡萄糖溶液與血漿具有相同的滲透壓，為等滲溶液。高于或低于血漿滲透壓的溶液則稱為高滲溶液或低滲溶液。如20％～25％的甘露醇溶液為高滲溶液。
常用的滲透壓調節劑有氯化鈉、葡萄糖等。調節滲透壓的方法有冰點降低數據法、氯化鈉等滲當量法等。
（1）冰點降低數據法：血漿和淚液的冰點值均為-0.52℃，因此，任何溶液只要將其冰點調整為-0.52℃，即成等滲溶液。表6-2列出一些藥物的1％水溶液的冰點降低數據，根據這些數據，可以計算該藥物配成等滲溶液的濃度。
表6-2 一些藥物水溶液的冰點降低值與氯化鈉等滲當量
低滲溶液調為等滲溶液，其加入等滲調節劑的量可按下式算出：
（6-1）
式中，W為每100mL低滲溶液中需添加等滲調節劑的克數；a為未調整的低滲溶液的冰點降低值，若溶液中含有兩種或多種藥物，或有其他附加劑時，則a為各藥物冰點降低值的總和；b為1％滲透壓調節劑水溶液的冰點降低值。
例：配制2％鹽酸普魯卡因溶液1000mL，需加入多少氯化鈉調節等滲？
從表中可知，1％鹽酸普魯卡因溶液的冰點下降度為0.12，則2％鹽酸普魯卡因溶液的冰點下降度a為0.12×2=0.24（℃）；1％氯化鈉溶液的冰點下降度（b）為0.58℃，則可得：
W=（0.52-0.24）/0.58=0.48（g）
即配制2％鹽酸普魯卡因溶液1000mL需加入氯化鈉4.8g調節等滲。
（2）氯化鈉等滲當量法：氯化鈉等滲當量系指與1g藥物呈現等滲效應的氯化鈉的量。如硼酸的氯化鈉等滲當量為0.47，即1g硼酸在溶液中能產生與0.47g氯化鈉相同的滲透效應。因此，查出藥物的氯化鈉等滲當量后，即可按下式計算調節劑的用量：
X=0.009V-EW （6-2）
式中，X為配成體積為V（mL）的等滲溶液需要加入氯化鈉的量，g；V為欲配制溶液的體積；E為藥物的氯化鈉等滲當量；W為藥物重量；0.009為每毫升等滲氯化鈉溶液中所含氯化鈉的量，g。
例：配制2％鹽酸可卡因注射液150mL，需加入多少克氯化鈉才能調整為等滲溶液？
分析：查表6-2知鹽酸可卡因的E值為0.14，2％鹽酸可卡因注射液150mL需要藥物W=3g，則
X=0.009×150-0.14×3=0.93（g）
即配制2％鹽酸可卡因注射液150mL，需加入0.93g氯化鈉才能調整為等滲溶液。
2.注射劑的等張調節
等張溶液系指與紅細胞膜張力相等的溶液，這是一個生物學概念。紅細胞膜對于許多藥物的水溶液可視為理想的半透膜，即它只讓溶劑分子通過，而不讓溶質分子通過，因此，其等滲濃度與等張濃度相等。如0.9％氯化鈉溶液既是等滲溶液也是等張溶液。而對于尿素、甘油、普魯卡因等藥物的水溶液，紅細胞膜并不是理想的半透膜，它們能自由通過細胞膜，同時促進細胞外水分進入細胞，使紅細胞脹大破裂而溶血。所以1.9％的尿素溶液、2.6％的甘油溶液是等滲溶液但不是等張溶液。
由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。因此，在新產品的處方設計時，即使所設計的溶液為等滲溶液，為安全用藥，亦應進行溶血試驗，必要時加入氯化鈉、葡萄糖等調節成等張溶液。