第二節 神經細胞的信息傳遞

一、神經信息的電學傳遞

興奮與抑制這兩種基本神經過程的運動，是神經系統反射活動的基礎。利用電生理學技術能夠記錄動作電位或神經沖動的發放，作為興奮和抑制兩種神經過程在細胞水平上的表現。一般說來，神經元單位發放的頻率增加是興奮過程的電生理指標；神經元單位發放的頻率降低是抑制過程的電生理指標；細胞膜上的級量反應負電位幅值增高，是興奮性增強的表現；正后電位幅值增高是抑制活動增強的指標。下面介紹這些基本概念。

（一）單位發放

刺激達到一定強度，將導致動作電位的產生，神經元的興奮過程，表現為其單位發放的神經脈沖頻率加快，抑制過程為單位發放頗率降低。無論頗率加快還是減慢，同一個神經元的每個脈沖的幅值不變。換言之，神經元對刺激強度是按著“全或無”的規律進行調頻式或數字式編碼。這里的“全或無”規則是指每個神經元都有一個刺激閾值；對閾值以下的刺激不發生反應，對閾值以上的刺激，不論其強弱均給出同樣高度（幅值）的神經脈沖發放．

（二）級量反應

與單位發放規律相對應的是級量反應，其電位的幅值隨閾上刺激強度增大而變高，反應頻率并不發生變化。突觸后電位、感受器電位、神經動作電位或細胞的單位發放后的后電位，無論是后興奮電位還是后超級化電位都是級量反應。在這類反應中，每個級量反應電位幅值緩慢增高后緩慢下降，這一過程可持續幾十毫秒，且不能向周圍迅速傳導出去，只能局限在突觸后膜不超過1 μm2的小點上，但能將鄰近突觸后膜同時或間隔幾毫秒相繼出現的突觸后電位總和起來（空間總和與時間總和）。如果總和超過神經元發放閾值，就會導致這個神經元全部細胞膜去極化，出現整個細胞為一個單位而產生70～110 mV的短脈沖（不超過1 ms），這就是快速的單位發放，即神經元的動作電位。

（三）神經信息的電學傳遞

神經元的動作電位可以迅速沿神經元的軸突傳遞到末梢的突觸，經突觸的化學傳遞環節，再引起下一個神經元的突觸后電位。所以，神經信息在腦內的傳遞過程，就是從一個神經元“全或無”的單位發放到下一個神經元突觸后電位的級量反應總和后，再出現發放的過程，即“全或無”的變化和“級量反應”不斷交替的過程。那么，這一過程的物質基礎是什么呢？五十多年前，細胞電生理學家根據這種過程發生在細胞膜上，就斷定細胞膜對細胞內外帶電離子的選擇通透性，是膜電位形成的物質基礎。

（四）靜息電位

在靜息狀態下，細胞膜外鈉離子（Na+）濃度較高，細胞膜內鉀離子（K+）濃度較高，這類帶電離子因膜內外的濃度差造成了膜內外大約-70～90 mV的電位差，稱為靜息電位（極化現象）。

（五）動作電位的產生過程

當這個神經元受到刺激從靜息狀態變為興奮狀態時，細胞膜首先出現去極化過程，即膜內的負電位迅速消失的過程，然而這種過程往往超過零點，使膜內由負電位變為正電位，這個反轉過程稱為反極化或超射。所以，一個神經元單位發放的神經脈沖迅速上升部分，是膜的去極化和反極化連續的變化過程，這時細胞膜外的大量Na+流入細胞內，將此時的細胞膜稱為鈉膜；隨后細胞膜又選擇性地允許細胞內大量K+流向細胞外，稱為鉀膜。這就使去極化和反極化電位迅速相繼下降，就構成細胞單位發放或神經干上動作電位的下降部分，又稱細胞膜復極化過程。細胞的復極化過程也是個矯枉過正的過程，達到興奮前內負外正的極化電位（-70 mV的靜息電位）后，這個過程仍繼續進行，使細胞膜出現了大約-90 mV的后超級化電位（AHP）（圖2-16）。后超級化電位是一種抑制性電位，使細胞處于短暫的抑制狀態，這就決定了神經元單位發放只能是斷續地脈沖，而不可能是連續恒定增高的電變化。綜上所述，神經元單位發放或神經干上的動作電位，其脈沖的峰電位上升部分由膜的去極化和反極化過程形成，膜處于鈉膜狀態；峰電位的下降部分由復極化和后超級化過程形成，此時膜為鉀膜狀態。雖然在五十多年以后的今天，未能推翻這些經典假說，但現代電生理學和分子神經生物學研究表明，神經元單位發放是個機制非常復雜的過程，絕非簡單膜選擇通透性所能概括的復雜機制。

二、神經信息的化學傳遞

當代分子神經生物學研究發現，至少有數以百計的生物分子，參與神經信息的傳遞和加工過程。根據這些分子的作用，可以分為神經調質（neuromodulators）、神經遞質（neurotransmitters）、受體蛋白（receptor proteins）、離子通道蛋白（channel proteins）、細胞內信使（messengers in the neurons）、逆信使（reverse messengers）等。當一個神經細胞受到刺激，處于興奮狀態時，其細胞膜內外發生離子交換，大量鈉、鈣離子流入膜內，促進神經末梢釋放神經遞質。釋放出來的神經遞質通過突觸間隙，與突觸后膜上的受體結合，激發了突觸后膜上的通道門或G-蛋白相關性受體，引發細胞內第二、三信使和逆信使的合成與釋放。細胞內信使的激活，造成離子通道門開放，突觸后細胞單位發放，神經信息繼續向下一個神經元傳遞。與此同時，逆信使迅速擴散到突觸前神經元，調節其神經遞質的合成與釋放過程。一些神經調質在突觸前神經元中合成，并對該神經元神經遞質的釋放加以調節。由此可見，在神經信息傳遞過程中，這些生物活性分子發生著復雜的相互作用。這里將對這些生物活性物質：神經遞質、調質、受體、通道蛋白、細胞內信使和逆信使進行簡要的介紹。

（一）神經遞質與調質

神經遞質是一些小分子或中分子的化學物質，由突觸前末梢釋放。越過突觸間隙（30～50 nm），作用于突觸后膜。神經調質作用于釋放遞質的神經細胞體或稍遠的神經末梢，調節自身的生成和釋放速率。神經遞質和調質的釋放過程有兩種機制：一是量子釋放（quantum releasing），只要釋放就將末梢囊泡內所含遞質一次性全部放出；另—種是級量釋放（graded releasing），釋放遞質決定于神經沖動發放的頻率快慢。神經遞質對突觸后細胞的興奮作用，即遞質的作用有兩種方式：促離子式（ionotropic）和促代謝式（metabotropic）。前者作用快速（10 s之內），后者作用時程長。每個神經元主要接受一種神經遞質傳來的神經信息，但也有許多神經元可接受多種神經遞質傳來的神經信息。根據神經遞質的化學結構，可將其分為如下幾類：

（二）受體蛋白與通道蛋白

受體都是蛋白大分子，存在著四級結構及其立體構像的變化。第四級結構表現為一個分子由幾個亞單元組成，例如，n型乙酰膽堿蛋白質由5個亞單元組成，只有α亞單元才是與乙酰膽堿結合的活性基。受體分子的第三級結構表現為三維立體構像，由親水基、疏水基與介質間相互作用，以及離子鍵、范德瓦耳斯力的綜合作用而形成。一級和二級結構表現為分子內氨基酸排列順序和氫鍵等形成的肽鏈折疊、螺旋和網格狀扭轉等結構變換。受體蛋白的四級結構變換，正是受體生物效應的基礎。20世紀80年代初，對受體的分類是按與之結合的神經遞質或調質命名進行的，但隨受體結合生物機制的研究成果，到90年代初，已按受體作用機制分為三大類：

1．配體門控受體家族與配體門控離子通道

配體門控受體家族都是大蛋白分子，由4至5個亞單元組成，多段跨膜并構成離子通道。所以，又是化學門控離子通道蛋白分子。這種受體接受相應配體——神經遞質、調質等。當它們發生結合時，蛋白分子即變構，同時導致離子通道開啟和關閉，所以從受體結合到產生電變化的過程較快。n型乙酰膽堿（nAchR）、A型GABA受體、甘氨酸受體、興奮性氨基酸受體等，都是配體門控受體。這里對最后一類受體稍加解釋。因為計算神經科學中有些研究報道，興奮性氨基酸受體是根據其受體激動劑或受體拮抗劑（引起受體活性增強或減弱的化學物質）而命名，可分為4類受體：K受體（激動劑為海人酸，kainate）, Q受體（激動劑為使君子酸，quaisqualate）, L-AP受體（拮抗劑為L-2-氨基-4-磷酸正丁酸，L-2-amino-4-phosphor-nobutyrate）和NMDA受體（激動劑是N位甲基-d-門冬氨酸，N-methyl-d-aspartate）。

2．電壓門—離子通道

電壓門—離子通道包括多種跨膜蛋白分子。

3．G-蛋白相關的受體家族（G-耦合受體）

G-蛋白是一種活性依從于三磷酸鳥苷（GTP）存在與否而發生變化的蛋白質。1984年，在視網膜的光化學反應中首先發現G-蛋白的存在。G-蛋白相關的受體包括：β-腎腺能受體（β-adrenergic receptor, β-AR）、m型膽堿能受體（mAChR）、B型GABA受體和K物質受體（substance K-receptor, SKP）。這些受體除其活性依賴于G-蛋白外，分子結構和作用機制都十分相似。它們都是鑲嵌在細胞膜上且跨膜6～7次的大蛋白分子。

（三）細胞內信號轉導系統

細胞內信號轉導系統是神經遞質與受體結合之后所激發的，在細胞內信息傳遞過程中發揮作用的一系列生物化學活性物質組成，包括20世紀80年代所說的第二、三、四信使分子。第四信使本身有時就是離子通道蛋白質。第二信使（second messengers）包括環-磷酸腺苷（cAMP）、環-磷酸鳥苷（cGMP）、肌醇三磷酸（inositol tri-phosphate, IP3）、二酰甘油（diacyl glycerol, DAG）、磷酸肌醇（phosphatidyl inositol, PI）、鈣離子（Ca2+）、鈣調素等。第三信使（third messengers）是蛋白激酶（protein kinase），分為蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白激酶G和鈣調蛋白的蛋白激酶。它們平時處于不活動狀態，細胞內第二信使可使之激活。

（四）細胞核內的基因調節蛋白——CREB

細胞內信號轉導系統中的第二信使鈣-鈣調素（Ca2+/calmodulin），隨外部刺激的重復，會出現三種過程：

（1）激活腺苷酸環化酶，從而導致cAMP-依存性蛋白激酶（如PKA）的激活，PKA的四個亞基分離，其中催化亞基攜帶高能量進入細胞核，使核內的基因調節蛋白激活（CREB-1）。

（2）PKA的催化亞基還募集分裂素激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）與之一道進入細胞核，在激活CREB-1的同時，移除CREB-2。CREB-2對CREB-1具有抑制作用。當CREB-1激活后，首先觸發即刻早基因表達形成C/EBP，由C/EBP誘導基因晚表達合成新蛋白質，并導致新突觸的生長。

（3）基因表達的抑制作用，包括鈣抑素（calcineurin）和磷酸化酶抑制素，后者作用細胞核內的CREB-2，使其抑制和約束新突觸的生長。由此可見，在細胞核內的信息分子的生物學機制中，存在著抑制性的約束環節，CREB-2的激活和移除的兩種環節：一方面，當鈣調素過剩，在細胞質內引起鈣抑素形成，導致細胞質磷酸化酶Ⅰ激活，當其移入細胞核內，不是激活CREB-1的活性，而是激活CREB-2，從而抑制CREB-1的活性。另一方面，PKA與MAPK協同作用于細胞核，不僅激活CREB-1，還移除CREB-2。

（五）逆信使

本節前面所介紹的內容是神經信息從一個神經元向下一個神經元的化學傳遞機制，概括地說是神經信息從前一個神經元軸突末梢到下一個神經元的細胞核之間的化學傳遞鏈條。它的特點是沿著神經信息傳遞的方向傳遞；但是還有一種反方向的化學傳遞物質，稱逆信使。

20世紀90年代初，有5個著名實驗室報道，利用NADPH黃素酶（NADPH diaphorase）組織化學法和氧化氮合成酶（NO synthesis enzyme, NOS）免疫組織化學法，對氧化氮（NO）合成位點、分布和作用靶的研究的發現，提出了逆信使的概念。

氧化氮一直被看成有毒的簡單無機分子，即神經毒劑芥子氣。在組織間具有極強的擴散能力，從其生成到發生作用的半衰期只有幾秒鐘。然而，近年表明，當突觸后膜上的受體被激活，鈣離子通道門開啟，大量鈣離子流入突觸后細胞內，使胞內鈣離子濃度從平時自由鈣水平（約50 nM/L），迅速上升到0.1～1μM/L時，在鈣-鈣調素作用下，活化氧化氮合成酶，在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的參與下，細胞內的精氨酸轉化為瓜氨酸，并釋放出NO。生成的NO迅速擴散，其作用靶是突觸前的鳥苷酸環化酶（guanyl cyclase, GC），與此酶活性基團上的鐵離子結合，使之活化，促使磷酸鳥苷酸環化為第二信使——cGMP。隨后cGMP調節蛋白激酶、磷酸二酯酶和離子通道等信息傳遞的生化機制。由于NO合成和發揮作用所要求的鈣離子濃度不同，決定其在興奮的突觸后細胞內生成，再擴散到具有自由鈣水平的突觸前成分，發生激活GC的生理效應。NO逆神經信息傳遞方向發揮作用，故稱之為逆信使。NO在外周神經內是一種新型神經遞質，從突觸前神經末梢釋放。