第三節　熔點測定

一、原理

熔點是指一種物質按規定方法測定，由固體熔化成液體的溫度或融熔同時分解的溫度或在熔化時初熔至全熔經歷的溫度范圍。融熔同時分解是指某一藥品在一定溫度產生的氣泡、上升、變色或渾濁等現象。

測定熔點的藥品，應是遇熱晶型不轉化，其初熔和終熔點容易分辨的藥品。測定熔點可以鑒別藥物，檢查藥物的純雜程度。

二、方法

熔點測定一般有三種方法，第一法：測定易粉碎的固體藥品；第二法：測定不易粉碎的固體藥品（如脂肪、脂肪酸、石蠟、羊毛脂等）；第三法：測定凡士林或其他類似物質。各品種項下未注明時，均系指第一法。

（一）測定方法

1.第一法：測定易粉碎的固體藥品

（1）儀器與用具

①加熱用容器　硬質高型玻璃燒杯，或可放入內熱式加熱器的大內徑圓底玻璃管，供盛裝傳溫液用。

②攪拌器　電磁攪拌器，或用垂直攪拌的杯狀玻璃攪拌棒，用于攪拌加熱的傳溫液，使之溫度均勻。

③溫度計　具有0.5℃刻度的分浸型溫度計，其分浸線的高度宜在50～80mm之間（分浸線低于50mm的，因汞球距離液面太近，易受外界氣溫的影響；分浸線高于80mm的，則毛細管容易漂浮，均不宜使用），溫度計的汞球宜短，汞球的直徑宜與溫度計柱身的粗細接近（便于毛細管裝有供試品的部位能緊貼在溫度計汞球上）。溫度計除應符合國家質量技術監督局的規定外，還應經常采用藥品檢驗用熔點標準品進行校正。

④毛細管　用潔凈的中性硬質玻璃管拉制而成，內徑為0.9～1.1mm，壁厚為0.10～0.15mm，分割成長9cm以上；最好將兩端熔封，臨用時再鋸開其一端（用于第一法）或兩端（用于第二法），以保證毛細管內潔凈干燥。

⑤傳溫液與熔點標準品

a.水　用于測定熔點在80℃以下者。用前應先熱至沸使脫氣，并放冷。

b.硅油或液狀石蠟　用于測定熔點在80℃以上者。硅油或液狀石蠟經長期使用后，硅油的黏度易增大而不易攪拌均勻，液狀石蠟色澤易變深而影響熔融過程的觀察，應注意更換。

c.藥品檢驗用熔點標準品　由中國食品藥品檢定研究院分發，專供測定熔點時校正溫度計用。用前應在研缽中研細，并按所附說明書中規定的條件干燥后，置五氧化二磷干燥器中避光保存備用。

（2）測定法　取供試品適量，研成細粉，除另有規定外，應按照各藥品項下干燥失重的條件進行干燥。若該藥品為不檢查干燥失重、熔點范圍低限在135℃以上、受熱不分解的供試品，可采用105℃干燥；熔點在135℃以下或受熱分解的供試品，可在五氧化二磷干燥器中干燥過夜或用其他適宜的干燥方法干燥，如恒溫減壓干燥。

分取供試品適量，置熔點測定用毛細管（簡稱毛細管，由中性硬質玻璃管制成，長9cm以上，內徑0.9～1.1mm，壁厚0.10～0.15mm，一端熔封；當所用溫度計浸入傳溫液在6cm以上時，管長應適當增加，使露出液面3cm以上）中，輕擊管壁或借助長短適宜的潔凈玻璃管，垂直放在表面皿或其他適宜的硬質物體上，將毛細管自上口放入使自由落下，反復數次，使粉末緊密集結在毛細管的熔封端。裝入供試品的高度為3mm。另將溫度計（分浸型，具有0.5℃刻度，經熔點測定用對照品校正）放入盛裝傳溫液（熔點在80℃以下者，用水；熔點在80℃以上者，用硅油或液狀石蠟）的容器中，使溫度計汞球部的底端與容器的底部距離2.5cm以上（用內加熱的容器，溫度計汞球與加熱器上表面距離2.5cm以上）；加入傳溫液以使傳溫液受熱后的液面適在溫度計的分浸線處。將傳溫液加熱，待溫度上升至較規定的熔點低限約低10℃時，將裝有供試品的毛細管浸入傳溫液，貼附在溫度計上（可用橡皮圈或毛細管夾固定），位置須使毛細管的內容物部分適在溫度計汞球中部。繼續加熱，調節升溫速率為每分鐘上升1.0～1.5℃，加熱時須不斷攪拌使傳溫液溫度保持均勻，記錄供試品在初熔至全熔時的溫度，重復測定3次，取其平均值，即得。

（3）說明及注意事項

①“初熔”系指供試品在毛細管內開始局部液化出現明顯液滴時的溫度。“全熔”系指供試品全部液化時的溫度。

②測定熔融同時分解的供試品時，方法如上述，但調節升溫速率使每分鐘上升2.5～3.0℃；供試品開始局部液化時（或開始產生氣泡時）的溫度作為初熔溫度；供試品固相消失全部液化時的溫度作為全熔溫度。遇有固相消失不明顯時，應以供試品分解物開始膨脹上升時的溫度作為全熔溫度。某些藥品無法分辨其初熔、全熔時，可以其發生突變時的溫度作為熔點。

③初熔之前，毛細管內的供試物可能出現“發毛”、“收縮”、“軟化”、“出汗”等現象，在未出現局部液化的明顯液滴和持續熔融過程時，均不作初熔判斷。但如上述現象嚴重，過程較長，或因之影響初熔點的觀察時，應視為供試品純度不高的標志而予以記錄；并設法與正常的該藥品作對照測定，以便于最終判斷。

“發毛”系指毛細管內的柱狀供試物因受熱而在其表面呈現毛糙。

“收縮”系指柱狀供試物向其中心聚集緊縮，或貼在某一邊壁上。

“軟化”系指柱狀供試物在收縮后變軟，而形成軟質柱狀物，并向下彎塌。

“出汗”系指柱狀供試物收縮在毛細管內壁出現細微液滴，但尚未出現局部液化的明顯液滴和持續的熔融過程。

④全熔時毛細管內的液體應完全澄清，個別藥品在熔融成液體后會有小氣泡停留在液體中，此時容易與未熔融的固體相混淆，應仔細辨別。

2.第二法：測定不易粉碎的固體藥品（如脂肪、脂肪酸、石蠟、羊毛脂等）

取供試品，注意用盡可能低的溫度熔融后，吸入兩端開口的毛細管（同第一法，但管端不熔封）中，使高達約10mm。在10℃或10℃以下的冷處靜置24h，或置冰上放冷不少于2h，凝固后用橡皮圈將毛細管緊縛在溫度計（同第一法）上，使毛細管的內容物部分適在溫度計汞球中部。照第一法將毛細管連同溫度計浸入傳溫液中，供試品的上端應適在傳溫液液面下約10mm處；小心加熱，俟溫度上升至較規定的熔點低限尚低約5℃時，調節升溫速率使每分鐘上升不超過0.5℃，至供試品在毛細管中開始上升時，檢讀溫度計上顯示的溫度，即得。

3.第三法：測定凡士林或其他類似物質

取供試品適量，緩緩攪拌并加熱至溫度達90～92℃時，放入一平底耐熱容器中，使供試品厚度達到12mm±1mm，放冷至較規定的熔點上限高8～10℃；取刻度為0.2℃、水銀球長18～28mm、直徑5～6mm的溫度計（其上部預先套上軟木塞，在塞子邊緣開一小槽），使冷至5℃后，擦干并小心地將溫度計汞球部垂直插入上述熔融的供試品中，直至碰到容器的底部（浸沒12mm），隨即取出，直立懸置，俟黏附在溫度計球部的供試品表面渾濁，將溫度計浸入16℃以下的水中5min，取出，再將溫度計插入一外徑約25mm、長150mm的試管中，塞緊，使溫度計懸于其中，并使溫度計球部的底端距試管底部約為15mm；將試管浸入約16℃的水浴中，調節試管的高度使溫度計上分浸線同水面相平；加熱使水浴溫度以每分鐘2℃的速率升至38℃，再以每分鐘1℃的速率升溫至供試品的第一滴脫離溫度計為止；檢讀溫度計上顯示的溫度，即可作為供試品的近似熔點。再取供試品，照前法反復測定數次；如前后3次測得的熔點相差不超過1℃，可取3次的平均值作為供試品的熔點；如3次測得的熔點相差超過1℃時，可再測定2次，并取5次的平均值作為供試品的熔點。

（二）結果與判定

（1）對第一法中的初熔、全熔或分解突變時的溫度，以及第二法中熔點的溫度，都要估讀到0.1℃，并記錄突變時或不正常的現象。每一檢品應至少重復測定3次，3次讀數的極差不大于0.5℃且不在合格與不合格邊緣時，可取3次的均值加上溫度計的校正值后作為熔點測定的結果。如3次讀數的極差為0.5℃以上，或在合格與不合格邊緣時，應再重復測定二次，并取5次的均值加上溫度計的校正值后作為熔點測定的結果。必要時可選用正常的同一藥品再次進行測定。記錄其結果并進行比較。

（2）測定結果的數據應按修約間隔為0.5進行修約，即0.1～0.2℃舍去，0.3～0.7℃修約為0.5℃，0.8～0.9℃進為1℃，并以修約后的數據報告。但當標準中規定的熔點范圍，其有效數字的定位為個位數時，則其測定結果的數據應按修約間隔為1進行修約。即一次修約到標準規定的個位數。

（3）經修約后初熔、全熔或分解突變時的溫度均在各該藥品“熔點”項下規定的范圍以內時，判為“符合規定”。但如有下列情況之一者，即判為“不符合規定”：

①初熔溫度低于規定范圍的低限；

②全熔溫度超過規定范圍的高限；

③分解點或熔點溫度處于規定范圍之外；

④初熔前出現嚴重的“發毛”、“收縮”、“軟化”、“出汗”現象，且其過程較長，并與正常的該藥品作對照比較后有明顯的差異者。

（三）注意事項

①樣品需先干燥后才能測定熔點。

②毛細管內裝入供試品的量應以高度為3mm為宜，并應研細裝緊，無氣泡。

③溫度計應先進行校正。

④熔點管必須潔凈。

⑤熔點管底未封好會產生漏管。

⑥樣品粉碎要細，填裝要實，否則產生空隙，不易傳熱，造成熔程變大。

三、應用

熔點測定法主要用于固體藥物的鑒別和純度判斷，用測定的結果與《中國藥典》（2015年版）中藥物的熔點進行比較，以判定藥品是否符合規定。如己烯雌酚的熔點為169～172℃。丙磺舒的熔點為198～201℃。