1570年11月本愿寺的和尚們開始動手對付信長了。信長接到負責監視伊勢北畠家的大將瀧川一益的急報，伊勢長島愿證寺主持——證惠帶領農民起義軍攻入了尾張，直逼清州城。尾張乃信長本國，不能不救，更何況守將大多為織田勢的親族。不久，信長就接到消息，曾經幫助過自己的叔父織田信光戰死。那古野城城主林秀貞陷入苦戰。

這些和尚不同于今川氏真和朝倉義景這些被慣壞了的孩子們。當佛教傳入日本時，是只有貴族才能學到的文化，所以和尚們的知識和財富都是跟貴族一個等級的，有了錢有了文化自然就要有武裝，這是在亂世生存的唯一辦法。日本的佛教武裝可不能小看，早在平安時代的源氏和平家大戰中，僧兵就起到了關鍵的作用。

信長立即從岐阜調兵增援，吩咐“猴子”留下和足利義昭一起對付三好的殘黨，自己率領柴田勝家和明智光秀兩員大將去救尾張。交手后信長才發現，原來這些和尚的武裝十分精良，全部裝備有鐵炮。但是農民起義軍畢竟不是正規軍的對手，很快愿證寺證惠就被殺回了長島，閉門不出。信長十分惱火，準備發動大軍推平伊勢，所以又通知了瀧川一益，要合兵一處強力攻城。

就在攻城期間，信長是大吃苦頭。因為鐵炮這種武器對于守城來說實在是太好用了，而且紀伊國雜賀黨的首領——鈴木佐太夫又派來戰船從海上支援證惠，再加上宗教對民眾的煽動，他們的士氣一點也不低于信長的部隊。在一次奇襲中，大將柴田勝家負傷，美濃三人眾之一的氏家卜全擔任殿軍一職被敵人擊斃。信長是束手無策，最后只能在評定上提出了“焦土化”作戰的戰略，準備打下一處就燒毀一處，讓人無險可守，沒有掩體的話，鐵炮隊的防御力會大打折扣。可是這個戰略遭到了明智光秀的反對，因為燒城會牽連到一般的百姓。信長沒有聽從光秀的勸告，放火燒城。焦土化作戰非常成功，愿證寺證惠最后跳海自盡。

可就在信長攻打伊勢長島的時候，信長最擔心的事情發生了。原來淺井和朝倉得到了本愿寺的資助，聯合比睿山的僧兵準備襲擊京都。負責留守近江佐合山城的大將森可成(曾在桶狹間和姊川十分活躍)戰死。等信長趕來，聯軍已經攻下了坂本城，準備進軍京都了。信長攻下長島后，把事務都留給瀧川一益處理，并任命其為長島城城主，自己率所部急忙殺回京都。聯軍得知信長殺回，大驚失色，遂在坂本城籠城以據。信長遠道急馳而來，而對方卻是嚴陣以待，明顯不利，但是憑借人數上的優勢信長還是把局面拌回到了平衡的狀態。戰局僵持不下，淺井和朝倉算是用盡了最后的力氣，再也沒有兵力了，而信長則不同，因為這是在信長的領地上，只要有部隊騰出時間就會來增援信長。果然，沒過幾天，南近江新降服信長的大將蒲生定秀和賢秀父子帶領一隊人馬前來增援。信長很快的攻下了坂本城，聯軍士兵落荒而逃，信長下令追擊。

最后信長發現，逃脫的士兵都集中在比睿山的延歷寺中。這座寺廟可不簡單，是中國去日本的第一個和尚澄海所住的地方，可以稱為日本佛教的總本山了。攻山?這可不是個明智之舉，信長的部隊已經連續征戰。但是對于這座寺廟信長是恨得咬牙切齒，就是它給淺井和朝倉提供了資助，從而失去了森可成和氏家卜全兩員大將。如果放任不管，慢慢的這里會變成反信長勢力的一個天堂。評定中，信長決定要燒山，又遭到了明智光秀的反對。“殿下，請您考慮清楚，燒了這座山被會全國的民眾稱為佛敵，會引起全天下佛教徒的公憤的！”“那好吧，先去交涉一下，告訴那些和尚，只要交出聯軍的士兵，就饒他們不死。”信長當然也要考慮到后果，如果真燒了山，就不能回頭了。可誰能想到寺院的答復是不交出士兵，這時的信長再也壓不住怒火，下令放火燒山。

當夜凌晨，比睿山火光沖天，大火一直燒到山頂。寺院、佛塔伴著哀號被燒成灰燼。信長更是命令士兵守在山下，有逃下山者，不管男女老幼一律殺死。有著七百余年歷史的寺院，在一夜時間變成了廢墟，而且被殺死的無辜百姓也不計其數。

回到岐阜，在一次評定上信長沒有等人們給他起新的外號，就自己稱自己為“第六天魔王”并正式公開要與佛教為敵。就這樣，信長迎來了新的一年1571年，新的一年里讓他最開心的的事情，就是自己的大兒子織田信忠已經元服，可以跟自己一起征戰了。但是從德川家康那里傳來了最壞的消息。今川義元死后，德川和武田結盟，分食了今川家的領地，但是現在目的已經達到，武田信玄撕毀了與德川的盟約，準備經由遠江、三河、尾張、近江開始上洛。對于還沒有平定好中部的信長和剛剛統一三河和遠江的家康來說，實力雄厚的武田信玄是最可怕的敵人。