第四章 散劑

第一節(jié) 粉體學(xué)基礎(chǔ)

粉體學(xué)（micromeritics）是研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。粉體是由無數(shù)個(gè)固體粒子構(gòu)成的集合體，粒子是粉體運(yùn)動(dòng)的最小單元，通常所說的“粉”、“?！倍紝儆诜垠w的范疇。這些固體粒子可以是大小在0.1～1000μm之間的微粉，也可以是數(shù)毫米大小的顆粒。常將小于100μm的粒子叫“粉”，而大于100μm的粒子叫“?！?。在一般情況下，粒徑小于100μm時(shí)易產(chǎn)生粒子間的相互作用使得流動(dòng)性較差，當(dāng)粒徑大于100μm時(shí)粒子的自重大于粒子間相互作用而流動(dòng)性較好，而且可用肉眼看得到“?！?。組成粉體的單元粒子可能是單體的結(jié)晶，也可能是多個(gè)單體粒子聚結(jié)在一起的粒子。

物態(tài)有三種，即固體、液體與氣體。液體與氣體具有流動(dòng)性，固體沒有流動(dòng)性。但將大塊固體粉碎成粒子群之后則呈現(xiàn)具有與液體相類似的流動(dòng)性，同時(shí)具有與氣體相似的壓縮性，還具有固體的抗變形能力。因此常將“粉體”視為第四種物態(tài)來處理。

粉體是一種性質(zhì)復(fù)雜的固態(tài)分散體系，粒子種類、來源、形態(tài)、大小的不同，其粒徑分布、表面狀態(tài)、比表面積、密度、流動(dòng)性和吸附性等性質(zhì)各異。固體藥物的劑型有散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、粉針、混懸劑等；涉及的單元操作有粉碎、分級(jí)、混合、制粒、干燥、壓片、包裝、輸送、貯存等。因此，粉體的性質(zhì)對(duì)固體藥物制劑的制備、質(zhì)量控制、體內(nèi)吸收和生物利用度等將產(chǎn)生不同程度的影響。

一、粉體粒子的性質(zhì)

（一）粒子徑的表示方法

粒子的大小是決定粉體其他性質(zhì)的最基本的性質(zhì)。通常處理的粉體中，多數(shù)情況是組成粉體的各個(gè)粒子的形態(tài)不同而且不規(guī)則，各方向的長(zhǎng)度不同，大小不同，很難像球體、立方體等規(guī)則粒子以特征長(zhǎng)度表示其大小。對(duì)于一個(gè)不規(guī)則粒子，其粒子徑的測(cè)定方法不同，其物理意義不同，測(cè)定值也不同。藥劑學(xué)中常用的粒徑表示方法有以下幾種。

1．幾何學(xué)粒子徑（geometric diameter）在光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡下觀察粒子幾何形態(tài)而確定的粒子徑。如圖4-1所示，幾何學(xué)粒子徑有以下幾種：①長(zhǎng)徑，即粒子最長(zhǎng)兩點(diǎn)間距離（圖4-1a）; ②短徑，即粒子最短兩點(diǎn)間距離（圖4-1b）; ③定方向徑，全部粒子都沿著同一個(gè)方向繪外接粒子的兩條平行線，用平行線間距離表示的粒徑稱為定方向徑，分為定方向接線徑和定方向等分徑（圖4-1c、d）; ④外接圓等價(jià)徑，即粒子投影面外接圓的直徑（圖4-1e）;⑤等價(jià)徑，與粒子投影面積相等的圓的直徑（圖4-1f）。

2．比表面積等價(jià)徑（equivalent specific surface diameter）與被測(cè)粒子具有等比表面積的球體直徑?？捎猛高^法、吸附法測(cè)得比表面積后計(jì)算得出。

3．有效徑（effect diameter）是在同一介質(zhì)中與被測(cè)粒子具有相同沉降速度的球形粒子的直徑。該粒徑根據(jù)Stocks方程計(jì)算得出，因此又稱stokes徑，常用沉降法測(cè)定。

4．篩分徑（sieving diameter）又稱細(xì)孔通過相當(dāng)徑。當(dāng)粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細(xì)篩網(wǎng)時(shí)，粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均值稱為篩分徑，常記為。

算術(shù)平均徑：

幾何平均徑：

式中：a——粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑；

b——粒子被截留的細(xì)篩網(wǎng)直徑。

粒徑的表示方式是（-a+b），即粒徑小于a，大于b。如將某粉體的粒度表示為（-1000+900）μm時(shí)，表明該群粒子小于1000μm，大于900μm，算術(shù)平均徑為950μm。

（二）粒度分布

粒度分布是反映粒子大小均勻程度的重要指標(biāo)，對(duì)藥物的溶出和生物利用度均產(chǎn)生影響，對(duì)藥物制劑的設(shè)計(jì)，制備工藝（如混合、制粒、壓片等）有指導(dǎo)意義。粒度分布（particle size distribution）表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，一般以分布范圍和頻率來描述，以一定粒徑范圍內(nèi)粒子數(shù)目的百分?jǐn)?shù)或粒子重量的百分比為縱坐標(biāo)，粒徑范圍為橫坐標(biāo)作粒度分布圖。如圖4-2中顯示，粒度分布圖有3種表達(dá)形式：①粒度分布方塊圖（圖4-2a）; ②粒度分布曲線圖（圖4-2b）; ③粒度累積分布曲線圖（圖4-2c）。粒度分布通常為正態(tài)分布。

（三）粒子的比表面積

比表面積（specific surface area）是指單位重量（或單位體積）的粉體粒子所具有的表面積。粉體粒子表面積的大小直接關(guān)系著粉體的某些性質(zhì)，如吸附性、溶解性和吸收性等。

粒子的比表面積的表示方法分為體積比表面積和重量比表面積。

1．體積比表面積 是單位體積粉體的表面積，cm2/cm3。

式中：s——粉體粒子的總表面積；

v——粉體粒子的總體積；

d——粒徑；

n——粒子總個(gè)數(shù)。

2．重量比表面積 是單位重量粉體的表面積，cm2/g。

式中：w——粉體的總重量；

ρ——粉體的粒密度；

其他同式（4-3）。

實(shí)際粉體的粒子表面粗糙，并有許多空隙，因而遠(yuǎn)比無孔粒子的表面積大得多，其比表面積必須通過實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得。直接測(cè)定粉體比表面積的常用方法有吸附法和透過法。

粉體有巨大的表面積，所以能吸附與其接近的氣體分子或吸附溶液中的溶質(zhì)，吸附作用的強(qiáng)弱與粉體的比表面積有關(guān)，因此可用粉粒吸附一定物質(zhì)的量來測(cè)定其比表面積?？墒褂酶鶕?jù)BET等吸附原理設(shè)計(jì)的儀器來測(cè)定粉體粒子的比表面積，該方法稱為吸附法或BET法。

流體通過粉體層時(shí)，表面積大則流速小，表面積小則流速大，測(cè)定流體透過前后的壓力差和流速，即可由Kozeny-Carman方程求出粉體的比表面積，此為透過法。流體可用氣體（空氣）或液體（水），當(dāng)粒子較粗時(shí)，用氣體通過太快，則用液體較好，而粒子較細(xì)時(shí)，可用氣體。

此外還有浸潤(rùn)熱、消光、熱傳導(dǎo)、陽極氧化原理等方法。

二、粉體的密度和孔隙率

（一）粉體的密度

粉體的密度是指單位體積粉體的質(zhì)量。由于粉體粒子表面粗糙，形狀不規(guī)則，在堆積時(shí)，粒子與粒子之間必有空隙，所以粉體體積的表示方式有多種。粉體的體積一般可分為粉粒自身體積、粉末粒子之間的空隙和粒子內(nèi)的孔隙三部分。所以，粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為真密度（true density）、粒密度（granule density）、堆密度（bulk density）三種。若粉體的質(zhì)量為W，粒子的真體積為V0，粒子內(nèi)空隙為V1，粒子間空隙為V2，表觀體積為V（為各體積之和），則各種密度表達(dá)的公式如下：

真密度

粒密度

堆密度：

從上式可知，真密度是指粉體質(zhì)量除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的粒子體積求得的密度，常用氣體置換法測(cè)得；粒密度是指僅排除粒子之間空隙測(cè)定的體積而求得的密度，亦即粒子本身的密度，多采用汞置換法測(cè)定；堆密度也稱松密度或表觀密度，指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積求得的密度，常用量筒法測(cè)定。

（二）粉體的空隙率

空隙率（porosity）系指粉體粒子間空隙和粒子本身孔隙體積與粉體體積之比，常以百分率表示?？紫堵适桥c粉體密度有關(guān)的基本參數(shù)，由于顆粒內(nèi)、顆粒間都有空隙，相應(yīng)地將空隙率分為粒子內(nèi)孔隙率、粒子間孔隙率、總孔隙率等。根據(jù)不同的體積表示方法，孔隙率可表示為：

粒子內(nèi)孔隙率

粒子間孔隙率

總孔隙率

粉粒的孔隙率大小與粒子的形態(tài)、大小、排列等有關(guān)，對(duì)散劑、膠囊劑的吸濕性，片劑的崩解度等有較大影響。

三、粉體的流動(dòng)性

粉體的流動(dòng)性（flowability）是粉體的重要性質(zhì)之一。其與粒子的形狀、大小、密度、表面狀態(tài)、空隙率等有關(guān)。粉體的流動(dòng)性對(duì)制劑的質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，例如散劑的分劑量、片劑的壓片、膠囊劑的分裝等都與粉體的流動(dòng)性有關(guān)。粉體的流動(dòng)性可用休止角、流出速度和壓縮指數(shù)等來衡量。

（一）流動(dòng)性特征系數(shù)

1．休止角（angle of repose）粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動(dòng)時(shí)受到重力和粒子間摩擦力的作用，當(dāng)這些力達(dá)到平衡時(shí)則處于靜止?fàn)顟B(tài)。休止角是指粉體在堆集狀態(tài)下，自由斜面與水平面之間所形成的最大夾角，用θ表示（見圖4-3）。常用的測(cè)定方法有漏斗法、排出法、傾斜角法等。測(cè)量方法不同所得數(shù)據(jù)有所不同，重現(xiàn)性較差，一般不將其作為粉體的一個(gè)物理常數(shù)。

以漏斗法為例，將粉粒置于漏斗中，使其自由落于水平面上，形成底部半徑為r的圓盤形堆集體，測(cè)定堆集體的高度H，則：

休止角（θ）越小，說明摩擦力越小，流動(dòng)性越好；一般而言，θ≤30°時(shí)，流動(dòng)性較好，θ≥40°時(shí)，則流動(dòng)性較差。

2．流出速度（flow velocity）流出速度系指單位時(shí)間內(nèi)粉體由一定孔徑的孔或管中流出的量。流出速度越大，粉體的流動(dòng)性也越好。測(cè)定流出速度的儀器無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，流速大小應(yīng)與流出孔徑呈正比關(guān)系，小孔的直徑是粒子徑的5～10倍為宜。常用測(cè)定裝置如圖4-4所示。

3．壓縮度（compressibility）將一定量的粉體輕輕裝入量筒中，由粉體的重量和最初體積求其初始堆密度ρ0；然后用輕敲法使量筒中粉體處于最緊狀態(tài)，測(cè)得最終體積，并計(jì)算出經(jīng)振動(dòng)壓縮后的最緊堆密度ρf；其壓縮度可從下式求出：

壓縮度是粉體流動(dòng)性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。壓縮度小于20%時(shí)流動(dòng)性較好，壓縮度增大則流動(dòng)性下降，當(dāng)C值達(dá)到40%～50%時(shí)粉體很難從容器中自動(dòng)流出。

（二）改善粉體流動(dòng)性的方法

粉體流動(dòng)性與粒子大小、形態(tài)、表面結(jié)構(gòu)、空隙率、密度等性質(zhì)有關(guān)。通過改變這些性質(zhì)可以改善粉體流動(dòng)性。

1．適當(dāng)增大粒徑 當(dāng)粒徑減小時(shí)，表面能增大，粉體的附著性和聚集性增大。一般當(dāng)粒徑大于200μm時(shí)，休止角小，流動(dòng)性好；隨著粒徑減?。ㄈ?00～100μm之間）休止角增大而流動(dòng)性減小，當(dāng)粒徑小于100μm時(shí)，粒子發(fā)生聚集，附著力大于重力而導(dǎo)致休止角大幅度增大，流動(dòng)性差。所以適當(dāng)增大粒徑可改善粉體的流動(dòng)性。如對(duì)黏附性的粉狀粒子進(jìn)行造粒，可減少粒子間的接觸點(diǎn)數(shù)，降低粒子間的附著力、凝聚力。

粉體性質(zhì)不同，流動(dòng)性各異，粒子內(nèi)聚力大于自身重力所需的粒徑稱之為臨界粒徑，控制粒徑大小在臨界粒子徑以上，可保證粉體的自由流動(dòng)。

2．控制粉粒濕度 由于粉體的吸濕作用，水分的存在將使粉粒表面張力及毛細(xì)管力增大，增加粒子間黏著力，促使流動(dòng)性減小，休止角增大。控制粉粒的濕度（約5%左右）是保證粉體流動(dòng)性的重要方法之一。

3．加入助流劑 在粉體中加入適量的助流劑，如0.5%～2%的滑石粉、l%～3%的微粉硅膠、0.3%～l%的硬脂酸鎂等，可提高粉體的流動(dòng)性。主要是由于助流劑微粉粒子在粉體的粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，降低固體粉粒表面的吸附力，減少阻力，減少靜電力等。但過量的助流劑反而會(huì)形成阻力，使流動(dòng)性變差。

四、粉體的吸濕性與潤(rùn)濕性

（一）吸濕性

吸濕性（moisture absorption）是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象。吸濕性是粉體的固有性質(zhì)，其本身是物理過程。粉體吸濕后，可產(chǎn)生潮解、聚集、結(jié)塊，流動(dòng)性降低等現(xiàn)象；水分的增大也可引起或加速某些化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生，出現(xiàn)變色、分解等，使藥物的穩(wěn)定性降低；過多水分的存在還易滋生微生物，使粉體出現(xiàn)霉變。藥物的吸濕性決定其在恒溫下的吸濕平衡。當(dāng)空氣中的水蒸氣分壓大于藥物粉末本身（結(jié)晶水或吸附水）所產(chǎn)生的飽和水蒸氣壓時(shí)，則發(fā)生吸濕或潮解；而含結(jié)晶水藥物本身的飽和水蒸氣壓較大時(shí)，則發(fā)生風(fēng)化（失去或部分失去結(jié)晶水）。

藥物的吸濕特性可用吸濕平衡曲線來表示，即先求出藥物在不同濕度下的（平衡）吸濕量，再以吸濕量對(duì)相對(duì)濕度作圖，即可繪出吸濕平衡曲線。

1．水溶性藥物的吸濕性 水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加（圖4-5）；一般將吸濕量開始急劇增加時(shí)的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度（critical relative humidity, CRH）。CRH是水溶性藥物的固有特征，是藥物吸濕性大小的衡量指標(biāo)。物料的CRH越小則越易吸濕；反之則不易吸濕。

在藥物制劑的處方中多數(shù)為兩種或兩種以上的藥物或輔料的混合物。水溶性物質(zhì)的混合物吸濕性更強(qiáng)，根據(jù)Elder假說，水溶性藥物混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關(guān)。即

式中：CRHAB——A與B物質(zhì)混合后的臨界相對(duì)濕度；

CRHA、CRHB——分別為A物質(zhì)和B物質(zhì)的臨界相對(duì)濕度。

由上式可知水溶性藥物混合物的CRH值比其中任何一種藥物的CRH值低，更易于吸濕。

測(cè)定CRH有如下意義：①CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕；②為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考，應(yīng)將生產(chǎn)及貯藏環(huán)境的相對(duì)濕度控制在藥物的CRH值以下，以防止吸濕；③為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料作輔料。

2．水不溶性藥物的吸濕性 水不溶性藥物的吸濕性隨著相對(duì)濕度變化而緩慢發(fā)生變化，如圖4-6所示，沒有臨界點(diǎn)。由于平衡水分吸附在固體表面，相當(dāng)于水分的等溫吸附曲線。水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。

（二）潤(rùn)濕性

潤(rùn)濕性是固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象。粉體的潤(rùn)濕性對(duì)固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。

將一滴液體滴到固體表面時(shí)，潤(rùn)濕性不同可呈現(xiàn)不同狀態(tài)，如圖4-7所示。以固、液、氣三相的會(huì)合點(diǎn)為出發(fā)點(diǎn)，沿三個(gè)不同界面的切線方向存在著三個(gè)互相平衡的界面張力，即σ固-氣、σ固-液、σ氣-液，三者之間的平衡關(guān)系可用Yong' s公式表示：

式中：σ固-氣、σ固-液、σ氣-液——分別為固-氣、固-液、氣-液間的界面張力；

θ——液滴的接觸角，是液滴在固液接觸邊緣的切線與固體平面間的夾角。

通過接觸角的大小可以預(yù)測(cè)固體的潤(rùn)濕情況。接觸角最小為0°，最大為180°，接觸角越小潤(rùn)濕性越好。如水在玻璃板上的接觸角約等于0°，水銀在玻璃板上的接觸角約140°，這是因?yàn)樗肿娱g的引力小于水和玻璃間的引力，而水銀原子間的引力大于水銀與玻璃間的引力所致。