第九節(jié) 混懸劑

混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。它屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系，其中藥物微粒的大小一般在0.5～10μm之間，小的可為0.1μm，大的可達(dá)50μm或更大。混懸劑的分散介質(zhì)大多為水，也有用植物油制備者。也可將混懸劑制成干粉的形式，臨用時(shí)加水或其它液體分散介質(zhì)，制成高含量的混懸劑。混懸劑是臨床上常用劑型之一。在藥劑學(xué)中軟膏劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、栓劑、合劑、搽劑和洗劑等都有混懸型制劑存在。

一、混懸劑的基本要求

制備混懸劑的條件：①難溶性藥物需制成液體制劑應(yīng)用；②藥物的劑量超過了溶解度而不能制成溶液劑；③兩種溶液混合時(shí)因藥物溶解度降低而析出固體藥物；④使藥物產(chǎn)生緩釋作用。但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。

混懸劑的質(zhì)量要求：①藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，有效期內(nèi)藥物含量應(yīng)符合要求；②混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同應(yīng)有不同要求；③微粒沉降緩慢、沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速分散均勻；④混懸劑應(yīng)有適宜的黏度，傾倒時(shí)不黏瓶壁；⑤外用混懸劑應(yīng)易于涂布，不易流散；⑥不得有發(fā)霉、酸敗、變色、異臭、異物、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象。

二、混懸劑的物理穩(wěn)定性

混懸劑中藥物微粒的分散度大，使混懸微粒具有較高的表面自由能而處于不穩(wěn)定狀態(tài)。混懸劑既屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系又屬于動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩(wěn)定性問題。

（一）混懸粒子的沉降速度

混懸劑中藥物微粒與液體分散介質(zhì)之間存在密度差，如藥物微粒的密度較大，由于重力作用，靜止后會(huì)產(chǎn)生沉降，其沉降速度服從Stokes定律。

式中：V——沉降速度（cm/s）；

r——微粒半徑（cm）；

ρ1、ρ2——分別為微粒和介質(zhì)的密度（g/mL）；

g——重力加速度（cm/s）; η為分散介質(zhì)的黏度。

由Stokes公式可見，微粒沉降速度與微粒半徑的平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的黏度成反比。混懸劑微粒沉降速度愈大，動(dòng)力穩(wěn)定性愈小。為了減小微粒沉降速度，增加混懸劑的動(dòng)力穩(wěn)定性，一般可采取：①盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度，可采用適宜方法將藥物粉碎得更細(xì)。②增加分散介質(zhì)的黏度，以減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差。可在混懸劑中加入高分子助懸劑，使增加介質(zhì)黏度的同時(shí)，也減小了微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)微粒吸附助懸劑分子而增加親水性；于混懸劑中加入低分子助懸劑如甘油、糖漿等，也可以增加混懸劑的黏度，達(dá)到降低沉降速度的目的。混懸劑中的微粒大小是不均勻的，大的微粒總是迅速沉降，細(xì)小微粒沉降速度很慢，細(xì)小微粒由于布朗運(yùn)動(dòng)，可長時(shí)間懸浮在介質(zhì)中，使混懸劑長時(shí)間地保持混懸狀態(tài)。

（二）混懸微粒的荷電與水化

與膠體微粒相似，混懸劑中微粒可因本身離解或吸附分散介質(zhì)中的離子而帶電荷，具有雙電層結(jié)構(gòu)，即有ζ電位。由于微粒表面荷電，水分子在微粒周圍形成水化膜，這種水化作用的強(qiáng)弱隨著雙電層厚薄而改變。微粒帶相同電荷而使微粒間產(chǎn)生排斥作用，同時(shí)因有水化膜的存在，從而阻止了微粒間的相互聚結(jié)，增加了混懸劑的穩(wěn)定性。如向混懸劑中加入少量電解質(zhì)，則可改變雙電層的構(gòu)造和厚度，使混懸劑中微粒聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝。親水性藥物微粒除帶電外，本身具有水化作用，受電解質(zhì)的影響較小；疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱，對電解質(zhì)更為敏感。

（三）絮凝與反絮凝

與膠粒相同，混懸微粒也是荷電的，因此微粒之間存在靜電斥力。在一定的距離下，微粒具有靜電斥力勢能（VR）；但由于分子間存在范德華力，因此在微粒具有斥力勢能的同時(shí)還具有引力勢能（VA）；于是微粒之間相互作用的總能量（VT）為二者之和。微粒間相互作用的總能量概括起來可有三種類型，如圖2-10所示。曲線A屬于VR?VA的情況，即在微粒間具有較大斥力，微粒愈接近，斥力愈大；若是這種情況，微粒以單個(gè)存在，不易沉降。曲線C屬于VA?VR，即微粒間具有較大的引力，若是這種情況則微粒迅速發(fā)生聚結(jié)。B線則為兩種相互作用能之和；當(dāng)混懸劑中兩個(gè)微粒間的距離縮短至S點(diǎn)時(shí)，引力（VA）稍大于斥力（VR），這是粒子間保持的最佳距離，這時(shí)粒子形成絮凝狀態(tài)；當(dāng)粒子間的距離進(jìn)一步縮短時(shí)，斥力明顯增加，當(dāng)曲線距離達(dá)到M點(diǎn)（斥力勢能屏障Vm）時(shí)斥力最大，微粒間無法達(dá)到聚集而處于非絮凝狀態(tài)；受外界因素影響粒子間的距離很容易進(jìn)一步縮短達(dá)到P點(diǎn)，在此點(diǎn)微粒之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互吸引，以至于在強(qiáng)引力的作用下擠出粒子間的分散介質(zhì)而使粒子結(jié)餅（caking），此時(shí)就無法再恢復(fù)混懸狀態(tài)。因此，在混懸劑中加入適量的表面活性劑及電解質(zhì)，使微粒間的斥力和引力保持一定的平衡以產(chǎn)生疏松的聚結(jié)可避免結(jié)塊。

在混懸劑中加入適量電解質(zhì)，使ζ電位降低到一定程度，微粒間產(chǎn)生聚集形成疏松絮狀聚集體，使混懸劑穩(wěn)定。這種混懸的微粒形成絮狀聚集體的過程稱為絮凝（flocculation），加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。一般將ζ電位控制在20～25mV為宜。在發(fā)生絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)后使ζ電位升高，使絮凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程稱為反絮凝，加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。絮凝劑與反絮凝劑可以是同一種電解質(zhì)。混懸液中絮凝和反絮凝微粒性質(zhì)如表2-6所示。

（四）結(jié)晶的生長與晶型轉(zhuǎn)變

穩(wěn)定的混懸劑中存在藥物微粒不斷溶解與結(jié)晶的動(dòng)態(tài)平衡。混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致，混懸劑在放置過程中，微粒的大小與數(shù)量在不斷變化，即小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷增大增多，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，其溶解度與微粒大小有關(guān)。混懸劑溶液在總體上是飽和溶液，小微粒由于表面積大，在溶液中的溶解度大而在不斷的溶解，大微粒則不斷結(jié)晶而增大。此時(shí)必須加入抑制劑以阻止結(jié)晶的溶解和生長，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。此外，混懸劑若有多晶型藥物存在，會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)型，使亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型，可能改變藥物微粒的沉降速度甚至結(jié)塊。

（五）分散相的濃度和溫度

在同一分散介質(zhì)中，分散相的濃度增加，微粒間碰撞集聚幾率增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，也使穩(wěn)定性降低。

三、混懸劑的穩(wěn)定劑

混懸劑為不穩(wěn)定分散體系，為了增強(qiáng)其穩(wěn)定性，以適應(yīng)臨床需要，制備時(shí)可適當(dāng)加入穩(wěn)定劑。常用的穩(wěn)定劑包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑等。

（一）助懸劑

助懸劑（suspending agents）系指能增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。助懸劑的用量應(yīng)視藥物的性質(zhì)（如親水性強(qiáng)弱等）及助懸劑本身的性質(zhì)而定。常用的助懸劑有：

1．低分子助懸劑 如甘油、糖漿及山梨醇等。可增加分散介質(zhì)的黏度，也可增加微粒的親水性。甘油多用于外用制劑。糖漿、山梨醇主要用于內(nèi)服制劑，兼有矯味作用。

2．高分子助懸劑

（1）天然的高分子助懸劑 主要是樹膠類，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠等；還有植物多糖類，如海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等。阿拉伯膠和西黃蓍膠可用其粉末或膠漿，用量前者為5%～15%，后者為0.5%～1%。

（2）合成或半合成高分子助懸劑 主要有纖維素類，如甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙基纖維素（HPC）；其他還有卡波姆、聚維酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、葡聚糖等。此類助懸劑大多數(shù)性質(zhì)穩(wěn)定，受pH值影響小，但應(yīng)注意某些助懸劑能與藥物或其他附加劑產(chǎn)生配伍變化。

3．硅酸鹽類 常用的有硅皂土、硅酸鎂鋁、硅酸鋁等。這些物質(zhì)不溶于水或酸，但在水中可膨脹，吸水可達(dá)自身重量的12倍，形成高黏度的聚合物，以阻止微粒聚集。

4．觸變膠 觸變膠可看作是凝膠和溶膠的等溫互變體系。振搖可使它從凝膠變成溶膠，有利于混懸劑的使用，靜置后又由溶膠變成凝膠，防止微粒沉降。觸變膠作助懸劑可使混懸劑中微粒穩(wěn)定地分散在分散介質(zhì)中，不聚集，不沉降。例如2%單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠。皂土、硅酸鎂鋁在水中也可形成觸變膠。

（二）潤濕劑

潤濕劑（wetter）系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。液體在固體表面上的黏附現(xiàn)象稱為潤濕。表面活性劑可降低疏水性固體和潤濕液體之間的界面張力，使液體能黏附在固體表面上，而改善其潤濕作用。潤濕劑被吸附于微粒表面，增加其親水性，產(chǎn)生較好的分散效果。最常用的潤濕劑是HLB值在7～1 1之間的表面活性劑，如吐溫類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。此外，乙醇、甘油等也可作為潤濕劑。

（三）絮凝劑與反絮凝劑

使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑稱為絮凝劑；而產(chǎn)生反絮凝作用的附加劑稱為反絮凝劑。制備混懸劑時(shí)常需加入絮凝劑，使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性。同一種電解質(zhì)因用量不同，在混懸劑中可以作絮凝劑，也可以作反絮凝劑。常用的絮凝劑或反絮凝劑有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物（AlCl3）等。

電解質(zhì)作絮凝劑或反絮凝劑的使用較復(fù)雜，除應(yīng)考慮電解質(zhì)種類、濃度及分散微粒的電荷外，還應(yīng)考慮混懸劑中是否存在荷電的聚合物。如阿拉伯膠，纖維素類衍生物等荷負(fù)電，若絮凝劑荷正電，可發(fā)生聚結(jié)，從而降低混懸劑穩(wěn)定性。故電解質(zhì)作絮凝劑應(yīng)在試驗(yàn)的基礎(chǔ)上加以選擇。

四、混懸劑的制備

制備混懸劑時(shí)，應(yīng)使藥物微粒有適當(dāng)?shù)姆稚⒍龋６染鶆颍瑥亩鴾p小微粒的沉降速度，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。混懸劑的制備方法有分散法和凝聚法。

（一）分散法

分散法是將固體藥物粉碎、研磨成符合混懸劑要求的微粒，再分散于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。小量制備可用乳缽，大量生產(chǎn)可用乳勻機(jī)、膠體磨等機(jī)械粉碎。

采用分散法制備混懸劑時(shí)應(yīng)考慮以下情況：①對于親水性藥物，如氧化鋅、爐甘石、碳酸鈣、磺胺類等，一般先將藥物粉碎至一定細(xì)度，再加處方中的液體適量，研磨到適宜的分散度，最后加入處方中的剩余液體至全量。②對于疏水性藥物，因其不易被水潤濕，直接制成混懸劑難度很大。必須先加適量潤濕劑與藥物共研，改善疏水性藥物的潤濕性，再加其他液體成分研磨混勻。③采用加液研磨法，可使藥物更易粉碎，微粒可達(dá)0.1～0.5μm。④對于質(zhì)重、硬度大的藥物，可采用中藥制劑常用的“水飛法”制備。“水飛法”可使藥物粉碎到極細(xì)的程度，有助于混懸劑的穩(wěn)定。

現(xiàn)代固體分散技術(shù)，如藥物微粉化技術(shù)，應(yīng)用于混懸劑的制備，可使混懸微粒更細(xì)小均勻，從而更好地提高混懸劑的穩(wěn)定性，增加藥物的生物利用度。

（二）凝聚法

凝聚法系指借助物理或化學(xué)方法將分子或離子狀態(tài)分散的藥物在分散介質(zhì)中凝聚制成混懸劑的方法。

1．物理凝聚法 系將分子或離子分散狀態(tài)的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。一般將藥物制成熱飽和溶液，在攪拌下加至另一種不同性質(zhì)的液體中，使藥物快速結(jié)晶，可制成10μm以下（占80%～90%）微粒，再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑。醋酸可的松滴眼劑就是采用物理凝聚法制備的。

2．化學(xué)凝聚法 系將兩種藥物的稀溶液在低溫下混合，使之發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。用于胃腸道透視的BaSO4就是用此法制成的。

五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)定

混懸劑的物理穩(wěn)定性評(píng)定指標(biāo)如下。

1．微粒大小的測定 混懸劑中微粒的大小不僅關(guān)系到混懸劑的質(zhì)量穩(wěn)定性，也會(huì)影響混懸劑的藥效和生物利用度。所以測定混懸劑中微粒大小、分布的均勻度，是評(píng)定混懸劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。可采用顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)法等方法進(jìn)行測定。

2．沉降容積比的測定 沉降容積比（sedimentation rate）是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。測定方法：用具塞量筒裝供試品50mL，密塞，用力振搖1min，記下混懸物開始高度H0，靜置3h，記下混懸物的最終高度H，沉降容積比按下式計(jì)算。

F值在0～1之間，F值越大混懸劑越穩(wěn)定。沉降容積比的測定，可考察混懸劑的穩(wěn)定性，也可用于兩種混懸劑質(zhì)量優(yōu)劣的比較。

3．絮凝度的測定 絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，用于評(píng)價(jià)絮凝劑的效果，預(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性。絮凝度用下式表示。

式中，F為絮凝混懸劑的沉降容積比；F∞為去絮凝混懸劑的沉降容積比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數(shù)。β值愈大，絮凝效果愈好，混懸劑愈穩(wěn)定。

4．重新分散試驗(yàn) 優(yōu)良的混懸劑經(jīng)貯存后再振搖，沉降微粒應(yīng)能很快重新分散，這樣才能保證服用時(shí)混懸劑的均勻性和藥物劑量的準(zhǔn)確性。試驗(yàn)方法：將混懸劑置于100mL量筒內(nèi)，以20 r/min的速度旋轉(zhuǎn)，經(jīng)一定時(shí)間的旋轉(zhuǎn)后，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散，這表明混懸劑再分散性良好。