五、氨基糖苷類

（一）鏈霉素（Streptomyin, SM, S）

1．藥代動力學(xué)

鏈霉素口服不易吸收。肌肉注射1g鏈霉素硫酸鹽，達(dá)峰時間1h，血藥峰濃度25～50μg/ml, Tmax為1h, T1/25～6h。年齡超過40歲，T1/2延長至9h，腎衰竭時，可達(dá)50～100h，除腦組織外，各器官組織均可達(dá)到適當(dāng)濃度，包括腦脊液與結(jié)核空洞內(nèi)。尚易進(jìn)入胸腔。腹腔及血胎屏障。本品經(jīng)腎小球濾過排泄，單次劑量600mg,24h尿中排除率在29%～89%之間。

2．藥理作用

鏈霉素為抗菌譜較廣，對多種革蘭陰性桿菌及葡萄球菌的某些菌株有效，對結(jié)核分支桿菌的作用最為突出，呈強抑菌作用，高濃度有殺菌作用。堿性環(huán)境可增強其抗菌作用。體內(nèi)外抗菌活性，對結(jié)核分支桿菌的MIC為0.5～1.0mg/L。

3．作用機制

鏈霉素主要作用于結(jié)核分支桿菌的核糖體，誘導(dǎo)遺傳密碼的錯誤，抑制mRNA轉(zhuǎn)譯的開始，干擾轉(zhuǎn)譯過程中的校對，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。

4．耐藥性

鏈霉素耐藥性為105個細(xì)菌中存在一個突變耐藥菌。單用鏈霉素可很快耐藥，每日單用藥1g,1個月后7%患者出現(xiàn)耐藥性，4個月后耐藥患者可達(dá)70%，耐藥菌的毒力不減，也不可再轉(zhuǎn)敏感，而且可產(chǎn)生鏈霉素依賴菌。

5．劑量與用法

成人每日0.75～1.0g。（15～20mg/kg）。分1～2次肌肉注射，老齡酌減，兒童每日15～30mg/kg。

6．制劑與規(guī)格

注射用硫酸鏈霉素（粉針）:0.75g（75萬U）,1g（100萬U）, 2g（200萬U）,5g（500萬U）。

7．不良反應(yīng)

（1）常見的不良反應(yīng)有口唇麻木、肌肉抽搐，注射不久即可出現(xiàn)，此反應(yīng)與藥品所含雜質(zhì)，如甲醛鏈霉脈和甲醛鏈霉素等有關(guān)。

（2）對第Ⅶ腦神經(jīng)的損害是鏈霉素的嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要引起前庭功能障礙，如眩暈、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)、步履蹣跚，其次是耳蝸損害，可出現(xiàn)耳鳴、耳聾，此毒性常為永久性損傷。出現(xiàn)此類癥狀應(yīng)立即停藥。

（3）腎毒性。一般為輕度損害，多見管型尿和蛋白尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎功能損害，如血尿素氮和肌酐升高，則必須停藥。

（4）過敏反應(yīng)。出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛等反應(yīng)時應(yīng)停藥，以免引起更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。過敏性休克大多與注射后1～2min或10min內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為突然發(fā)作的呼吸困難，面色先蒼白后青紫、昏迷、抽搐、口吐白沫、大小便失禁等，嚴(yán)重者可致死，過敏性休克比青霉素的發(fā)生率低，一旦發(fā)生則病死率高。

（二）卡那霉素（Kanamycin, Km, K）

1．藥代動力學(xué)

卡那霉素口服不吸收，肌肉注射后迅速吸收，于1～2h達(dá)血藥峰濃度。一次肌肉注射0.5g后平均血藥峰濃度為20mg/L，血半衰期2～4h，血清蛋白結(jié)合率低。腎功能減退者半衰期可顯著延長。在體內(nèi)可分布到各種組織，在腎臟皮質(zhì)細(xì)胞中積蓄，胸水、腹水中濃度較高，可穿過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。膽汁與糞便中的濃度較低，很少進(jìn)入腦脊液中。在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)腎小球濾過后由尿排出，給藥后24h內(nèi)尿中排出80%～90%。血液透析和腹膜透析可清除相當(dāng)藥量。

2．藥理作用

卡那霉素是一種氨基糖苷類抗生素，對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌如大腸埃希菌、克雷白桿菌屬、腸桿菌屬等，對結(jié)核分支桿菌亦有一定作用。

3．作用機制

卡那霉素通過干擾蛋白質(zhì)的合成阻止細(xì)菌生長。對結(jié)核分支桿菌有殺菌作用，且對耐鏈霉素的MTB仍敏感。

4．耐藥性

卡那霉素與鏈霉素、新霉素有完全交叉耐藥，與其他氨基糖苷類可有部分交叉耐藥。

5．劑量與用法

成人常規(guī)用量0.75g，肌肉注射，1次/d，每日劑量不能超過15mg/kg；老年患者用量酌減，0.5g,1次/d，或0.75g。肌肉注射，隔日1次；兒童每日用量7mg/kg，需深部肌肉注射。

6．制劑與規(guī)格

卡那霉素注射劑：0.5g（50萬U）/2ml。

卡那霉素粉針劑：0.5g（50萬U）,1g（100萬U）。

7．不良反應(yīng)

（1）聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感等耳毒性不良反應(yīng)。

（2）血尿、排尿次數(shù)或尿量減少，腎小管壞死等腎毒性反應(yīng)。

（3）食欲減退和極度口渴、腹瀉等消化道反應(yīng)。

（4）神經(jīng)肌肉阻斷作用可引起呼吸肌麻痹，呼吸抑制。

（5）其他反應(yīng)如口周麻木、血液學(xué)改變、皮疹及藥物熱等過敏反應(yīng)。

（三）阿米卡星（Amikacin, Am）

1．藥代動力學(xué)

阿米卡星肌肉注射后吸收迅速，健康成人單次肌肉注射250mg與500mg后，血藥峰濃度為11mg/L與20mg/L，達(dá)峰時間1h。本品注射后，血藥濃度波動較小，個體差異不大。本品自腎小球濾過排泄，91.9%的藥物在給藥8h內(nèi)以原形自尿排出，24h尿中排出給藥量的98.2%。靜脈滴注500mg（7.5mg/kg）共30min，血藥峰濃度為38mg/L，滴注結(jié)束后30min,1h與10h后的血藥濃度分別為24、18與0.75mg/L。給藥后24h尿中排出給藥量的94%～98%。蛋白結(jié)合率很低（0%～11%），本品可被血液透析清除。難以透過正常及炎癥存在的血腦脊液屏障。

2．藥理作用

阿米卡星為氨基糖苷類廣譜抗生素，具有較強的抗結(jié)核作用，對結(jié)核分支桿菌及某些分支桿菌屬亦具較好抗菌作用。

3．作用機制

本品通過干擾蛋白質(zhì)的合成阻止細(xì)菌生長。

4．耐藥性

本品與卡那霉素間具有完全交叉耐藥性，與鏈霉素之間為單向交叉耐藥。

5．劑量與用法

常規(guī)用量400mg，肌肉注射或400mg溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，1次/d，老年人酌減。

兒童每日用量4～8mg/kg。需深部肌肉注射或靜脈滴注。

6．劑型與規(guī)格

阿米卡星注射劑：0.1g（10萬U）（1ml）,0.2g（2ml）。

阿米卡星粉針劑：0.2g（20萬U）。

7．不良反應(yīng)

（1）阿米卡星的耳毒性與卡那霉素相似，也以耳蝸聽神經(jīng)損害為主，尚可引起少數(shù)患者前庭功能損害。其腎毒性較慶大霉素輕。

（2）偶見皮疹、藥物熱、嗜酸性粒細(xì)胞增高、貧血等反應(yīng)。

（3）消化道反應(yīng)有嘔吐、腹瀉等。

（4）長時間應(yīng)用，可引起念珠菌屬二重感染。

（四）卷曲霉素（Capreomycin, Cm）

1．藥代動力學(xué)

卷曲霉素肌肉注射吸收快，1～2h血中達(dá)高峰濃度。高峰濃度可達(dá)20～40μg/ml,6～8h內(nèi)可維持有效抑菌濃度10～20μg/ml,24h降至1μg/ml。本品在體內(nèi)分布至全身組織，其含量以腎為最高，肺次之。卷曲霉素較難透過血腦屏障、腦脊液中的濃度低，可透入胎盤。

卷曲霉素的70%～80%以原藥形式從尿中排出，肌肉注射1.0g 2～6h，尿中排出1683μg/ml,6～12h 728μg/ml,12～24h為101.3μg/ml。

2．藥理作用

卷曲霉素抗菌作用弱于鏈霉素，對結(jié)核分支桿菌的MIC為5mg/l。在小鼠結(jié)核治療試驗中，每只每天注射給藥1mg或2mg。靜脈注射的治療療效顯著優(yōu)于同劑量皮下注射的治療效果。

3．作用機制

卷曲霉素其作用機制尚不明確，被認(rèn)為是抑制蛋白合成。

4．耐藥性

卷曲霉素與紫霉素、卡那霉素有交叉耐藥，與鏈霉素?zé)o交叉耐藥。對耐鏈霉素、卡那霉素或阿米卡星的MTB仍然敏感或部分敏感，是治療MDR-TB的重要藥物之一。

5．劑量與用法

每日用量750～1000mg，肌肉注射，需深部肌肉注射，有條件的患者可給予靜脈滴注。

6．制劑與規(guī)格

注射用硫酸卷曲霉素（粉針）:0.75g、0.5g。

7．不良反應(yīng)

（1）本品對腎和耳的毒性與鏈霉素相似。可出現(xiàn)腎損害，鉀、鈣代謝紊亂，血尿，尿量或排尿次數(shù)顯著增加或減少。

（2）食欲減退極度口渴發(fā)生率相對較高。

（3）過敏反應(yīng)，有皮疹、藥物熱等。

（4）肌肉注射發(fā)生局部硬結(jié)和引起疼痛。