第二章 抗結(jié)核藥物

一、異煙肼（Isoniazid, INH, H）

1．藥代動(dòng)力學(xué)

（1）藥代動(dòng)力學(xué)。異煙肼口服經(jīng)胃腸道吸收快而完全。血漿蛋白結(jié)合率低，但報(bào)道不一，其范圍為0～35%。異煙肼分子量小，滲透力強(qiáng)，因而能大量分布于全身各組織細(xì)胞及體液中，腦脊液、胸水、唾液及乳液中均會(huì)有較高的濃度，還能滲透到干酪病灶中，也可透過胎盤進(jìn)入胎血。

異煙肼主要經(jīng)肝及腸黏膜等部位的乙酰化轉(zhuǎn)移酶代謝為乙酰異煙肼，再進(jìn)一步代謝為異煙酸與單乙酰肼或二乙酰肼。這些代謝產(chǎn)物基本上均失去其抗結(jié)核活性。異煙肼在人體內(nèi)乙酰化的速度個(gè)體差異很大，有快、慢不同的代謝類型。快代謝型者血中原形藥物僅是慢代謝型的1/5～1/2。異煙肼乙酰化的速度受遺傳基因控制，慢性代謝型者肝中缺少乙酰化轉(zhuǎn)移酶，此種慢性代謝型在白種人占50%～60%，黃種人占5%～20%。

乙酰化轉(zhuǎn)移酶主要分布在肝組織中，是一種藥物代謝酶，不受后天因素誘導(dǎo)的影響，活動(dòng)水平穩(wěn)定，可用作遺傳表型的研究。近30年中，已建立起多種實(shí)用的乙酰化表型試驗(yàn)，可將人群劃分為3類：慢、快和中間型乙酰化代謝者。

（2）主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。口服異煙肼300mg的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：高峰濃度（Cmax）為3.5μg/ml，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為1～2h，生物半衰期（T1/2）為0.75～1.83h（快代謝型）或2～4.5h（慢代謝型），清除率（CL）為43～49ml/min，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）為16.8（μg·h）/ml（快），或38（μg·h）/ml（慢）。

2．藥理作用

本品是一種具有殺菌作用的合成抗菌藥，對(duì)結(jié)核分支桿菌有高度選擇性抗菌活性，對(duì)其他細(xì)菌無作用。對(duì)生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核分支桿菌呈殺菌作用，對(duì)靜止期結(jié)核分支桿菌僅有抑菌作用。易滲入吞噬細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分支桿菌均有殺菌作用。

3．作用機(jī)制

本品作用機(jī)制尚未完全闡明，可能是抑制敏感細(xì)菌分支菌酸的合成而使細(xì)胞壁破裂。

4．耐藥性

異煙肼耐藥特點(diǎn)為106個(gè)細(xì)菌中存在一個(gè)突變耐藥菌。本品與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥，并用其他抗結(jié)核藥可延緩耐藥性的產(chǎn)生和增強(qiáng)抗結(jié)核作用。結(jié)核分支桿菌耐異煙肼后其毒力（致病力）有所下降。異煙肼在無藥的環(huán)境生長(zhǎng)繁殖過程中恢復(fù)對(duì)異煙肼的敏感性。

5．劑量與用法

成人每日300mg（5～8mg/kg），兒童每日10mg/kg。對(duì)結(jié)核性腦膜炎和急性粟粒性肺結(jié)核劑量可增加為成人10～20mg/kg，兒童20～30mg/kg，待病情穩(wěn)定或明顯好轉(zhuǎn)后減少藥量。

6．制劑與規(guī)格

異煙肼片劑：50mg、100mg、300mg。

注射用異煙肼：100mg（2ml）。

7．不良反應(yīng)

服用異煙肼，一般劑量少見不良反應(yīng)，毒性反應(yīng)僅1.7%，過敏反應(yīng)率0.7%。慢代謝者由于尿中未代謝的異煙肼原形較多，較易出現(xiàn)神經(jīng)炎等不良反應(yīng)。

（1）周圍神經(jīng)炎。最初表現(xiàn)為腳部和手部感覺異常，多為左右對(duì)稱性，繼之可出現(xiàn)四肢感覺麻木、刺痛、灼燒感、反應(yīng)遲鈍等，其原因是異煙肼與維生素B6的結(jié)構(gòu)相似，二者競(jìng)爭(zhēng)同一酶系統(tǒng)（如阿樸色氨酸酶）或二者相結(jié)合從尿中排泄增多，結(jié)果導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)維生素B6缺乏，而出現(xiàn)上述維生素B6缺乏的臨床表現(xiàn)。

（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。可出現(xiàn)多種精神異常，如興奮、不安、失眠、欣快感、注意力不集中、眩暈、頭痛、嗜睡、惡心、嘔吐，甚至精神失常。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響可能因異煙肼抑制體內(nèi)的單胺氧化酶活性，使組胺在體內(nèi)蓄積，因而出現(xiàn)上述反應(yīng)。

（3）對(duì)肝臟的毒性。單用異煙肼預(yù)防性治療的患者10%～20%出現(xiàn)一過性氨基轉(zhuǎn)移酶升高，大多無自覺癥狀，嚴(yán)重肝損害者少見，大多數(shù)肝炎病例用藥2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，肝損害隨著年齡增長(zhǎng)而增加，20歲以下者少見。異煙肼與利福平合用時(shí)肝毒性增加。

（4）其他。過敏反應(yīng)：?jiǎn)斡卯悷熾潞苌僖疬^敏反應(yīng)，多為同時(shí)應(yīng)用對(duì)氨基水楊酸鈉而誘發(fā)；內(nèi)分泌障礙：如性欲減退、痛經(jīng)、男子乳房發(fā)育、甲狀腺功能障礙等；血液系統(tǒng)損害：可有粒細(xì)胞減少、嗜酸性細(xì)胞增多、高鐵血紅蛋白癥；老年患者可偶見排尿困難、便秘。