二十六年二月，兼署提督。五月，拳匪亂作，殺教士、教民，毀教堂、圍使館，各國聯軍兵艦麇集大沽，中外鼎沸。之洞迭請剿亂民、護使館，不報；則急電各國外部及來華水師將領，立保護東南約，勿擾京師、驚乘輿。并聯合各疆臣與外國領事立約，不得犯長江。及兩宮西幸，又堅明約束，勿擾襄、樊，以通東南貢賦之道。七月，聯軍入京師；朝廷命李鴻章為全權大臣，與諸國議和。之洞電告鴻章：『款局當速議，遲恐生變』；并陳四要義，駁正要挾諸款。時唐才常等保皇黨余孽，乘京師不守，謀糾合湘、皖、江南會匪，起事于漢口；刊布富有票，分設糧臺，立官職、造偽印，名為「東南新造自立之國」。安徽大通、湖南臨湘已舉事，分投武漢、新堤。之洞檄將士诇捕渠魁數十人寘之法，散其黨眾，事乃大定。俄乘拳亂，占東三省，脅將軍增祺定新約，迫鴻章畫押已有日矣；之洞力爭，電奏凡二十余上，遂得寢。
明年講定，兩宮回鑾。論功，加太子少保。之洞以兵事粗定，乃與劉坤一上變法三疏。其一謂『中國不貧于財而貧于人才、不弱于兵而弱于志氣。人才之貧，由于見聞不廣、學業不實；志氣之弱，由于茍安者無履危救亡之遠謀、自足者無發憤好學之果力。保邦致治，非人無由。今就育才興學之大端，參考古今、會通文武，酌擬四事：曰設文武學堂、改文科、停武試、獎游學。此四者，為求才治國之首務。蓋非育才，不能圖存；非興學，不能育才；非變文、武兩科，不能興學；非游學，不能助興學之所不足』。
其一謂『治國如治疾然。陰陽之能為患者，內有所不足也；七情不節，六氣感之。此因內改不修而致外患之說也。療創傷者必先調其服食、安其臟腑、行其血氣、去其腐敗，然后施以藥物針石而有功。此欲行新法，必先除舊弊之說也。蓋立國之大要有三：一曰治、二曰富、三曰強。國既治，則貧弱者可以力求富強；國不治，則富強者亦必將轉為貧弱。整頓中法者，所以為治之具也；采用西法者，所以為富強之謀也。今就中法之必應整頓變通者籌十二事：曰崇節儉、曰破常格、曰停捐納、曰課官重祿、曰去書吏、曰考差役、曰恤刑獄、曰改選法、曰籌劃八旗生計、曰裁屯衛、曰汰綠營、曰簡文法。此十二者，皆中國積弱不振之故。今日外患日深，其樂因循、務欺飾，動以民心固結為言；不知近日民情已非三十年前之舊，羨外國之富而鄙中土之貧、見外兵之強而疾官軍之懦、樂海關之平允而怨厘局之刁難、夸租界之整肅而苦胥吏之騷擾，于是民從洋教、商掛洋旗、士入洋籍，始由否隔寢成渙散，亂民漸起，邪說乘之。邦基所關，不勝憂懼。必先將以上諸弊一律鏟除，方足以固民心，御外侮』。其一謂『環球各國，日新月盛。究其政體、學術，大率皆累數百年之研究、經數千人之修改，成效既彰，轉相仿效；美洲則采之歐州、東洋復采之西洋。如藥有經驗之方劑、路有熟游之途徑，正可相我病證，以為服藥之重輕；度我筋力，以為行程之遲速。蓋無有便于此者。今采西法以補中法之不足，就其切要易行者，臚舉十一事：曰廣派游歷、曰練外國操、曰厚軍實、曰修農政、曰勸工藝、曰定礦律路律商律交涉刑律、曰用銀圓、曰行印花稅、曰推行郵政、曰官收洋藥、曰多譯東西各國諸書。此十一者，皆舉其切要而又不可不行者。布告天下，則不至于駭俗；施之實政，則不至于病民。而大旨，尤在考西人富強之本源、繹西人立法之深意。再臣所陳諸事，需費不貲，論者必以度支困絀為詞。不知節用與自強，宜并行、不宜偏廢。今若不圖自強，但竭海內之財，歲供賠款以求無事，則外國必將視我為茍安無志之人，而彼之輕我、侮我者更將步進，不待賠款還清而中國已不能自立矣』。疏入，上多從之。
初，中東事定，湖北創立武備自強諸學堂、兩湖經心書院，更定課程，以學堂之法教之。至是，詔立學堂。乃臚陳辦法十五條：首師范、次小學、次文普通中學、次武普通中學、次文高等、次武高等、次方言、次農學、次工學、次勸成學堂、次仕學院、次經費、次省外中小學、次蒙學、次設學務處以資董理。籌要旨八條：一、小學為至要，二、日課專加讀經、溫經時刻，三、教科書宜慎，四、學堂規制，五、文武相資，六、教員不遷就，七、求實效，八、防流弊。復在武昌設勸業、善技、益智三場以教工商，設圖書館以惠士子。籌重費，選通才游學日本，以肄習陸軍、制造、實業諸事。又鑒于新學之徒，有背道蔑倫之患；乃創立存古學堂，以維國本、正人心。之洞自丙申以后，專以西法練兵，特設陸軍小學堂，以教新兵；設將校講習所，以教舊將。復購日本兵輪六艘、魚雷艇四艘，于是湖北始有戰艦；東西人士來觀者，皆以鄂軍甲諸省，嘆服而去。
二十八年，充督辦商務大臣。九月，再署兩江。道員謝某請許商人開海州礦，以二十萬金為賂；之洞劾罷之。親臨儀棧，考鹽法利弊。設兵輪、造帆船，舉緝私之令，以道員蒯光典為儀棧緝私、以方碩輔為正陽關督銷、以趙有倫為下關掣驗，重之事權，鹽課大旺，一年增課五十萬、二年一百余萬。以上海制造局居商端口之中，遇海警，多危險；奏請移置江西之萍鄉，以就煤鐵，凡節存舊廠款年七十萬。
二十九年，入覲；命充經濟特科閱卷大臣。編纂大學堂章程，竭八閱月力，書成奏上之。并言立學宗旨，均以忠孝為本、以中國經史之學為基，俾學生心術一歸于純正；而后以西學瀹其智識、練其藝能，務期他日成材，各適實用。至條規禁令及設教立法之要義，悉備詳于「管理通則」、「學務綱要」兩冊之中。其維持圣道、慎防流弊之意，胥于是乎見之。
是年回任陛辭，而奏數百言，力請兩宮化去滿、漢畛域，以彰圣德、遏亂端。如將軍、都統等官可兼用漢人駐防；旗人犯罪，用法與漢人同，不加區別。上嘉納之。三十年，裁巡撫，以之洞兼之。
三十三年，授協辦大學士。未幾，晉大學士，仍留總督任。尋內召，擢體仁閣，授軍機兼管學部，充經筵講官。三十四年，督辦粵漢鐵路。前后賜紫禁城騎馬、西苑門乘肩輿，賞帶膆貂袿，用紫韁。寵眷優隆，朝臣莫與比。
會德宗及孝欽皇太后相繼崩，醇親王載澧監國攝政。之洞以顧命重臣，晉太子太保，鎮綏內外。朝野望新治，而積勞成疾。八月，卒于位。年七十三。遺疏入，天子震悼，賜陀羅經被、治喪銀三千兩，派貝勒載濤奠醊。晉贈太保，謚「文襄」，入祀賢良祠。
之洞學兼漢、宋，漢學師其翔實而遺其細碎、宋學師其篤謹而戒其空疏。初，受經學于呂賢基、受史學經濟于韓超、受小學于劉書年、受古文學于朱琦。平生講學最惡「公羊」，謂為亂臣賊子之資；至光緒中年，果有演「公羊」之說以倡亂者。最惡六朝文字，謂纖仄、拗澀、強湊無根柢，道喪文敝，莫甚于此；書法不諳筆勢，假托包派、隸楷雜糅，習為詭異險怪，欺世亂俗，天下無寧宇矣。其識微見遠，類如此。之洞歷官中外垂四十年，持國治民根于學術，而經畫宏遠、綜理微密，千端萬緒默運一心。其所籌策，皆中外利害、輕重至計，堅持定力，不為動搖。辛丑聯軍立約，各國浚吳淞口，利商船。之洞抗詞力爭，歸中國自行疏浚；卒阻其議。壬寅與英國議商約，定征銷場稅、收回治外法權。外務部奏阻開礦一事，之洞疏言：『中國礦產不能不開，外人入股斷不能禁。二十年來勾串奸民，私行開采者眾矣；既無法律、又無限制，徒失權利，流弊滋大。不如乘此議一定章，使舊開者得補救、新開者有范圍』。上大稱善。乃采東西各國事例，擇善而從，以保主權、惠民生、輕稅項，成書兩卷；奏上之。在鄂時，德商欲攬收全國洋藥、土藥稅，餌以重賄；之洞嚴斥之，奏陳其害。大學士榮祿大悟，事遂不行。日本謀借漢口泊船，德人效之，挾兵輪來要；之洞與德使穆默議，卒罷設船之舉。總稅司赫德建議加田賦、免商賈稅厘，政府不敢抗，之洞獨疏斥之，得罷。美人精琪圖攬中國銀幣大權，政府已允之矣；之洞與之詰難，上疏陳其謬，事遂中止。美、比合資開粵漢鐵路，之洞首發其弊，抗議收回。兩國皆不欲出全力拒之，卒絀于之洞威信，舉而歸我。之洞用財繁浩，而精核計、籌國用、恤民生，往往謗在當時而功在后世。丁酉戶部續借洋款，誤以江南鹽厘二十五萬兩撥歸鄂省；之洞據部文萬戶沱辦晰更正，以脫巨累。庚子賠款，鄂捐一百二十萬；之洞以鄂民貧困，設法別籌以應賠款。創筑紅關、青山、白沙洲、金口江堤八十余里，鲇魚套、上新沙石岸十余里，漢口攔湖長堤四十里，以捍水災。裁鄂省厘捐局卡，改為統捐，以恤商民。平日專持以工代振之論；以為散錢施粥，非善政也。所至多興工作、造鐵路、開礦山、修堤閘、浚河渠、建炮臺、筑馬路，閑民食力者日常數萬人。其視天下之事皆如己事，向無彼疆此界之見。鄰省有急，籌助饟械不遺余力。在粵、在江、在楚，先后協助云南、廣西、廣東、奉天、陜西、甘肅、山東、河南、湖南、江蘇軍火，以巨萬計。其救災助振，或中、或外，尤不吝巨貲。其用人一秉至公，擇賢任能，不苛以文法。澄清吏治，以養廉為首；裁除大小官吏一切陋規，濟以公費。深惡酷吏，遇州縣審擬重辟，必詳慎推求，多有平反者。深痛中國監獄狹暗穢濕，往往瘐斃。其在粵改修南海、番禺監獄、在鄂改修江夏監獄，依西國法式造之，以為模范。平生以登進賢才、護持善類為己任；尤好表章古人，所在祠其先賢、先哲。而自奉儉約，未嘗造一屋、置一田。癸卯入對，太后賜銀五千兩；乃建慈恩學堂，并捐置莊田，以惠士子。又仿范仲淹故事，奏置義莊贍宗族；其同高祖以下，則別置孝義堂義莊一區。沒后家無一錢，惟圖書數萬卷而已。之洞嘗與人言，平生有三不爭；一、不與俗人爭利；二、不與文士爭名；三、不與無謂人爭閑氣。因取張曲江「無心與物競」詩意，自號為無競居士。之洞善為國家用財，不為一己私財；廷臣泥常蹈故，縮肭喜敷衍，多駭其所為。樞臣孫毓汶、戶部尚書翁同龢，遇事輒猜沮。醇親王奕譞為不平，奏請特旨允行；且函告毓汶曰：『勿藉樞廷勢恐張某』；且謂同龢曰：『張某為國開生跡、宏遠謀，如有缺，當彌縫之』。實則其所用財，大率取之中飽私規，不竭民膏、不侵庫款。之洞嘗曰：『吾所辦之事，皆非政府意中之事；吾所用之錢，皆非本省固有之錢。日在艱苦中，守中庸「勉強而行」一語。然亦竟睹成功者，真僥幸也』。之洞性疏曠，不欲為外吏；既膺疆寄，屢上疏乞休。嘗欲讀書十年，再出任事；曰：『司馬溫公已官中丞，而居洛著書十八年；湯潛庵、耿逸庵已官監司，而解組講學。皆可師也』。之洞電眸、河口，美髯須；善談論，能連夜不寢。以文章、道德主盟壇玷者數十年，五洲之士皆仰之為中華山斗。光、宣之間，主持變法；藩籬既決，人心益囂。之洞鑒于末流之弊，怵然不寧；而風會所趨，挽回無術。棟梁既搉，國體斯革；論者追論禍首，資為口實。此之洞所不及料者也。烏虖！豈非天哉！豈非天哉！