第二章　男性不育癥

生育作為人類最基礎的工作及功能之一，在人類種族及基因延續中起著不可取代的地位，它的基本條件為規律的性生活、具有正常功能的精子和卵子以及孕育生命的子宮。當缺少相關因素或功能不完備時人類將無法生育，從而導致不孕不育的發生。男性不育癥即是在此基礎之上育齡夫婦未避孕一年內由于男性因素未獲得妊娠。研究表明，國內不孕癥的發病率接近15%～20%，其中女方因素為40%，男方因素30%～40%，男女雙方因素占20%，不明原因5%～10%，由此可見，在不孕癥中男方所占比例與女方因素相比并無明顯差異，故在不孕癥的診斷中男性作為不可忽視的因素需要積極檢查與治療。

第一節　男性不育癥相關發病因素

男性在人類繁衍生殖的過程中和女性一樣起著舉足輕重的作用，他為生殖過程提供完備的精子，使人類在基因物質的傳遞中更加靈活與機動，有助于人類種族的進化。在精子的產生傳遞過程中必須具備以下幾點才能有助于生育：①適宜的性生活；②正常的精子通道及其附屬性腺；③功能完善的精子；④能產生足夠數量精子的睪丸。人類生殖是一個繁瑣復雜的過程，牽涉到男女雙方的因素，在世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發布的不孕夫婦檢查診斷標準手冊中列舉了大量相關因素，其中將男性不育診斷分為16類，在此，根據不同診斷探討相關發病因素。

一、性功能及射精功能

性是人類生育的基礎，勃起功能障礙（erectile disfunction，ED）、早泄（prospermia）、不射精（unejaculation）、逆行射精（retrograde ejaculaition）、性欲低下、性厭惡、性欲亢進、性喚起障礙、性高潮障礙、性取向障礙等不同的性功能障礙對生育均有不等程度的影響。

ED指過去3個月中，陰莖勃起持續時間均不能達到進行滿意性交，它是男性最常見的性功能障礙之一。與患者的生活質量、性伴侶關系、家庭穩定密切相關。ED的發生受年齡、心腦血管疾病、糖尿病、高血脂等軀體疾病，不良生活習慣、藥物、手術、種族、文化、宗教和社會經濟等個人因素以及與性伴侶關系、家居狀況等心理和環境因素的共同影響。據研究顯示在60歲以上老年男性中ED更為多見。一般認為，隨著年齡增加，血清雄激素水平明顯降低可能是其直接原因。另外，隨著年齡的增加，陰莖內部的結構發生改變，血管功能減退；心腦血管疾病、高血壓、糖尿病等軀體疾病增加，以及對這些疾病的治療過程，都不同程度的導致了陰莖勃起功能的受損，從而出現ED。患者無法完成性交過程，另外由于ED的產生對男性的尊嚴及心理產生極其復雜的影響，部分患者可作出極端的舉動，故在ED產生的同時也間接的影響到了患者體內激素的變化，間接的影響到了精子的質量，導致不育。

其他類型性功能障礙均可不同程度的影響生育，如早泄患者因無法滿足女方性要求而感到自卑，導致患者情緒低落影響性激素分泌；性欲異常、性喚起及高潮障礙均因性交的心境及頻率異常，導致男方的射精與女方的排卵期吻合幾率減小或女方生殖器在性高潮過程中對精子游動的強烈輔助作用減輕；而不射精或逆行射精則是男性精子直接無法進入女性陰道，失去精子與卵子結合的機會。

二、免疫性因素

對于人體自身而言，精子具有抗原性，對于男性可產生抗精子的自身免疫反應，對于女性可產生抗精子的同種免疫反應，機體為防止發生免疫反應形成了一套行之有效的防御機制，其中免疫隔離及抑制為主要因素。在男性睪丸周圍由致密的血-睪屏障組成一條堅固的防線，阻止精子與免疫系統接觸，在精子產生運輸的過程中由于精子膜表面抗原的改變及精漿成分的干擾，使精子處于免疫抑制狀態中，在精子到達女性體內后，一群來自陰道的特殊蛋白將精子包裹增加了對抗精子抗體的免疫抑制作用。而當此類防御機制遭到破壞后即可增加免疫性不育的幾率，如炎癥、外傷、手術、隱睪、精索靜脈曲張、放射性及化學物質接觸后均可導致男性免疫性不育的發生，該反應通過體液及細胞雙重免疫表達。

三、不明原因性

由于現有醫療技術條件所限，男性在進行了初步的精液、激素、染色體等檢查后，仍有一部分患者無法明確病因，故將性生活及射精功能正常并行相關檢查后未見明顯病因者歸為此類診斷，在此診斷之前需先評估女方因素。

四、單純精漿異常

部分患者在行精液檢查時相關精子參數均正常，而精漿的物理性狀、生化、內容物等出現異常者，在評估女方因素正常后可診斷為此類不育。

五、醫源性因素

各種原因引起的由于醫務人員的操作治療導致的不育。隨著醫學研究的進展，人們對生育的要求越來越高。由此，普外、骨科、泌尿外科等不同科室的治療及藥物對生育的影響也受到廣泛關注。在男性不育病史中需詳盡詢問相關情況。

六、全身疾病

人體其他系統器官所產生的病變在某種程度上也會影響到生育，如免疫系統、精神及神經系統、消化系統病變等，這一類具有原發病的不育癥可通過糾正原發病而得以改善。此外環境因素亦對不育有直接的影響，如高溫環境、放射線、環境雌激素、重金屬、煙、酒等等。

人的正常體溫一般保持在37℃±0.5℃，為了適應及緩和自然環境的溫度變化，人們創造了各類取暖用品，人為的使自身溫度保持在相對恒定的環境中，此環境溫度若過高則會影響精子的發生。精子生成和存活的適宜溫度為35.5℃～36℃，其對外部環境的熱作用較為敏感，當溫度過高時可直接損傷睪丸細胞。因此，在高溫環境中作業的人員及有隱睪、精索靜脈曲張的患者可因陰囊的熱散失受到影響，導致睪丸溫度升高，損傷男性生育力。

電離輻射包括X射線、光子、離子、中子以及質子等。它能使人體內的水分電離、使DNA、RNA重要成分斷裂，損傷體細胞和生殖細胞。男性的睪丸對核輻射高度敏感，極低的核輻射即可引起精子缺乏，劑量過大則可致不可逆性的無精子癥，導致永久不育。另外，核輻射還可引起陽痿和精子變性，導致子代發育畸形。其他類型的輻射如可見光、紅外線、紫外線等亦對生育有不同程度的危害。其程度大致與波長有關，其中微波危害最大，因其有致熱作用，它所影響的睪丸可產生曲細精管的變性、凝固及生殖細胞的損傷，從而影響精子的生成及睪酮的合成，導致不育及睪酮含量降低。

環境雌激素通過食物鏈或直接接觸等途徑進入人體，通過競爭與雌激素受體相結合產生類雌激素性效應，使體內激素的合成、釋放和運輸發生異常。

鉛、汞、鉻、砷、錳、鎘等重金屬，是一種永久性環境污染物，在環境中具有很強烈的穩定性，它們在人體的心、肺、腎等器官逐步沉積，排出較為困難，引起嚴重的中毒。隨著中毒程度的加重，可出現性功能障礙、弱精癥、少精癥、性激素異常及無精子癥的發生，少部分還可使配偶易發生流產、胚胎停育等妊娠并發癥。

煙草、酒精通常一直作為男性的一種標志，在絕大部分男性中流傳，目前在女性人群中亦出現大量吸煙及飲酒的人群。大量研究顯示，吸煙者精子形態異常率較不吸煙者明顯升高，其可能原因是煙草燃燒后產生的致突變物質，損傷了睪丸的生精細胞，抑制性激素分泌，導致精子畸形和精子數量減少。煙草中的煙堿、多環芳烴能降低性激素的分泌，殺傷和降低精子質量，甚至造成睪丸萎縮，阻斷精子生成。并且吸煙者中發生性功能障礙者比例明顯增高。酒精在人體內經肝和腎氧化成二氧化碳和水，隨呼氣和尿排出體外，男性飲酒者并發睪丸萎縮、性欲低下和陽痿者約占70%～80%。國外學者曾報道酒精含量在1.5g/kg體重時，飲酒后10～16h，血漿睪酮水平下降約25%。

七、先天性異常

據研究顯示，許多新發現的基因可能與男性原發性不育有關。非整倍體染色體組、Y染色體微缺失、基因易位、男性雄激素受體（Androgen receptor，AR）基因的點突變和囊纖維化癥跨膜傳導調節因子（CETR）基因表達缺陷是比較明確的部分男性不育。據估計，約有2000個不同的基因參與了男性生殖及其調節過程。

Klinefelter綜合征是與男性不育相關的最常見染色體異常。其中，93%的病例核型都是47，XXY；另外還有47，XXY/46，XY；48，XXXY；及49，XXXXY等核型表現。主要臨床癥狀是：精液量極少，睪丸小而堅硬，FSH水平升高、精子數量減少或無精子。

無精子因子（azoospermia factor，AZF）基因定位于Y染色體長臂區域6中，它控制著精母細胞的發生，是已知的基因中最常見的男性不育原因。它的缺失可導致嚴重原發性睪丸功能障礙。通過對Y染色體的生理學、遺傳學和功能學研究，現已找到3個與無精子癥有關的區域，分別命名為：AZFa、AZFb、AZFc。刪除這3個AZF區域中的部分序列，精子發生障礙，導致不育。AZFa缺失將表現為唯支持細胞綜合征（Sertoli cell on-ly syndrome，SCOS）或早期的生精阻滯；AZFb全部缺失表現為生精阻滯，主要停留在精母細胞或精子細胞階段，AZFb部分缺失時表現為唯支持細胞綜合征、無精子癥或少精子癥，如果同時伴有AZFa或AZFc的缺失，則表現為SCOS或生精阻滯；AZFc缺失是精子生成障礙的最常見原因，約占Y染色體微缺失的60%，AZFc區部分缺失時可表現為中度少精或無精。

其他與男性不育有關的基因如男性雄激素受體基因和囊纖維化癥跨膜傳導調節因子等都對男性生育有一定影響，治療此類病例引起的不育需根據遺傳風險及PGD技術的應用決定治療方案。

八、獲得性睪丸損害

由于睪丸位置表淺、發育過程復雜，故極易遭受損傷，從而導致睪丸萎縮，或激發異常免疫反應，此兩者均可導致不育。

從醫學角度看進行任何外科手術或服用任何藥物時都很少關注生育并發癥，從廣大群體的角度來講生育是理所當然的，無需特別關注，這些對生育預防措施的漠視導致了如今眾多無法生育的患者人群。下丘腦、垂體、睪丸及下腹部、會陰區的手術，因可能損傷性腺軸、輸精管、睪丸等均可暫時或永久性影響生育功能，尤其施行了全身麻醉術的患者；西咪替丁、柳氮磺胺吡啶、安體舒通、呋喃妥英、尼立達唑、秋水仙堿、抗腫瘤化療藥、激素等藥物的治療也可影響生育功能；此外，隱睪、睪丸下降不全、精索靜脈曲張、鞘膜積液、泌乳素瘤等疾病均可影響生育，需早發現早治療。

故醫學工作者須做到以下幾點：

（一）向廣大群眾積極宣傳及講解不育的相關知識，提高知識的普及率，做到疾病的早發現早治療；

（二）針對神經、腺體及下腹部、會陰區的手術，需關注對不育的影響，及早告知患者，做到提前預防，使相關并發癥減到最低，直接針對睪丸的手術必須慎重，減少睪丸的損傷機會，如條件容許可與精子庫及生殖醫學中心聯系會診，最大可能的保存患者生育能力；

（三）使用藥物時對未育患者需選擇影響生育最小的藥物，如條件容許可先不用藥物治療，待日后生育或已保存精子后再行治療；

（四）化療、放療以及須使用對生育有影響的藥物時，可先行與精子庫或生殖醫學中心聯系精子保存，以挽救患者生育能力。

九、精索靜脈曲張

精索靜脈曲張是指精索內蔓狀靜脈叢呈不同程度的擴張和迂曲，在中青年男性中發病率約為15%。其發病以左側為主占70%以上。國內許多學者研究發現大約15%～20%不育男性患有精索靜脈曲張。其所致的不育多表現為精子密度低下，活率降低、畸形率升高。

致病因素有：

（一）睪丸局部溫度升高，影響精子的發生。大量臨床和實驗研究已證實睪丸對溫度增高極為敏感，精索靜脈曲張時由于靜脈回流不良，可使陰囊內溫度升高，而且由于交通支的存在亦可使健側睪丸的溫度升高；

（二）由于靜脈回流受阻，使局部微循環灌注不良，導致陰囊內血液中CO2及乳酸的蓄積，這種因素持續存在時可導致睪丸內leydig細胞和生精干細胞功能減退；

（三）靜脈曲張一般都伴隨著靜脈瓣膜功能不全或缺損，此類病變可導致局部血液反流。精索靜脈曲張亦不例外，嚴重者可使腎上腺、腎臟的代謝產物如兒茶酚胺、前列腺素等通過交通支反流至睪丸。它們不僅使睪丸內小血管收縮，導致睪丸內供血減少，使不成熟精子過早脫落，還可作用于LH受體，抑制LH活性從而影響睪丸的生成，前列腺素還能抑制附睪收縮功能，影響精子在附睪的轉運與成熟；

（四）精索靜脈曲張也可損害睪丸Leydig細胞、Sertoli細胞功能，導致其分泌的雄激素減少，進而影響垂體LH和FSH激素的水平，使下丘腦-垂體-睪丸軸功能異常。

十、男性附屬性腺感染

男性附屬性腺包括精囊腺、前列腺、尿道球腺，當其發生感染時可不同程度地影響生育，部分慢性前列腺炎患者還伴有早泄、性欲減退、勃起功能障礙和射精疼痛等癥狀。由于炎癥感染產生的炎癥因子及感染所引發的腺體分泌異常，可改變精液中鈣、鋅、果糖、前列素及多種酶的含量，改變精子的微環境，從而影響精子的功能。

男性附屬性腺感染是導致男性不育的主要原因之一，此種類型的不育以前列腺炎最常見。現代醫學認為：

1.精囊、前列腺及尿道球腺的分泌物組成精漿，給精子供能，當炎癥發生時其產生的病變可破壞精子生存環境，使微量元素、前列腺素、果糖等物質分泌銳減，從而導致精子總數、活動力和形態發生異常。

2.精囊產生的凝固因子與前列腺產生的液化因子使精液在液態與膠體狀態之間轉變，既有利于精子節約能量，又有利于精子受精能力的提高，炎癥的發生可使該變化產生異常，造成精子受精能力低下。

在炎癥感染的過程中，局部氧自由基的產生與清除機制發生異常，其濃度明顯升高造成細胞功能的損害并可破壞細胞的內環境，精子細胞也不例外。正常人生殖系統和精液中含有完善的抗氧化系統，從而使氧自由基的產生和清除保持動態平衡。抗氧化系統包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等酶類抗氧化劑及白蛋白、谷胱甘肽、維生素C、維生素E等非酶類抗氧化劑，這些抗氧化劑可以對抗氧自由基對精子潛在的毒性作用。較高濃度的氧自由基使精漿的抗氧化能力降低，對精子的質量和功能產生潛在的損害。氧自由基導致的不育主要有以下：①通過抑制ATP的生成干擾精子的能量代謝，導致精子運動減弱；②產生脂質過氧化物損害精子細胞膜，從而損害精子的功能，使精子膜失去流動性，精子活力下降，頂體喪失及基因復合體結構破壞等；③破壞精子DNA，使精子的DNA碎片增加及精子活動力下降。

此外，微量元素及病原微生物對男性不育也有很明顯的影響。微量元素中以鋅最為重要，Fuse等通過對男性精漿中鋅含量的研究得出：①當精液中精子數量及活力減少時，鋅含量相應減少；②精漿中鋅濃度與睪酮濃度呈正相關；③與精子形態無關。

病原微生物可直接影響精子的活動力及人類精子膜及頂體超微結構的改變，導致精子形態異常，其中研究最多的為沙眼衣原體，它可能通過以下幾個方面影響生育：①精液中存在抗衣原體IgA抗體；②沙眼衣原體脂多糖可使未成熟的精子死亡；③產生氧自由基；④刺激機體產生體液及細胞免疫反應；⑤增加流產機率。

十一、內分泌原因

人體對自身的調節有兩大系統——神經和內分泌系統。外界刺激通過神經內分泌調節中樞傳遞到生殖系統，從而引起一系列與生殖有關的連鎖反應，包括第二性征的顯現、性行為、生殖細胞的周期性發育等。正常男性的生殖功能有賴于下丘腦-垂體-睪丸性腺軸的調節，一旦該軸功能紊亂，均可引起不育。

除了自身病變引起的下丘腦-垂體-睪丸性腺軸功能紊亂外，其他內分泌性疾病、患者自身心理狀態及環境均可間接的影響此軸功能，從而影響男性生殖，部分患者可導致不育。腎上腺疾病和甲狀腺疾病也可導致男性睪丸生精功能異常。糖尿病是人體內胰島素分泌絕對或相對減少而引起的一種糖代謝紊亂性疾病，可使精子生成過程中糖類的利用異常影響精子的活力及數量。

眾所周知，下丘腦是神經內分泌的中心，它將神經調節和體液調節融為一體，是皮質下植物神經中樞。腦垂體可分為神經垂體及腺垂體，神經垂體直接接受上一級中樞神經系統的控制，指令腺垂體產生相應的激素并接受相關激素的負反饋調節，維持內分泌功能的正常運轉。但人類高級中樞的情緒調節，如喜、怒、哀、樂等，均可影響植物神經系統的正常功能，導致下丘腦、垂體軸的變化。

根據WHO的研究結果顯示，隨著人類工業化進程的加快，男性精子的質量及數量均呈下降趨勢。因此，環境對生殖的影響受到了各國的廣泛關注，大量的研究顯示環境污染可直接導致生殖功能的異常，其中尤以環境內分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs）對人類生殖的影響最大。它主要以模擬體內激素的生理、生化作用干擾或抑制內分泌、神經、免疫和生殖系統功能，產生可逆或不可逆性的生物效應。它主要來源于石油、電子、塑料、涂料、農藥和某些食物中，產生于人類的日常生活。在男性生殖過程中，EEDs主要通過性腺激素類似物直接或間接的阻礙內源性激素的產生和作用，使下丘腦-垂體-睪丸軸功能異常，部分EEDs還直接作用于睪丸，使睪丸支持細胞的內分泌功能遭到破壞，生精細胞發生早期凋亡及破壞，并且可造成精子遺傳物質的變性、斷裂、染色體數目的改變和結構的畸變，從而導致男性性功能障礙及不育。

十二、特發性少、弱、畸形精子癥

特發性少-弱-畸形精子癥包括少精癥、弱精癥、畸形精子癥，可單發也可同時存在，其病程特點為就診過程中找不到確切病因而僅有精液分析的異常，發病率約占40%～75%，其可能的影響因素有環境、遺傳、內分泌、睪丸等。遺傳及環境因素檢測手段的發展或許能揭開多數病因。對這些患者進行藥物治療尚需商榷，目前大部分藥物治療都以經驗性治療為主，需通過患者的妊娠率分析其可能價值。除藥物治療外，該病患者需進行藥物、環境、生活習慣的調整，以利精液質量的回升。

十三、無精子癥

無精子癥在一般人群中發病率約占2%，在男性不育癥患者中更高達10%～20%，分為特發性無精子癥和梗阻性無精子癥。

其中，特發性無精子癥是指各種原因引起的睪丸無法產生正常精子的病癥。睪丸組織病理學顯示該病從曲細精管損傷到各級生精細胞損傷都可導致該病的發生，其他病理表現還可有生精細胞減少甚至缺失或停滯。但據目前的研究結果顯示在此類患者中部分患者還可表現出睪丸局灶性生精功能，即當一側睪丸無精子產生時對側睪丸可顯示出部分甚至正常的生精功能，或當睪丸組織學檢查未見精子后可于同側睪丸其他部位檢出精子，甚至在唯支持細胞綜合癥患者中也可發現不同程度的生精功能。其發生的因素有無睪癥、睪丸發育不良、睪丸下降不良、遺傳及后天因素所致的睪丸生精功能衰竭。在此類患者中最嚴重的病理改變是嚴重玻璃化，即曲細精管內沒有細胞存在，其次為生精細胞缺失及生精細胞成熟停滯，根據部位不同可分為精原細胞、精母細胞及精子細胞發育停滯，較輕的生精功能改變有生精功能低下、部分生精成熟停滯、局灶性唯支持細胞綜合癥等。

針對此類患者，睪丸活檢為其主要檢查方式，同時也可作為治療性取精術使用。由于存在生精功能可能為局灶性，故行睪丸活檢時需注意手術時機、手術方式、手術部位的選擇，以確保患者的最大利益。當手術同時發現精子者可同期行睪丸精子冷凍保存，待日后行ICSI治療，其結局與新鮮精子行ICSI的結果無明顯差別。

睪丸精子細胞及體細胞培養精子行ICSI治療特發性無精癥，目前是部分學者的研究方向，但由于其臨床結果不理想及克隆人技術的倫理限制，此類技術仍處于實驗室階段。

故在治療此類患者時需注意：

（1）血FSH與生精功能障礙有關，但血FSH水平升高的患者并不能說明該患者生精功能一定受影響。

（2）睪丸手術是患者獲取精子的最好方法，但需注意局灶性生精功能的存在，需要時多點穿刺活檢，獲取精子后應予冷凍保存以備下一步治療。

（3）此類患者遺傳機率較大，治療前需行遺傳學檢查及進行遺傳學咨詢，使患者明確遺傳風險與收益，提高人口質量。

（4）針對獲取自身精子機率小的患者，可先行預備供精后待行IVF/ICSI治療時再行手術取精，以減少局灶性生精致治療失敗的發生。

梗阻性無精子癥是指睪丸可產生精子但精液中無精子及生精細胞檢出，根據其梗阻的部位不同可分為：睪丸內梗阻、附睪梗阻、輸精管梗阻、射精管梗阻。其病理特征為管道阻塞或缺失所致，可與生精功能減退、特發性無精子癥并存。也可發生單側或局部管道阻塞或缺失，但因對生育影響不大或無有效治療方案而不受關注。此類患者需注意：

（1）勿輕易行輸精管道穿刺，待確定最終治療不育癥方案后根據患者檢查結果，行外科重建或直接行ICSI助孕治療。

（2）手術獲取精子后應予冷凍保存，以減少患者重復穿刺，且保留患者最大的生育力。