第1章　在我們治愈壞血病之前

基因并不是決定命運的全部因素

GENETICS ARE NOT DESTINY

我們對一個人了解多少呢？如果你穿越到古希臘時期，問希波克拉底這個問題，他可能回答得很簡單：這個人體溫是高還是低，體型是高大還是矮小，是活著還是死亡。但是，如果今天你問一位醫生，他給出的答案就會復雜得多。如今有數千種醫學檢測手段，可以對一個人進行從內到外的全面檢測，如血液化驗、尿液分析、X射線、多普勒檢查等。我們可以使用各種系統，以及埃波克拉底（Epocrates）這類強大的醫學參考應用程序，在線追蹤檢驗結果。我們還可以進行基因組測序，也可以追蹤一個人一天走了多少步。

將對一個人的所有觀察信息進行分類十分重要，因為我們需要把它們當作解決患者問題的參考數據。無論是在古代還是在現代，這些觀察信息都有不同程度的可信度和準確性。例如，醫生對患者的行為和情緒的觀察已有數百年的歷史，而現在，我們可以利用電子設備對這些要素進行監測。這種方式既便捷又可靠，避免了人工觀察的偏倚和耐力限制。當然了，希波克拉底也能計算一個人一天所走的步數，但是他計算的結果一定無法與現代運動計步器的精確度相比。

分類的第一步來自多數人在高中生物課上學到的知識：區分基因型和表型。在19世紀生物學家孟德爾利用豌豆的外貌特征進行實驗之前，人類對遺傳學幾乎一無所知。直到大約70年前，詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）通過對DNA的研究，揭示了基因信息是如何被儲存和傳遞給后代的。由此，我們才開始理解遺傳的機制。不過，雖然基因組在決定我們的健康狀況上起著極其重要的作用，但它只是整個研究的起點。

相對而言，表型則包含了所有不存在于DNA編碼中的人的可觀察特性。一個人所有的特性以及他在世界中存在的方式，都屬于表型的范疇，如頭發的顏色、瞳孔的顏色、身高、體重等。對表型的觀察甚至在希波克拉底時代之前就已經開始了。比如，古代的醫生只需要用手觸摸就能判斷一個人是否發熱。對于這種情況，我們應該稱他們為“治療者”，而不是“醫生”，因為在醫學被定義為一個結構化學科之前，人們可能就已經開始檢查體溫與治療發熱了。

這種觀察方式至今仍在使用。比如，父母通過觸摸孩子來判斷他們是否發熱，這類觀察無疑屬于針對表型的范疇，而我們的思維活動（認知），以及它們如何表現在我們的日常行為中，也都是表型的一部分。

隨著時間的推移，測量表型的精確度不斷提高。最初，人們通過觸摸來檢查人體是否發熱，后來這一方法被體溫計取代。現代的水銀體溫計或酒精體溫計可以精確到0.1℃。37.0℃被廣泛接受為健康人體的正常體溫。就現代的體溫計而言，這個溫度可以與37.1℃或36.9℃區分開來。而數字體溫計可能更精確，能夠精確到0.01℃甚至0.001℃。

這些數字化的讀數呈現出更高的分辨率，是用來區分表型的另一個有用的維度。沒有經驗的人可能只能區分兩種體溫狀態：沒有發熱和發熱。熟悉計算機語言的人可以用二進制的0和1來表示這兩種狀態。有經驗的護士、醫生或父母能區分低熱和高熱，再加上低體溫癥（體溫過低以至于無法正常進行生理活動），我們就得到了4種可能的測量結果。懂計算機的人會意識到，這不再是一個二進制位，而是兩個數字位，每一位都可以是0或1。如果我們想知道患者是否正在從發熱狀態（或低體溫癥）中恢復，可能需要使用液體體溫計，以更精確地測量患者的體溫。這樣就能隨著時間的推移，看到患者體溫發生的具體變化。

在處理更復雜的疾病診斷問題時，如預測生育能力，我們可能需要更加數字化的方式。隨著測量變得越來越準確，我們也需要越來越多的二進制位來存儲這些測量結果，因為生物學與數字技術的融合，是與測量表型的精確度的提高緊密相連的。

從納米到兆米

除了分辨率或精確度，我們還可以從尺度的角度去思考在一個人身上可獲取的信息。首先，從微觀層面來看，單一的原子組合形成了分子，這是我們目前能觀察到的關于健康狀況的最小單位。有前瞻性的人或粒子物理學家可能會預測，在未來可以利用亞原子級別的相互作用來預測和管理健康。這的確是有可能的，但是就目前而言，原子仍是我們在醫療領域可以觀察到的最小單位。

我們可以從尺度在納米水平的DNA開始觀察。當基因處于開啟狀態時（引發一系列可觀察表型反應的第一步），它們會被轉錄成RNA。這個過程仍處于納米水平。最終，這些基因會指導身體合成蛋白質、蛋白質復合物和細胞器，我們到達了下一個尺度的里程碑：大小為數十微米的細胞。圖1-1描繪了表型尺度的演變過程。

接下來是厘米水平的器官。如果我們研究一下歷史上表型的測量方式，就會發現，對數代人來說，器官都是可觀察到的最低水平。據說，公元前300年左右的希臘解剖學家赫洛菲勒斯（Herophilus）是第一個進行系統解剖并逐步理解人體的人。(3)他對心血管系統、消化系統、生殖系統等進行了詳細的描述。

有些令人尷尬的是，2 000多年后的今天，赫洛菲勒斯的成果仍在很大程度上決定著我們對醫學專業的劃分。醫生要進行腦、心臟、肝臟等身體器官方面的專門研究并接受專業訓練，也就是說，醫學中的學科研究基本上仍然是以器官為基礎的。如今，隨著具有影響力的觀察和醫療干預發生在更小尺度的層面上，更小尺度層面專業化的必要性變得顯而易見。當然，這并不是說某一個尺度比其他尺度更重要。毫無疑問，大腦及其復雜性完全值得我們針對其單獨進行研究。但是，當我們觀察癌癥，以及納米水平和微米水平的相互作用如何決定哪種治療方式對不同的患者最有益時，分子、生物通路以及使我們能認識到癌癥并非一種疾病而是多種疾病的專業化，都將變得至關重要。

保羅·赫爾林（Paul Herrling）教授曾在學術界和工業界擔任多個重要職位，包括諾華制藥的研究主管，以及Medidata公司的科學顧問。他告訴過我，進化是藥物研發者的盟友。他的意思是，一旦身體中的分子機制通過進化過程表現出來，它們就會一次又一次地被重復使用。它們會在不同類型的細胞和不同的器官中執行相同的功能，有時還會執行不同的功能。這是生命科學家應該牢記的一點。這也意味著，一種對于治療特定疾病特別有用的藥物，可能在其他疾病的治療中發揮其他作用。

試想一下，如果你沒有任何工具，但你想要擰緊某款冰箱上的某個螺栓，你會怎么做呢？這聽上去略顯荒誕卻相當有啟發性——你最終會設計出一個能完成這項任務的工具，這就像研發一種藥物來治療某個器官中的某種特定癌癥。根據螺栓的大小，你所創造的工具也能夠擰緊（和松動）許多其他款型冰箱上的螺栓，甚至能用在其他許多物品上。同樣，如果一種針對特定癌癥的治療方法能在某個病例中起作用，那么它也有可能用于治療其他類型的癌癥以及非癌性疾病。

我們再將測量的尺度擴大到身體的大小，也就是以米為單位。此時我們會發現，自人類誕生以來，人類能察覺的大部分事物一直都存在：人類的情緒可以被觀察，人類的認知可以被測試，人類的行動可以被追蹤。然而，從前這些表型都不能像現在這樣被真正精確地測量。如果我們再擴大測量的尺度，不僅計算我們每天所走的步數，而且觀察我們的認知如何驅動我們的行為，如去哪里、做什么，那么我們就會進入以千米為單位的尺度。有時，這個尺度甚至可以達到數百千米或數千千米。當我們再次擴大測量的尺度時，我們的思考或行為有時可能會影響整個社會、整個國家，乃至整個世界。

我們應該對這些不同層次的觀察、不同的測量尺度保持開放的態度。我們需要看到比現代醫學經常關注的基于器官的分類更小和更大的東西。西奈山健康系統（Mount Sinai Health System）精準醫療執行副總裁兼西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）遺傳學和基因組科學副教授喬爾·達德利（Joel Dudley），在2016年Medidata的一次活動中談到了這一點。他解釋道，人類是一個復雜的適應性系統，我們不能僅通過察看局部來理解整個人。(4)

達德利說，根據癥狀和解剖結構來組織研究，就像通過陰影了解世界一樣，是不正確的。我們必須利用數據重新定義我們對人類疾病的理解，這是至關重要的。比如，我們需要清晰地看到腦部疾病和皮膚病之間的交集。達德利堅定地認為，我們對身體系統之間的關系，以及由此對疾病之間的關系所做的假設，都已過時且不正確。他說，我們甚至還沒有真正開始定義到底什么是健康。今天，健康被粗略地定義為沒有疾病。而事實上，健康的真正含義有待進一步確定。

如果我們思考自赫洛菲勒斯以來的醫學歷程，會發現，實際上僅在幾百年前，人類才開始在細胞層面上看待事物，這要歸功于顯微鏡的發明以及對人體內微小構造的發現。在安東·范·列文虎克（Anton van Leeuwenhoek）于17世紀晚期觀察到第一個活細胞和1839年現代細胞理論的發展（讓人們意識到身體中的一切都是由細胞構成的）之間，臨床試驗開始出現。(5)從那時起，人類才真正開始構建關于身體是如何工作的客觀知識。

壞血病療法的啟示

1747年，英國海軍的外科醫生詹姆斯·林德（James Lind）在看到一位又一位水手死于壞血病（在1740年的一次航行中，1 900名水手中有近3/4的人死于該病）后，決定嘗試6種治療方案。(6)他為6對病重的水手配制了不同的“藥物”——醋、蘋果酒、芥末和大蒜、海水、硫酸，而給另一對水手提供了兩個橙子和一個檸檬。(7)最終，在這些水手中，只有食用橙子或檸檬的水手恢復了健康。(8)林德記錄了他的發現，這被認為是歷史上第一次有記錄的臨床對照試驗，也同樣經受了時間的考驗。然而有趣的是，林德誤解了自己的試驗結果，他認為壞血病沒有任何治療方法，問題出在環境和飲食上。又過了50年，給水手們常備柑橘類水果，才真正消除了海上壞血病的問題，至少在有正常的水果供應時是這樣的。

其關聯性在于，正如我們一直以來在不斷了解更多關于人體的知識一樣，我們也一直在學習如何測試我們對人體的假設，如何開發有效的治療方法，以及如何進行優質的科學研究。林德開始時的假設是零假設(9)：假設他給水手們的任何東西都不會改變他們的病情。而他的試驗結果證明他的零假設是錯誤的。

這是設計良好科學實驗的最基本原則，也是我們今天在處理精準醫療相關問題時必須做的。零假設告訴我們，開始時要假設我們所測試的內容沒有統計學意義。我們需要設立如下假設：取多個觀察結果，包括基因型和不同分辨率的表型，然后將它們結合起來預測疾病的發生、開發有效的治療方法和任何有用的預防措施，并不會給我們提供額外有價值的信息。最后，就像林德一樣，我們需要證明這個零假設是錯誤的。這樣，我們就可以證明患者方程式的實用性，并確認它們在未來醫學中的價值。

在本章和后面的章節中，我會討論所有可能的新的數據來源、所有我們一直忽視的各種零碎信息，以便將它們納入我們一直試圖進行的高質量科學研究中。當然我們并不是有意忽視它們的，而是因為我們根本無法衡量它們，至少無法持續或嚴謹地衡量它們。然后，從零假設開始，我們的任務是找出那些真正具有附加價值的因素。我們需要確定可測量的新表型，以及它們能與傳統表型和基因型測量產生何種組合，這將切實地有益于我們對疾病的理解，并證明這些新表型的重要性。

自林德時代以來，人類對人體的認知已經有了長足的進步，但仍然需要指出的是，我們的臨床試驗方法基本上沒有發生太大的變化。過去沒有完善的基礎設施、網絡連接和足夠的信息，可以讓我們以不同的方式思考研究方法，而現在我們已經具備了這些條件。我們可以從更多維度深入地了解人體，奧秘就在于找出這些維度中哪些是真正重要的，以及它們的重要性體現在哪里。但是在這之前，讓我們先回顧一下歷史……

基因型的局限性

1953年，沃森和克里克發現了DNA的結構，開啟了現代遺傳學的新紀元。這是一個重大發現，它將提高我們預測和治療大量疾病的能力。在我看來，我們常常錯誤地認為，基因型是我們能獲得的一個人最重要的信息。20多年前，當人類基因組測序看起來可以開始大規模地處理任務時，人們輕率地認為，人們將能理解并治愈所有疾病了。人們認為，所有的一切信息都將存在于我們DNA的核苷酸中，即腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）。我們只需要解碼它們，就能迎來長壽和健康的未來。

1997年的電影《千鈞一發》（Gattaca）將當時社會中正在出現的基因決定論思想呈現了出來。(10)電影中有“完美人”和“瑕疵人”兩種人，前者的基因被精心設計至完美，后者的基因則任由其自然發展。完美人是特權階層，而瑕疵人被邊緣化，被剝奪機會，無法進入最好的學校和獲得最好的工作崗位，幾乎在所有方面都被認為是劣等的。然而在電影的結尾，如同許多好萊塢電影的結局一樣，瑕疵人證明了自己才是更優秀的人……但這不僅僅是一個好萊塢式結局，也非常真實地說明了基因只能帶人走這么遠。電影中主人公的驅動力——他的認知及其引導的行為，在主人公的一生中證明了他成為宇航員的能力遠比他出生時的DNA組成更為重要。

毫無疑問，基因型對我們身體的正常運行和整體健康非常重要。實際上，它是關于作為生物體的我們最重要的單一信息來源，也幾乎是我們構成從分子生物學到行為學所有方面的主要基礎（盡管不是唯一的）。DNA序列中的單一變異可能會導致泰-薩克斯病等致命遺傳病，而點突變可能會導致癌癥。然而，如果我們從數學的角度看待我們對基因型與表型知識的掌握程度，以及它們隨時間的推移產生的相對變化（見圖1-2），我們就可以開始理解為什么以及在何種情況下，表型的重要性超過了基因型。

如圖1-2所示，盡管一個個體的表型會變得越來越豐富，且隨著時間的推移，個體會積累越來越多關于自身的信息，但他的基因型卻從未發生變化。從生命初始階段開始，周圍環境在將個體始終穩定的基因型轉化為遠比單一的DNA序列復雜得多的生物體方面，起著至關重要的作用。個體始于一個單細胞受精卵，然后分裂成兩個細胞。這兩個細胞中的一個最終會發育并成為頭部的一部分，另一個則會發育成為腳。產生這種分化的最重要因素是受精卵內部的局部化學環境。

形態發生素是一種在細胞中以不同濃度存在的信號分子，它們是細胞分化的關鍵。在最初的受精卵中，形態發生素的濃度梯度（相對較高和較低的濃度水平差）及隨著細胞持續分裂的相對濃度，決定了人在發育過程中身體前后、頭足、內外的軸線。自此，環境之于個體內外的影響會變得越來越重要。

或許，下面這種說法有些極端：在你一生中的任何時刻，我從你的DNA（基因型）中獲取到的關于你健康狀況的信息，并不會多于當你還處于受精階段時獲得的信息。實際上，這種說法也并不是完全準確的，因為隨著時間的推移，基因會發生突變。當一些細胞自然凋亡，其他細胞分裂和生長時，突變的增多可能會導致嚴重的疾病。但是，如果我們觀察生命最初的DNA，也就是我們從父母那里繼承的種系，就可以從中推導出一些信息。基于這些信息，我們可以預測哪些疾病可能會在我們一生的不同階段影響我們。但隨著時間的推移，這些推導和猜測并不會變得更加精確。因為在身體內外環境的變化下，包括生活在體內和體表的所有有機體——微生物群的基因型、堆積的表型、表型的影響以及它們如何演變都會對我們的健康狀態產生極大的影響。

我們曾以為，遺傳學能提供確定的判斷，讓我們從中獲取有關自身的重要信息，無論這些信息是正常的還是與疾病相關的。但是，我們越來越清楚地意識到，事情并沒有那么簡單。的確，我們知道某些特定的基因或基因組合與多種癌癥有關，但復雜的生物機制告訴我們，單純從基因角度來看待健康問題過于簡單化。這種復雜的生物機制，包括通過多層反饋回路開啟和關閉不同的基因、錯綜復雜的生物通道、細胞間的通信，以及我們可以考慮到的各個層面的復雜性。甚至，單純地討論基因的開啟或關閉狀態，同樣忽略了生物機制的復雜性，因為任何時刻體內都可能發生產生大量蛋白質或沒有產生蛋白質的情況。正如斯坦福大學的研究者所寫的，特征、狀況和疾病都是“全基因”的。(11)基因確實重要，但是對某種病癥而言，有太多的基因發揮了作用，試圖追溯到一組特定的基因是徒勞的。

總的來說，雖然遺傳信息可以豐富我們的疾病模型，但一個好的疾病模型需要的遠不止這些。我們需要將遺傳信息與我們的生理數據、行為數據，以及關于活動、睡眠和情緒的信息結合起來。而我們直到近10年才真正大規模、客觀地測量這些信息，但它們確實可以豐富我們關于人體內部發生情況的模型。

我們可以這樣思考：把人體的遺傳信息及所有其他信息看作某個公式的輸入，而這個公式輸出的是關于人體的健康狀況，以及應該接受或避免什么樣的治療的實用報告，這就是關于精準醫療的全部內容。我們可能都在走向臨床癡呆的道路上。但在深入了解精準醫療時，我們要記住，基因并不是決定命運的全部因素。許多因素都可能影響我們是否會患有某種特定疾病或癥狀，或者至少影響某種疾病或癥狀發展成需要治療的問題的速度。在一定程度上，只要我們知道如何尋找這些因素，它們都是可以被觀察到的，甚至在某些情況下，它們會在我們的控制之下。這些因素包括我們吃的食物、我們居住的環境，任何我們現在可測量到的、即將能測量的事物，以及尚未被發現，但只要能確定它們是什么就能測量的任何事物。

高頻醫療設備

上文提到，有史以來，我們終于可以第一次大規模、客觀地測量海量的信息。我認為，這與赫洛菲勒斯、列文虎克、沃森和克里克的突破性發現同樣重要。現在我們生活在一個到處都是傳感器的世界中，我們可以利用它們對我們的生理、認知和行為進行前所未有的測量。當我寫這篇文章的時候，我戴著一只手環和一個心率貼片。你可能沒有，至少在你讀完本書并意識到你也應該戴上之前，你還沒有。但我敢打賭，你的口袋里、你的桌子上或你能觸及的地方，一定有一部智能手機。這部智能手機和正在追蹤我的心率、體溫、實時心電圖并實時將它們上傳到云端的心率貼片一樣，都是高頻醫療設備。

這類設備不斷為我們提供更多關于人類的信息，我們可以利用這些信息做出更好的治療決策，并完善疾病模型。過去，醫生主要依據生理特征來診斷疾病，如體溫、膚色，以及皮膚是濕熱還是干冷。但是，當我們將血液化驗納入考慮范圍后，治療決策的可靠性可能會提高上百倍。在引入影像學診斷后，如X射線、CT掃描、磁共振成像等，我們現在可以診斷癌癥并對其進行分期、查看器官等，診斷的準確性可能會再提高百倍。現在，我們還可以利用一些傳感器更方便、更快速地完成診斷，如實時連續地測量體溫、血壓、血糖等，而無須像過去那樣，只能找醫生或去醫院進行診斷。另外一些傳感器則可以測量我們以前未曾考慮過的數據，如我們一天所走的步數或去過的地方。

我們可以從兩個方面來思考傳感器及其所依附的設備，至少過去我們是從這兩個方面來思考的。

一方面，我們有醫療級設備和消費級設備。過去，一支體溫計約30厘米長，需要20分鐘才能得到讀數，它們笨重且難以攜帶，因此人們只能去診所中測量體溫，不能在家中測量。顯然，現在這種情況已經發生了改變。同樣，血壓、血糖監測，以及幾乎所有其他檢測都遵循相同的發展路徑。現在，醫生可能會讓患者戴著動態心電圖監測器回家，也有了可以在睡眠實驗室外分析睡眠狀況的設備，等等。

另一方面，我們有低頻設備和高頻設備，能進行斷續測量與連續測量。例如，我的手環可以測量我走的步數，這是一種低頻數據；而我的心率貼片可以測量我的心率，這需要更多更精確、更高頻的數據。如今，它們之間的區別越來越不重要了，每一個低頻設備內部基本上都有一個高頻設備。例如，我的手環內的芯片比20世紀60年代用于將人類送上月球的加速度計更先進。過去僅提供給醫療系統使用的設備現在已經開始面向消費者出售了，而且那些還未對外開放的設備也將很快面向消費者進行銷售。所有擁有智能手機的人，包括那些對我佩戴的手環和心率貼片嗤之以鼻的人，都在使用一款高頻設備，它能測量我們以前無法測量的生理、認知和行為數據。

因此，與歷史上任何時期相比，我們現在都能更方便、更客觀地測量事物。但是，我們應該測量什么呢？為什么要測量它們呢？我們應該如何利用這些新的數據流，并將它們納入已經存在的疾病和診斷模型中呢？換句話說，智能手機等設備是如何影響生命科學領域的呢？為了回答這些問題，我們需要首先探討所謂的精準醫療和患者方程式到底是什么。