東漢延光三年（124年），萬氏尸逐侯鞮單于檀病逝，其弟拔繼位，是為烏稽侯尸逐鞮單于。

此時的南匈奴已歸附漢朝六十余年，表面受“漢匈一家”的恩賞維系，實則在政治、經濟、軍事上陷入多重困境。

漢朝每年向南匈奴提供“一億九十余萬”錢物，包括糧食、牲畜、彩繒等，這些物資集中于單于庭與貴族手中，普通牧民仍需向漢朝繳納賦稅。

互市貿易雖未斷絕，但漢朝嚴格管控交易地點與規模，南匈奴僅能換取有限的鐵器、絲綢，而漢朝則低價收購馬匹、皮毛，這種不對等的經濟關系使南匈奴逐漸喪失自給能力。

而這個時期的鮮卑勢力壯大，烏稽侯單于繼位前一年，鮮卑首領其至鞬率萬余騎在曼柏（今內蒙古準格爾旗西北）大敗南匈奴，奧鞬日逐王戰死，千余士兵被殺。烏稽侯單于繼位后，鮮卑勢力更是在首領其至鞬帶領下頻繁侵擾南匈奴邊境。他不得不向漢朝求援。

漢順帝于永建元年（126年）下詔修復朔方以西障塞，增派步兵駐守，但鮮卑的侵擾并未停歇，北疆牧民的牧場不斷南縮。

延光四年（125年），新歸附的北匈奴部落首領阿族發動叛亂。這些部眾本是東漢“以夷制夷”策略的產物，被征調連年出塞作戰，返回后又被驅往苦寒的朔方邊塞駐守。漢朝雖允許其在塞內游牧，卻課以重稅，部眾們“畜產減半，谷食不繼”，對南匈奴貴族的不滿與日俱增。

阿族趁漢軍換防之機，率部脅迫溫禺犢王呼尤徽一同叛逃。呼尤徽拒絕道：“我受漢朝恩養多年，寧可死也不背漢！”部眾感其忠義，將其解救。

阿族叛軍轉而劫掠漢軍輜重，向漠北遷徙。

烏稽侯單于急遣使者向漢朝中郎將馬翼求援，馬翼率漢軍與南匈奴騎兵聯合追擊，在西河郡將叛軍包圍。漢軍“斬首千余級，俘獲牲畜萬計”，阿族戰死，余部或降或亡，叛亂遂平。

此次叛亂暴露了南匈奴內部的分裂：新降部落視漢朝為壓迫者，視南匈奴王廷為幫兇和傀儡。而南部分貴族已深度漢化，成為漢朝的利益代言人。烏稽侯單于在漢朝的壓力與部落內部矛盾間左支右絀，他清楚，所謂“單于權力”不過是漢朝賜予的虛銜，中郎將府的使者隨時可干涉軍政事務。

永建三年（128年），烏稽侯單于病逝，其弟休利繼位，是為去特若尸逐就單于。漢朝延續“中郎將監護制”，休利即位時雖獲賜繒彩 4000匹，但實權掌握在中郎將梁并、陳龜手中。南匈奴貴族為爭奪漢朝賞賜內斗不斷，左賢王部與右賢王部多次發生沖突，甚至出現“攻殺長吏”的惡性事件。

鮮卑與羌人的聯合侵襲愈演愈烈。陽嘉二年（133年），中郎將趙稠派南匈奴軍隊出擊鮮卑，卻遭慘敗，“失亡數千人，器械盡棄”。

東漢朝廷對南匈奴實行嚴苛的“中郎將監護制”，不僅頻繁征調其部眾參與對鮮卑、羌人的戰爭，還要求每月繳納十匹戰馬、三十斛糧食。永和年間，西河郡等地因草場沙化導致畜牧業萎縮，南匈奴部眾無力承擔賦稅，漢吏竟以“抗命”為由鞭笞部落長老，引發強烈不滿。

南匈奴自歸附漢朝后，形成親漢貴族與新降部落的對立。吾斯所屬的句龍部為左部核心部落，長期被東漢朝廷征調戍邊，對漢朝積怨較深。而右賢王部等親漢勢力則接受漢朝賞賜，成為東漢利益代言人，雙方矛盾尖銳。

永和五年（140年）夏，左部句龍王吾斯、車紐發動叛亂。吾斯、車紐率三千騎兵突襲西河郡（今內蒙古東勝），采用匈奴傳統的“曼古歹”戰術（邊撤退邊回身射箭），將漢軍輜重營引入蘆葦蕩后縱火焚燒，五百漢軍葬身火海。叛軍隨后聯合右賢王抑鞮，合兵七、八千騎圍攻單于庭所在地美稷（今內蒙古準格爾旗西北），斬殺朔方、代郡長史，震動北疆。

漢順帝遣使譴責南匈奴單于休利，稱其“不能制下”。休利單于親至中郎將府謝罪，免冠跣足，長跪帳外。

中郎將陳龜卻不為所動，以“養寇自重”為由，強令休利及其弟左賢王自殺。

休利死后，部眾悲憤交加：“單于何罪？漢乃酷虐如此！”吾斯、車紐趁機以“為單于復仇”為名，聯合烏桓阿堅部、羌渠部等，組成數萬聯軍，攻破漢朝虎牙大營，殺上郡都尉，劫掠并、涼、幽、冀四州，兵鋒直抵長安近郊。

漢順帝被迫收縮防線，將西河郡治從平定（今內蒙古東勝）遷至離石（今山西呂梁），上郡治遷至夏陽（今陜西韓城），朔方郡治遷至五原（今內蒙古包頭）。曾經的匈奴腹地淪為漢匈拉鋸戰場，牧民們“廬帳盡毀，牛羊被奪，老弱轉死溝壑”。

同年秋，漢朝集結幽州烏桓諸郡營兵及鮮卑騎兵共 2萬人，由中郎將張耽率領，在馬邑（今山西朔州）設伏。

張耽利用馬邑盆地“兩山夾川”的地形，以輕騎誘敵深入，主力埋伏于兩側山谷。吾斯叛軍見漢軍棄輜重而逃，縱兵追擊，進入峽谷后，漢軍伏兵驟起，“弓弩齊發，矢下如雨”。

混戰中，車紐單于投降，吾斯率殘部突圍。次年春，張耽的鮮卑騎兵在谷城（今山西臨縣）再次擊敗吾斯殘部，叛亂基本平定。

此戰后，南匈奴核心牧區西河、朔方遭漢軍與鮮卑聯軍洗劫，“牛羊被獲者不可勝數”，經濟體系徹底崩潰。

永和六年（141年），漢朝冊封長期居留洛陽的匈奴貴族守義王兜樓儲為呼蘭若尸逐就單于，派中郎將護送回單于庭。傳統“兄弟相續”制度徹底失效，標志漢朝對南匈奴控制已深入到干預單于廢立的核心權力。東漢與南匈奴關系從“羈縻”轉向直接統治。

永和五年叛亂后，南匈奴單于庭被迫南遷，作為獨立政治實體的南匈奴名存實亡。此時的南匈奴已無完整的部落體系，單于庭僅能控制并州數郡，部眾或依附鮮卑，或內遷漢地，與漢人雜處，逐漸漢化。曾經“控弦三十萬”的南匈奴，至此名存實亡。

從阿族叛亂到馬邑之戰，不過十五年光陰，卻見證了南匈奴從“藩屬政權”到分崩離析的全過程。南匈奴的人口銳減三成，傳統的游牧經濟徹底崩潰。貴族們開始學習漢人的農耕技術，在汾河谷地種植粟米；普通牧民則淪為漢朝地主的佃戶，用匈奴語夾雜漢語討價還價。

烏稽侯單于時期的經濟依附、休利單于時期的政治高壓，最終在馬邑的戰火中化作塵埃。漢朝的“中郎將監護制”看似強化了控制，實則激化了矛盾；“以夷制夷”的策略非但未能制衡鮮卑，反而讓南匈奴淪為犧牲品。

當最后一批匈奴牧民趕著瘦羊渡過黃河，回望陰山方向的烽煙，他們或許還記得呼韓邪單于“愿保塞傳之無窮”的誓言，卻不知在漢匈博弈的棋盤上，南匈奴早已是一枚注定被棄的棋子。

馬邑的風沙掩埋了戰場的尸骸，卻在史書上留下濃墨重彩的一筆——這是匈奴作為獨立的政治實體的終章，也是游牧文明與農耕文明在北疆碰撞的永恒注腳。