第一節　常見的發病因素

一、局部因素

（一）物理刺激

1.慢性機械刺激

慢性機械刺激包括殘根、殘冠、銳利牙尖、不良修復體等。臨床上常見于雙頰、舌緣、舌腹等部位，黏膜病損與殘根、殘冠、銳利牙尖、不良修復體等損傷因素相契合，初起表現為創傷性潰瘍，若未及時去除損傷因素，在長期慢性刺激下，潰瘍經久不愈，易發生惡性轉化，導致口腔鱗癌的發生。

2.輻射損傷

輻射包括電離輻射（α射線、β射線、γ射線和X射線等）和非電離輻射（紫外線、熱輻射、無線電波和微波等）。電離輻射是目前公認的致癌因素之一，口腔頜面部受到的電離輻射多為醫源性暴露。近年來，隨著腫瘤患者生存期的延長，二次原發癌（second primary tumors，SPTs）的發生率有所增加，而放射治療作為二次原發癌的一個重要誘因，逐漸被關注。發生于口腔頜面部放療后的二次原發癌，不僅可繼發于口腔癌/口咽癌放射治療后，也常見于頭頸部其他腫瘤，特別是鼻咽癌放療后。Chen等學者發現，鼻咽癌放療后，發生二次原發癌的20年累積發病率高達5.37%，而口腔是其最常見的發病部位。此外，紫外線輻射等非電離輻射也與口腔癌的發生相關，例如，唇癌多發生于戶外工作者，被認為是接受過量的紫外線輻射的緣故。

3.熱刺激

Whiteman和Green等學者指出，進食過熱食物可誘發食管癌，灼傷可引起皮膚癌。由于口腔/口咽與食管、皮膚具有相似的組織結構，均為鱗狀上皮，提示熱刺激對于口腔癌及口咽癌的發生可能具有重要影響。Mccormack等的研究指出，唇癌好發于長期吸雪茄煙和煙斗的人群。Dasanayake等的研究顯示，在飲用馬黛茶的拉丁美洲人群中，口腔癌/口咽癌發病風險顯著提高，這可能與馬黛茶的化學成分或茶的高溫刺激有關。但Mclaughlin和Ren等人的研究則顯示，熱飲與口腔癌/口咽癌的發生無明顯關聯，甚至發現熱茶的飲用與口咽癌的發生呈負相關。因此，熱刺激在口腔癌/口咽癌發生中的作用，尚待更多證據進行闡釋。

（二）化學刺激

1.煙草

吸煙與腫瘤相關的流行病學證據最早出現于20世紀20年代，其與肺癌的因果關系于20世紀50年代被確立。隨后，國際癌癥研究機構于1985年確立了吸煙與其他多種腫瘤的關系，其中包括口腔和咽部腫瘤。煙草目前被認為是口腔癌和口咽癌的主要危險因素，國際癌癥研究機構將吸煙歸類為口腔和咽部的第一類致癌物。煙油中含有苯芘、N-亞硝基吡啶等致癌物質，其含量與煙草種類具有一定關系。與不吸煙者相比，吸煙者患口咽癌及口腔癌的風險分別增加6.76倍和3.43倍，并且呈一定的量效關系。對于戒煙患者，發生口腔癌和口咽癌的風險隨時間推移而下降，戒煙10年或更長時間后與不吸煙者的風險接近，而咀嚼煙葉比吸煙導致口腔癌的風險更高。

2.酒精

酒精是口腔癌和口咽癌發生的獨立危險因素。Turati等人的研究發現，調整吸煙等混雜因素后，重度飲酒者（每日攝入超過60g或每日飲酒超過4標準杯或每周飲酒超過4～7標準杯）發生口腔癌/口咽癌的風險增加3.1～7.8倍。此外，酒精攝入與口腔癌/口咽癌發生之間存在量效關系，每日飲酒量與發生口腔癌/口咽癌的相對危險度呈正相關。酒精誘發口腔癌/口咽癌的機制尚不明確，其可能的原因包括：乙醇被上皮細胞和菌群代謝為已知致癌物乙醛；酒精飲料本身含有醛和各種致癌污染物，如多環芳香烴和亞硝胺等。營養不足也可增加重度飲酒者發生頭頸癌的風險。此外，酒精與煙草具有協同促癌作用。

3.檳榔

檳榔是世界衛生組織所列的一級致癌物。檳榔由檳榔子、熟石灰和檳榔葉混合而成，可與煙草、甜味劑和/或香料混合使用，咀嚼檳榔令人產生愉悅的心理效果，主要流行于亞洲及全球移民亞洲社區，約6～12億人食用。印度是世界上檳榔消耗量最大的國家，我國則主要見于臺灣、海南、湖南等地區。Guha等人的研究發現，咀嚼檳榔可導致口腔/口咽的癌變風險升高達10倍以上，且檳榔咀嚼量、咀嚼時間與癌變呈量效關系。吸煙、飲酒及咀嚼檳榔對口腔癌的發生具有協同作用，三種習慣均有的人群發生口腔癌的風險增加39倍。檳榔生物堿被認為是檳榔的活性成分，生物堿中的檳榔堿是毒性的主要來源，其次是檳榔次堿。檳榔堿和檳榔次堿是誘變劑，可在哺乳動物細胞中誘導DNA鏈斷裂、染色體畸變、姐妹染色單體交換和微核形成。此外，檳榔堿還可以通過人體口腔和消化道中的亞硝化反應形成檳榔特有的亞硝胺物質（檳榔特異的N-亞硝胺），從而引起細胞增殖異常和癌變。

（三）生物因素

1.病毒感染

（1）HPV感染：

近年來，隨著戒煙戒酒以控制患癌風險，HPV感染逐漸成為頭頸鱗癌的重要病因之一。HPV相關的頭頸鱗癌多發生于口咽部，尤其是上腭和舌扁桃體；反之，僅有一小部分口腔癌是由HPV感染所引起。基于流行病學、臨床病理學和分子研究的證據，HPV感染被認為是部分口咽癌患者的致病因素，HPV相關口咽癌也成為了一類獨立的疾病。HPV是一種球形無包膜的雙鏈DNA病毒，對鱗狀上皮細胞具有特定的嗜性，具有感染皮膚或黏膜組織的能力，主要通過接觸感染部位或污染的物品傳播。依據國際人乳頭狀瘤病毒參考中心（International Human Papillomavirus Reference Center）發布的數據，目前已分離出200多種不同的HPV類型，并將進一步進行分類。依據其驅動惡性轉化的能力分為低危型和高危型：低危型HPV（如HPV6和HPV11）引起良性口腔黏膜病損，包括尋常疣、尖銳濕疣、局灶性上皮增生等；高危型HPV（如HPV16和HPV18）則與口腔潛在惡性疾患及惡性腫瘤的發生密切相關。目前認為，HPV病毒蛋白E6、E7的異常表達在其致癌過程中發揮關鍵作用。HPV感染口腔黏膜的過程中，病毒蛋白E2負向調控病毒蛋白E6和E7的表達。在HPV病毒游離基因整合進入宿主基因過程中，E2基因表達缺失，導致E6和E7蛋白表達水平增高，E6、E7分別與宿主細胞內抑癌基因p53、pRb結合，抑制其功能，從而參與細胞周期調控，導致細胞增殖失控，促進癌變。

（2）EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染：

EBV常見于鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤，近年來發現，其可能在口腔癌/口咽癌中也發揮作用。Acharya等人的研究發現，口腔癌組織標本中可檢測到EBV，檢出率約為32.5%。EBV陽性的口腔癌分化程度較高，預后較好。Meta分析結果顯示，感染EBV人群患口腔癌的風險升高2.5倍。在口咽癌標本中，EBV檢出率約為27.4%。這些證據提示，EBV感染與口腔癌/口咽癌的發生發展具有一定的聯系，但目前的研究大多集中在兩者的相關性，對于其致病機制的研究較少，有待進一步深入分析。

（3）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染：

HCV是已知的與肝癌等腫瘤相關的病毒。近年來發現，HCV感染與口腔扁平苔蘚等口腔潛在惡性疾患以及口腔癌/口咽癌的發生發展相關。Meta分析結果顯示，HCV感染后患口腔癌的風險升高2.13倍，患口咽癌的風險升高1.81倍。此外，在丙型肝炎患者中，使用抗HCV治療能夠顯著降低口腔癌發病風險。

（4）其他病毒感染：

除了上述所提到的病毒，單純皰疹病毒1型（herpes simplex virus 1，HSV-1）、人類巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）、人類皰疹病毒6型（human herpes virus-6，HHV-6）等可能也參與了口腔癌/口咽癌的發生發展，但由于人群選擇、標本制取和檢測手段等多種因素的影響，不同研究得到的結果差異較大，目前學術界也未能形成一致的觀點。這些病毒是否具有直接的病因學作用，尚待進一步探究。

2.細菌感染

系統回顧顯示，牙周炎人群中患頭頸癌的風險升高3.17倍，牙周炎是頭頸癌的獨立危險因素，其中主要為口腔癌和口咽癌。目前認為，牙周炎中的具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌是促進口腔癌/口咽癌發生發展的主要細菌。這兩種細菌為革蘭氏陰性厭氧菌，均可在小鼠模型中誘導口腔癌的發生。

具核梭桿菌可誘導口腔上皮細胞表達β-防御素2（一種抗菌肽），進而導致白介素-6（IL-6）和IL-8等炎癥因子的釋放，形成一個促炎的腫瘤微環境。具核梭桿菌黏附素（FadA）可以與上皮細胞的E-鈣黏蛋白相互作用，使其失活，增強黏膜的通透性。另外，細胞內游離的β-連環蛋白激活Wnt靶基因。具核梭桿菌產生Fap2等細菌蛋白通過與抑制性T細胞免疫受體結合降低自然殺傷細胞和T細胞活性，從而保護具核梭桿菌和附近的腫瘤細胞不被免疫細胞殺死。具核梭桿菌還可通過增強基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和MMP-13的活性，降解基底膜從而促進腫瘤的遷移和侵襲。

牙齦卟啉單胞菌被確定為口腔、咽、食道、胃、胰腺、肝臟、結腸和直腸等部位腫瘤的獨立危險因素。牙齦卟啉單胞菌可激活和補充Toll樣受體2（TLR2）和TLR4，并促進IL-8等炎癥因子的釋放。牙齦卟啉單胞菌通過FimA黏附分子誘導上皮間充質轉化以及加速細胞周期。牙齦卟啉單胞菌還可通過抑制上皮細胞的細胞色素C、P2X受體，下調Caspase-3活性，上調抗凋亡基因Bcl-2和Survivin的表達，抑制細胞凋亡。牙齦卟啉單胞菌產生的牙齦素可裂解并激活MMP9使其成熟，降解基底膜，促進口腔癌的轉移。此外，牙齦卟啉單胞菌還可通過促進PD-L1與其受體PD-1結合，抑制T細胞活化；上調口腔癌細胞B7-H1和B7-DC受體表達，使激活的T細胞發生凋亡，從而使口腔癌細胞發生免疫逃逸。

銅綠假單胞菌是一種從口腔癌中分離出的稀有菌屬，因其具有引起上皮細胞DNA斷裂以及促進細胞遷移、轉移等能力而具有一定的致癌性。該菌通過鞭毛、脂多糖和外毒素激活NF-kB信號通路而促進IL-8的分泌，發揮促癌作用。

3.真菌感染

白色念珠菌（candida albicans，C.albicans）是口腔中最常見的機會性致病真菌，當口腔局部環境改變或者機體抵抗力下降時，可引起黏膜念珠菌病或系統性念珠菌病。近年來的研究發現，白色念珠菌感染與口腔癌關系密切。一方面，口腔癌患者免疫功能低下，或接受放/化療后處于免疫抑制狀態，白色念珠菌的感染風險增加，影響預后；另一方面，越來越多的證據表明，白色念珠菌可能通過多種機制促進口腔上皮癌變，推動口腔癌的發生發展。在口腔潛在惡性疾患口腔白斑中，白色念珠菌感染與其上皮異常增生程度顯著相關，伴有念珠菌感染的口腔白斑比未感染者癌變率更高。慢性增殖型念珠菌病也被稱為念珠菌性白斑，若未能及時有效治療，其癌變率可高達10%。在口腔癌患者中，白色念珠菌的定植程度較正常對照組顯著升高，并且腫瘤中分離出來的白色念珠菌與正常對照組具有不同的基因型，腫瘤組織中的白色念珠菌菌株具有更強的產生乙醛和亞硝基化活性的能力。目前認為，白色念珠菌可能通過破壞上皮屏障、產生致癌物質（包括亞硝胺、乙醛等）、誘導慢性炎癥反應、激活Th17細胞和Th17反應等機制發揮促癌作用。此外，念珠菌的定植與具核梭桿菌增加相關，并可能與煙酒等誘癌因素發揮協同促癌作用。

4.口腔微生物與煙酒等因素的協同作用

口腔微生物受到吸煙、無煙煙草使用和飲酒等習慣的影響，誘導口腔黏膜微生態發生改變，使口腔癌的風險增加。一些共生菌如奈瑟氏菌屬在吸煙者中減少，而梭桿菌屬、艱難桿菌屬和坦納菌屬增加。尼古丁已被證實可促進細菌黏附于口腔黏膜，尼古丁的代謝產物可替寧顯著增加牙齦卟啉單胞菌對上皮細胞的侵襲能力。吸煙也可以減少宿主對牙齦卟啉單胞菌的反應，并且吸煙引起的局部免疫抑制可能是一種新的致病機制。另外，細菌也在不同形式煙草的亞硝胺的活化中起增強作用。無煙煙草的產物可以促進口腔癌相關的菌屬增加，如優桿菌屬、鏈球菌屬和消化鏈球菌屬。煙草特有的亞硝胺可減少韋永氏球菌屬等常見菌屬。酒精攝入亦影響微生物組，酒精可增加彎曲桿菌屬等口腔癌相關細菌。重度飲酒者（每日飲酒1～2次以上）和同時吸煙飲酒者口腔和腸道中分解乙醛的乳桿菌減少。因此，飲酒破壞了口腔微生物環境，并增強了乙醛相關的致癌作用。牙齦卟啉單胞菌也是致癌物乙醛的主要生產者之一，并在促進腫瘤細胞自噬和化療耐藥等方面發揮作用。

（四）基因突變

1.TP53抑癌基因

TP53是鱗癌中最常見的突變基因。口腔癌中TP53的突變率為76%～80%，頭頸腫瘤中非口腔癌的TP53突變率為43%～63%。HPV感染相關的口咽癌TP53突變率有所降低，因為HPV病毒癌蛋白E6可介導TP53失活，降低TP53的突變率。TP53突變使得細胞代謝穩態被打破，從而利于腫瘤的發生。

2.P16-Cyclin D1-CDK4/6-Rb信號軸

P16-CyclinD1-CDK4/6-Rb信號軸的異常改變是導致腫瘤不可控性增殖的重要原因之一。CDKN2A基因（編碼P16蛋白）的缺失、或者CCND1（編碼Cyclin D1蛋白）基因的異常擴增，可導致腫瘤細胞持續增殖。在頭頸鱗癌中，高達58%的患者發生CDKN2A基因純合子缺失或者突變，31%的患者發生CCND1基因的異常擴增。在口腔癌中，CDKN2A的缺失或CCND1的異常擴增在94%的患者中被觀察到。CDK4、CDK6基因在口腔癌中也存在異常高表達，通過抑制Rb蛋白發揮促癌作用。

3.RAS癌基因

RAS具有三種同工型（HRAS、KRAS和NRAS），與KRAS和NRAS相比，HRAS的突變在口腔癌中更為頻繁。口腔癌中HRAS的突變率約為11.2%，KRAS和NARS的突變率分別為4.5%和0.3%。Ras蛋白屬于小GTP酶的大家族，它們可響應各種細胞外刺激（例如生長因子）而被激活。RAS基因突變使Ras蛋白維持于活化狀態。活化的Ras蛋白可進一步激活下游的MAPK和PI3K/AKT通路，參與調節細胞骨架完整性、細胞增殖、分化、黏附、凋亡和遷移。

4.表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）

EGFR在頭頸鱗癌中過表達，并與預后不良相關。EGFR的配體與之結合后，EGFR發生二聚化，其胞內酪氨酸激酶（如JAK2）激活并磷酸化多個下游分子，包括轉錄因子STAT3。EGFR和STAT3在癌變過程中的早期激活，提示該途徑可能是癌變早期潛在的治療靶標。抗EGFR的靶向藥物西妥昔單抗，目前已被寫入《中國臨床腫瘤學會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南》，用于治療復發轉移性頭頸鱗癌。

5.Notch

Notch信號通路在細胞增殖和分化過程中發揮重要作用，通過與鄰近細胞之間的相互作用來決定細胞命運。頭頸鱗癌中NOTCH1的平均突變率為12.67%～19.3%，而NOTCH2和NOTCH3的平均突變率為4%。頭頸鱗癌中的NOTCH1突變絕大多數是錯義突變，鄰近重要的受體結構域，例如配體結合結構域（EGF樣重復序列11、12和13）或錨蛋白結構域。

6.PI3K

PI3K是一類對細胞生長、分化和存活至關重要的酶，由PIK3CA基因編碼。在HPV陰性的頭頸鱗癌中，13%的患者具有PIK3CA突變。在HPV陽性的頭頸鱗癌中，56%的患者具有PIK3CA突變。PIK3CA異常擴增在口腔潛在惡性疾患中也可被觀察到，提示其在腫瘤發生早期發揮調控作用。PIK3CA的激活突變主要位于三個位點：編碼螺旋結構域的E542K和E545K以及編碼激酶結構域的H1047R/L。活化的PI3K磷酸化磷脂酰肌醇4,5-雙磷酸酯（PIP2）轉化為磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯（PIP3），從而激活PDK1和AKT，進而影響轉錄、蛋白質合成、代謝、增殖和凋亡。與缺乏PIK3CA突變的腫瘤相比，具有PIK3CA突變的腫瘤對藥物更敏感。

二、全身因素

（一）免疫因素

免疫系統在口腔癌/口咽癌的發生、建立和發展中起著關鍵作用。一般情況下，出現惡性轉化的細胞在腫瘤形成之前就被免疫系統摧毀，一旦免疫系統發生紊亂，就會導致免疫逃逸的出現，從而導致腫瘤發生。此外，腫瘤細胞可通過影響和重塑免疫微環境，利用免疫系統的改變促進腫瘤血管生成、腫瘤生長和轉移。

1.全身免疫系統異常

研究顯示，伴有全身免疫系統疾病的患者口腔癌/口咽癌的發病率升高。與普通人群相比，人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性患者的口腔癌/口咽癌的發病率升高，且發病年齡年輕化。伴有HIV感染的口腔癌/口咽癌常呈現出侵襲性表型，且這類患者的總生存期和無病生存期縮短，這說明機體的免疫系統抑制狀態影響腫瘤的發生發展。盤狀紅斑狼瘡（DLE）是一種慢性、自身免疫性皮膚、黏膜疾病。其好發于頭頸部頭皮、外耳道、皮膚和唇部，亦可累及口內黏膜。WHO將DLE列為潛在惡性疾患，具有轉化為鱗狀細胞癌的潛能。在印度人群的研究顯示，DLE患者中鱗狀細胞癌（SCC）的發生率為0.98%～3.4%。在日本和白種人群中，DLE患者中SCC發生率為2.3%～3.3%。約44.3% DLE患者的病損惡性轉化發生在唇部。在中國人群中的研究報道顯示，87例唇部和口腔黏膜的DLE患者中，有6例發展為鱗狀細胞癌，而伴有重度異常增生或年齡＞ 60歲的患者，惡性轉化的風險明顯增加。這些研究也說明了全身免疫狀態的改變在口腔癌/口咽癌發生發展中具有重要作用。口腔癌/口咽癌還可通過改變免疫細胞組成及數量、控制自身免疫原性、產生免疫抑制介質等多種機制來逃避宿主免疫系統的監控與攻擊。

2.免疫細胞重構

口腔癌/口咽癌被認為是一種免疫抑制性疾病，其淋巴細胞絕對數低于健康人，自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）活性受損，抗原提呈功能低下。腫瘤浸潤性T淋巴細胞在口腔癌/口咽癌中受損，并且與臨床預后相關。調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群，也稱為抑制性T細胞，在腫瘤免疫抑制中發揮重要作用。頭頸癌患者中，Tregs在外周血中增加，并且Tregs數目與樹突狀細胞（dendritic cell，DC）細胞數目和CD8⁺ T細胞數目成反比。Tregs通過產生IL-10、TGF-β或與細胞直接接觸，誘導活化的T細胞凋亡和細胞周期停滯。同時，Tregs還能抑制DC細胞、NK細胞和B細胞的活動，從而促進腫瘤的發生和進展。髓源性抑制細胞（myeloidderived suppressor cell，MDSC）是一種具有T細胞抑制功能的髓系細胞群，在口腔上皮惡性轉化過程中逐漸增多，提示其在癌變過程中扮演了重要角色。MDSC產生一氧化氮和活性氧，它們相互作用催化T細胞受體，從而抑制T細胞受體和人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的相互作用、信號傳遞和激活。MDSC的基礎水平隨著年齡的增長而提高，這可能是隨著年齡增長，腫瘤發生和生長速度加快的原因。

3.免疫原性重塑

腫瘤細胞可通過兩種途徑實現免疫逃逸：一是降低自身固有的免疫原性，二是抑制抗腫瘤免疫應答信號。免疫系統識別腫瘤細胞的一個關鍵成分是HLA復合物，它將經過處理的腫瘤抗原肽呈遞給T淋巴細胞。腫瘤細胞可以通過改變HLA Ⅰ類表達來減少T細胞介導的識別。在頭頸鱗癌中，通過測序觀察到特定的HLA等位基因、β2微球蛋白和抗原加工遞呈組件（antigen processing machinery，APM）的突變。HLA/APM編碼基因的染色體缺陷和基因調控表達障礙可導致頭頸鱗癌中HLA和APM成分表達的選擇性缺失，與患者不良預后相關。HLA完全缺失的細胞雖然可以通過T細胞識別來逃避免疫反應，但卻是NK細胞激活的強烈觸發因素，因此，腫瘤細胞在降低自身免疫原性的同時，會避免HLA表達的完全缺失。另外，腫瘤細胞可通過免疫檢查點受體-配體信號調控，抑制免疫應答。已發現的發揮免疫抑制功能的免疫檢查點包括：PD-1、PD-L1、CTLA-4、淋巴細胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）和T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin mucin protein-3，TIM-3）。PD-L1作為PD-1的配體，在包括頭頸癌在內的多種腫瘤細胞系中表達上調，并誘導細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）功能喪失。CTLA-4屬于B7受體家族成員，在CD4⁺、CD8⁺和Tregs細胞表達，與CD28競爭性結合其刺激配體CD80和CD86。LAG-3是另一種已被證明的增強Tregs功能的受體。TIM-3的表達水平與患者不良預后相關，其作為免疫抑制的標志物仍在研究中。

4.免疫抑制介質

研究發現，口腔癌/口咽癌細胞能夠分泌一系列細胞因子，介導免疫抑制功能。TGF-β可抑制NK細胞和T細胞的激活，并且在促進DC分化中起關鍵作用。IL-6通過激活STAT3信號通路，抑制DC細胞成熟，抑制NK細胞、T細胞、中性粒細胞和巨噬細胞激活，與腫瘤復發及患者死亡有關。STAT3作為一種重要的促癌轉錄因子，參與多條免疫抑制途徑，如促進IL-10信號轉導、DC抑制和Tregs產生。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被認為是血管生成的促進劑，在90%的頭頸鱗癌中高表達，并在腫瘤微環境中增加未成熟DC細胞的比例，被認為是導致T細胞功能障礙和失活的重要原因。

（二）代謝因素

近年來，隨著生活方式及飲食習慣的改變，代謝紊亂成為威脅人類健康的一大要素，而代謝紊亂與腫瘤的關系也逐漸被重視。代謝重編程是腫瘤的重要特性之一，部分學者認為腫瘤也是一種代謝性疾病。因此，深入理解代謝因素在腫瘤發生發展中所扮演的角色，是闡明腫瘤發病機制的重要組成部分，也是尋找腫瘤代謝分子靶標的重要基礎。

1.糖代謝異常

系統回顧顯示，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群患口腔潛在惡性疾患和口腔癌的風險顯著升高，并且糖尿病患者中口腔癌的死亡風險是普通人群的2.09倍。目前認為，糖尿病引起的高胰島素血癥和胰島素抵抗，是促進口腔癌發生及進展的重要機制。胰島素抵抗及高胰島素血癥導致胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）受體激活，而IGF-1受體作為促增殖（PI3K-AKT-mTOR和MAPK（Ras-Raf-MEK-Erk））和抗凋亡（Bcl-2）途徑的激活劑，參與腫瘤的發生發展。高胰島素血癥激活的促增殖信號通路的共同靶點是CCND1基因。CCND1癌基因的激活及其蛋白Cyclin D1的上調在口腔癌的發病機制中起著核心作用，不僅促進了惡性細胞增殖，而且有利于腫瘤細胞遷移。高血糖本身會誘發自由基釋放，導致DNA損傷和氧化應激，被認為是其促癌機制之一。高血糖還可以通過增加缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF1α）的表達來激活抗凋亡機制。此外，腫瘤細胞可發生糖代謝重編程，即在有氧的情況下通過一系列分子機制來削弱氧化磷酸化，進行有氧糖酵解反應，被稱為Warburg效應（Warburg effect）。Warburg效應產生大量乳酸，形成有利于腫瘤細胞生存的微環境，為腫瘤細胞制造了增殖優勢，促進腫瘤生長與轉移。并且，Warburg效應通過與T細胞競爭性攝取葡萄糖，形成局部低氧、酸化微環境，從而抑制T細胞的監控和殺傷力，有利于腫瘤免疫逃逸。

2.脂代謝異常

近年來，隨著飲食習慣的改變，肥胖人口激增。40年來，全球肥胖人口從1.05億上升至6.41億，而中國肥胖人口已達9 000萬，超越美國位居世界首位。肥胖及其誘發的脂代謝異常，已成為威脅健康的一大要素。流行病學證據表明，肥胖是多種腫瘤發生的獨立危險因素，體重指數（body mass index，BMI）與胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌、肝癌等十余種惡性腫瘤的發生密切相關。對于肥胖與口腔癌/口咽癌的關系，目前研究結果尚存在一定矛盾。Karnell和Albergotti等人的研究發現，在口腔癌/口咽癌患者中，BMI越高，其生存時間越長，但晚期口腔癌/口咽癌患者往往伴有體重下降，如果不排除腫瘤對體重的影響，可能就會得到相反的結果，這種現象也被稱為肥胖悖論（obesity paradox）。Iyengar和Hu等人的研究結果則顯示，在早期口腔癌患者中，肥胖患者死亡風險是正常體重患者的3.848倍，肥胖是口腔癌患者不良預后的獨立危險因素。類似的，有病例對照研究表明，低體重或消瘦者（BMI ＜ 18.5kg/m²）患頭頸（口腔、口咽和喉）鱗癌的風險更高，而肥胖的人患頭頸鱗癌的風險相對較低，同樣可能受到肥胖悖論的影響。因此，未來需要設計更完善的前瞻性研究或者基礎研究，深入闡釋肥胖與口腔癌/口咽癌的關系。現有研究表明，瘦素（leptin）、脂聯素（adiponectin）和內脂素（visfatin）等脂肪因子，脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）、脂肪酸結合蛋白（fatty-acid-binding protein，FABP）等脂代謝相關蛋白，以及白色脂肪組織炎癥（white adipose tissue inflammation）可能是脂代謝異常參與口腔癌/口咽癌發生及進展的潛在分子機制。

3.氨基酸代謝異常

葡萄糖和谷氨酰胺是血漿中含量最豐富的兩種營養物質，它們共同構成了哺乳動物細胞中碳和氮代謝的主要來源。目前的研究發現，口腔癌和正常口腔組織中的谷氨酰胺濃度都是葡萄糖的7～11倍。此外，檢測到的口腔組織中大多數氨基酸的濃度高于其他組織中的濃度，如胃、結腸、肌肉和血液，表明口腔組織本質上蛋白質周轉代謝率較高。通過氣相色譜-質譜（GC-MS）高通量代謝組學分析發現，口腔癌組織中的氨基酸譜與正常組織中的顯著不同。口腔癌組織中谷氨酸含量最高，而正常組織中谷氨酰胺含量最高，這種反向聯系表明，口腔癌組織中谷氨酰胺向谷氨酸的轉化增強，提示谷氨酰胺可以作為一種額外的能量來源。谷氨酰胺作為人體血漿中含量最豐富的氨基酸，是口腔癌代謝的關鍵氨基酸，在癌細胞中為生物大分子的合成提供了碳和氮的來源。谷氨酰胺分解代謝分為兩步。第一步由谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）催化轉化為谷氨酸，谷氨酸通過谷胱甘肽來清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）進而介導抗氧化防御功能。第二步由谷氨酸脫氫酶催化，將谷氨酸轉化為α-酮戊二酸，作為三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA）的替代碳源。因此，谷氨酰胺分解可能參與TCA的生化途徑，作為能量、乳酸和生長因子的額外來源，或維持其他前體代謝物（脂質、膽固醇、氨基酸）水平，從而為腫瘤細胞的快速增殖提供能量，還可以通過參與谷胱甘肽的合成來提高細胞的抗氧化防御能力。谷氨酰胺轉運蛋白SLC1A5/中性氨基酸轉運載體ASCT2在腫瘤細胞中具有攝取氨基酸的功能，并在腫瘤細胞中的谷氨酰胺轉運中發揮重要作用。研究表明，SLC1A5/ASCT2和GLS在口腔鱗癌多步驟癌變過程中高表達，表明谷氨酰胺分解是口腔黏膜癌變過程中中間代謝的重要途徑。靶向敲除ASCT2基因可以降低谷氨酰胺的攝取和谷胱甘肽的表達水平，導致細胞內ROS積聚，從而誘導口腔癌細胞凋亡。ASCT2可能通過介導谷氨酰胺代謝調控腫瘤生長，并可能作為口腔癌患者的一個重要預后因素。Luo等人的研究發現，口腔鱗狀細胞癌組織中ASCT2和GLS的表達明顯高于癌旁正常黏膜，且二者呈正相關，提示ASCT2和GLS介導的谷氨酰胺代謝可能在口腔癌細胞的增殖中起重要作用。

（三）營養因素

據流行病學調查研究，每天攝入蔬菜和水果（＞ 400克/天）能夠預防至少20%的癌癥。植物性食品的保護作用可能歸因于多種物質，如類胡蘿卜素、維生素C和E、葉酸、類黃酮、纖維和番茄紅素等。Edefonti等人的研究分析了三種不同的飲食模式，發現高攝入量谷物類食物與口腔癌和口咽癌發生無明顯關聯，但高脂肪的攝入能夠增加口腔癌和喉癌的風險，而抗氧化性維生素和纖維等主要營養素的高攝入量與口腔癌和咽癌的風險呈負相關。水果和蔬菜內含有豐富的抗氧化生物活性物質。Lawal等人的研究發現口腔癌患者血清抗氧化維生素水平較正常人水平降低，并指出抗氧化維生素可以作為監測口腔癌發生的預測因子。此外，蔬菜中含有豐富的膳食纖維。它一方面可以降低血糖負荷，改善胰島素敏感性，影響IGF-1表達含量；另一方面，膳食纖維的抗氧化和抗炎作用，能夠抑制機體同致癌物相結合，抑制DNA的氧化損傷。幾項流行病學研究已經指出，富含水果和蔬菜、低動物性產品的飲食模式與降低口腔、咽部和其他癌癥的風險有關。此外，類黃酮、類胡蘿卜素和檸檬苦素已被證明對氧化應激、炎癥、感染、心血管疾病、神經退行性疾病和某些類型的癌癥有保護作用。國際頭頸部癌癥流行病學聯盟發現，飲食中類胡蘿卜素含量低的人和頻繁暴露于吸煙環境的人患頭頸鱗癌的風險是類胡蘿卜素攝入量高的不吸煙者的30倍以上。除此之外，Grimm等學者注意到口腔癌患者缺乏大量維生素D，推測口腔癌與吸煙、飲酒和維生素D缺乏之間存在相關性。Lipworth等學者在病例對照研究中發現，維生素D攝入量低的重度吸煙者患食道癌、口腔癌和口咽癌的風險增加了9～10倍。然而，關于維生素D代謝在頭頸鱗癌發生中的潛在作用還需要進一步研究。

（四）遺傳因素

患有某些罕見遺傳性疾病的患者患口腔/口咽癌的風險增加，如范可尼貧血、先天性角化不良等。范可尼貧血（Fanconi anemia，FA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征是DNA修復受損（由于22個FANC基因中的任意一個基因突變），主要表現為再生障礙性貧血、進行性全血細胞減少、先天畸形以及癌癥發生的風險增加。癌細胞的一個重要特征是基因組不穩定，患有FA個體的DNA修復功能異常，8.2%～10.5%的FA患者伴發實體瘤，最常見的是舌鱗癌。盡管造血干細胞移植（haematopoietic stem cell transplant，HSCT）是治療FA骨髓衰竭的主要方法，但FA患者HSCT治療后10年發生實體瘤的概率在2.2%～6.1%之間，患頭頸部腫瘤的風險也顯著增加，更存在相當一部分患者直到發現癌癥時才被診斷出患有FA。因此，患有口腔癌的年輕人建議進行FA診斷測試。口腔癌最常見的危險因素是吸煙、飲酒、咀嚼檳榔、輻射等，即使在沒有暴露于常見危險因素的情況下，FA患者也可能發生口腔癌，其口腔癌高發的機制尚不清楚，可能與基因組不穩定性有關。口腔癌與FA具有共同的分子特征，口腔癌組織中FANCB、FANCC、FANCF、FANCJ和FANCM等FA相關基因存在突變和轉錄抑制，BRCA1、BRCA2、FANCD2和FANCG等基因組區域發生擴增。此外，頭頸鱗癌中FANCE、FANC1和FANCD2基因突變負荷增加，FA基因雜合性丟失，提示FA相關的基因改變可能發揮促癌作用。

先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）是以皮膚表現為特點，可發展成骨髓再生障礙或腫瘤的多系統損害性連鎖遺傳綜合征。其遺傳方式包括X連鎖隱性、常染色體顯性和常染色體隱性三種形式。本病有三個特征：①甲營養不良不能形成甲板；②口腔或陰道黏膜白斑；③皮膚可有廣泛網狀色素沉著，特別是光暴露部位。DC患者可因患口腔白斑而導致惡變風險增加，惡變率約為35%。

（五）其他

1.環境污染物

在臺灣一些口腔癌發病率高的地區，研究發現土壤中致癌重金屬（如砷、鉻和鎳）濃度升高。

2.職業暴露

Riechelmann等的研究報告了口腔癌/口咽癌與各種職業（包括建筑、油漆、木工、金屬加工和機器操作）之間的關系，認為暴露于高濃度的溶劑和金屬/木材/水泥粉塵會增加患口腔癌/口咽癌的風險。

3.晝夜節律紊亂

生物體內存在著調節自身生物活動的生物鐘，生物鐘通常以24小時為1個周期，調節著體內的生化反應，即晝夜節律。在生物體內，大約有43%的基因組通過控制生物體蛋白合成，使生物體體內產生周期性節律變化，這些基因被稱為生物鐘基因。這些基因調節細胞周期、增殖、細胞代謝、分泌等多個生命活動進程，是生命科學活動具有晝夜節律的分子物質基礎。在目前發現的14個生物鐘基因中，參與口腔癌調控的生物鐘基因包括果蠅基因period家族（Per1、Per2、Per3）及Bmal1基因。由于腫瘤細胞增殖的節律性與正常細胞不同，二者具有明顯時間差，為利用生物節律開展腫瘤治療提供了理論基礎。由此發展而來的時辰化療，在臨床試驗中展現出一定的優勢，在口腔癌的化療中能夠發揮減毒、增效的作用。

（夏　娟）