1.1　發展歷程

“合成生物學”一詞最早出現在法國科學家Stephane Leduc所著的《生命的機理》（The Mechanism of Life）一書中，至今已有上百年的歷史。Stephane Leduc在其著作中利用物理學理論闡釋生命起源和進化規律，并認為“合成生物學”是“對形狀和結構的合成”——這種描述與今天的“合成生物學”有較大的差距。

20世紀中期，隨著現代生物學的發展，合成生物學理論和技術基礎逐步形成。1953年，James Dewey Watson和Francis Crick發現了DNA雙螺旋結構，并提出遺傳信息的“中心法則”；1961年，法國科學家Francois Jacob和Jacques Monod用大腸桿菌做試驗，提出了乳糖操縱子模型，推斷出細胞中存在調控線路以響應外部環境，開創了基因調控的研究。進入20世紀七八十年代，隨著PCR等分子克隆技術的出現與發展，基因操作在微生物研究中得到了廣泛的應用，而人工基因調控技術手段的出現，使得基因工程在世界范圍內迅速發展起來，進而使得合成生物學的理論和技術基礎得到完善。1970年，美國科學家Kent Wilcox和Hamilton Smith發現了第一種Ⅱ型限制性內切酶Hind Ⅱ，而這種酶能夠準確識別并切割基因特殊位點（這種酶又稱為“分子手術刀”）；Kathleen Danna和Daniel Nathans通過研究流感嗜血桿菌限制酶對SV40 病毒DNA的特異性切割，得到了限制性內切酶圖譜。

1978年，波蘭科學家Wac?aw Szybalski首次提出了合成生物學愿景，認為限制性核酸內切酶的發現不僅為科研人員提供了DNA重組工具，更引領人類進入了合成生物學領域。1980年，“合成生物學”第一次作為文章標題（《基因外科術：合成生物學的開始》）出現在學術期刊上。

20世紀90年代以后，人類基因組計劃的實施、組學研究的興起促進了系統生物學（systems biology）與生物信息學（bioinformatics）的快速發展。系統生物學是分子生物學之后現代生物學的新階段，其研究對象是自然界中生物的系統整體，以實驗、定量分析、數學模擬、仿真建模等方法作為技術手段，從生物動力學視角對生命現象進行研究，整合不同層次的信息以理解生物系統如何行使功能。

隨著測序技術的不斷改進以及測序成本的降低，基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組等生物信息數據呈指數級增長，使得數據挖掘和數據分析面臨新的挑戰，進而推動了生物信息學的迅速發展。由此可見，生物信息學是一個跨學科領域，其主要研究范疇包括開發用于理解生物數據的方法和軟件工具，需要綜合應用生物學、計算機科學、信息工程、數學和統計學來分析和解釋生物數據。進入21世紀，科學家通過高通量測序技術分析DNA、RNA、蛋白質、代謝產物等，運用系統生物學與生物信息學方法，解析大量細胞成分及其相互作用，為生物體和生命運動提供了“藍圖”，也為合成生物學的出現奠定了基礎。

21世紀初，合成生物學領域有一系列標志性成果陸續發布。2000年，James Collins等人構建了由相互抑制的轉錄因子組成的雙穩態開關；Elowitz和Leibler設計了由三重負反饋環組成的振蕩電路，可進行周期性振蕩的蛋白表達。這兩項發表在Nature雜志上的工作成果，初步建立起了“設計-構建-測試-學習”的調試循環流程，標志著合成生物學作為一個新領域誕生。2002年，紐約州立大學石溪分校的Eckard Wimmer在Science發表論文，通過化學合成病毒基因組獲得了具有感染性的脊髓灰質炎病毒，即人類歷史上首個人工合成的生命體。2003年，Martin等人在大腸桿菌中實現了青蒿酸前體（青蒿二烯）的人工合成，其通過異源表達釀酒酵母甲羥戊酸途徑克服了大腸桿菌中萜類前體物合成的技術障礙。隨著國際基因工程機器大賽（International Genetically Engineered Machine Competition，簡稱iGEM）的舉辦以及合成生物學定義在國際范圍內得到廣泛認可，合成生物學里程碑式成果不斷涌現，科研人員使用電子線路工程學原理研究基因線路設計和定量行為之間的關系，構建了自調節正反饋和負反饋的振蕩器、各類邏輯門等簡單基因線路，探索了真核和原核生物中基因表達和分子噪聲間的關系，增進了對合成生物學的理解。隨后，合成生物學迅速發展的新技術和工程手段使其研究與應用領域大為拓展。圖1-1展示了合成生物學的標志性成果。近十年來，合成生物學使能技術更新換代，工程化、自動化平臺建設逐漸完備，全面推動生物技術、生物產業和生物醫藥發展進入新階段，在實現人類“能力提升”的宏偉目標上邁出了堅實的一步。

圖1-1　合成生物學的標志性成果