第四章　研究第三方在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制與質(zhì)量管理中的作用

第一節(jié)　CRO公司在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制與質(zhì)量管理中的作用

一、CRO公司臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系

（一）質(zhì)量管理體系的建設(shè)基礎(chǔ)

新版GCP和《ICH-GCP E6（R2）》均強(qiáng)調(diào)，申辦者應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系（clinical quality management system，cQMS）。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)覆蓋臨床試驗(yàn)的全過程，包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄、評(píng)估、結(jié)果報(bào)告和文件歸檔。CRO公司受托于申辦者，承擔(dān)部分或全部的臨床研究工作，其臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的建設(shè)應(yīng)與申辦者委托的內(nèi)容相匹配，同時(shí)可以靈活地對(duì)接不同申辦者建立的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系。

盡管藥品制造商在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)等環(huán)節(jié)多遵循GMP、GLP、GSP或質(zhì)量的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（如ISO），但沒有適合臨床試驗(yàn)特殊情況的體系。采取靈活的方法來設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床的質(zhì)量管理體系是關(guān)鍵，通過基于風(fēng)險(xiǎn)的，聚焦臨床的質(zhì)量管理體系，可以更好地解決（在許多情況下可以預(yù)防）反復(fù)出現(xiàn)的質(zhì)量問題。

（二）CRO質(zhì)量管理體系在臨床試驗(yàn)管理中的運(yùn)用

CRO提供的是研發(fā)外包服務(wù)，具備專業(yè)性和服務(wù)性。為滿足申辦者的需求，CRO所構(gòu)建的管理體系需要嚴(yán)格把控質(zhì)量與風(fēng)險(xiǎn)，成本與效益，并且需與公司組織架構(gòu)及績(jī)效評(píng)價(jià)體系相匹配。亦可以參考TransCelerate提出的cQMS。

二、CRO質(zhì)量部門的職能與質(zhì)量管理策略

（一）質(zhì)量部門的職責(zé)

CRO質(zhì)量部門的職責(zé)主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是建立及完善的公司質(zhì)量管理體系，提升公司員工的知識(shí)與技能，保證質(zhì)量管理體系的有效執(zhí)行，為公司的運(yùn)營(yíng)、管理提供戰(zhàn)略性保障。二是在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，開展質(zhì)量保證和/或質(zhì)量控制，滿足客戶需求，實(shí)現(xiàn)公司的經(jīng)營(yíng)目標(biāo)。

（二）質(zhì)量管理策略

1.CRO公司質(zhì)量體系建設(shè)方面的要點(diǎn)

（1）將4個(gè)基礎(chǔ)（了解行業(yè)環(huán)境、管理層對(duì)質(zhì)量的承諾、組織對(duì)質(zhì)量的承諾、持續(xù)改進(jìn)）打牢：管理層是質(zhì)量文化的驅(qū)動(dòng)者，要為所有人營(yíng)造對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)的環(huán)境。

（2）專注合規(guī)性與可執(zhí)行性：建立全面的臨床研究服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）并對(duì)其貫徹執(zhí)行、嚴(yán)格監(jiān)督，在動(dòng)態(tài)的臨床環(huán)境下保證合規(guī)性和可執(zhí)行性。

（3）聚焦關(guān)鍵問題：從整體的臨床開發(fā)角度看待質(zhì)量管理，從設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)估、結(jié)果報(bào)告等過程中整合來自中心級(jí)和項(xiàng)目級(jí)的質(zhì)量問題。

（4）持續(xù)改進(jìn)：快速識(shí)別與處理嚴(yán)重/主要問題，進(jìn)行根由分析，給予CAPA建議。

（5）協(xié)助、督促建立人才培養(yǎng)機(jī)制：使用合適的人才是合格項(xiàng)目的必要條件。

2.臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理過程的管理重點(diǎn)

（1）將7個(gè)要素（流程，資源、角色和職責(zé)，合作伙伴關(guān)系，風(fēng)險(xiǎn)管理，問題管理，知識(shí)管理，支持質(zhì)量成果的文件）落實(shí)到臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施中：將這些要素相互結(jié)合（例如，知識(shí)管理和問題管理為風(fēng)險(xiǎn)管理提供背景信息，風(fēng)險(xiǎn)管理反過來有助于確定潛在問題），以達(dá)到采取行動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)：識(shí)別可能影響患者安全和試驗(yàn)結(jié)果可靠性的關(guān)鍵質(zhì)量因素（關(guān)鍵流程和關(guān)鍵數(shù)據(jù)）。

（3）梳理核心流程：突出流程下的各方責(zé)任主體和具體職責(zé)，清晰直觀地讓客戶感受到端對(duì)端的可視化績(jī)效管理。

（4）質(zhì)量過程控制：聚焦關(guān)鍵質(zhì)量因素，明確質(zhì)量目標(biāo)和質(zhì)量路徑，分角色、分層次保證質(zhì)量輸出，將質(zhì)量文化滲透到項(xiàng)目管理中。

三、臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理

（一）臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理框架

基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)管理框架，符合公司自身的建設(shè)發(fā)展，才是滿足申辦者監(jiān)管要求的風(fēng)險(xiǎn)管理流程/體系。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)始于方案概念的起草，通過組織各方（如申辦者、醫(yī)學(xué)專家、統(tǒng)計(jì)專家、運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)等）頭腦風(fēng)暴的方式，識(shí)別質(zhì)量核心要素。質(zhì)量核心要素需要具體化、指標(biāo)化，通常以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的容忍度和關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)為代表，在實(shí)施過程中需要關(guān)注項(xiàng)目層面和中心層面的依從性（圖4-1）。

1.風(fēng)險(xiǎn)來源

《ICH-GCP E6（R2）》認(rèn)為申辦者應(yīng)專注于確保受試者保護(hù)和試驗(yàn)結(jié)果可靠性的試驗(yàn)活動(dòng)。未按預(yù)期進(jìn)行的可能會(huì)危及受試者保護(hù)或試驗(yàn)結(jié)果可靠性的數(shù)據(jù)和流程稱為關(guān)鍵數(shù)據(jù)和關(guān)鍵流程。為了使風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)得以有效執(zhí)行，組織可以開發(fā)一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)庫(kù)框架，將風(fēng)險(xiǎn)按來源進(jìn)行分類管理。可以從方案設(shè)計(jì)、操作可行性、患者安全、研究執(zhí)行、研究報(bào)告與合作方參與這6大方面來識(shí)別具體風(fēng)險(xiǎn)。這些數(shù)據(jù)或流程在系統(tǒng)和試驗(yàn)級(jí)別中進(jìn)行識(shí)別，以滿足《ICH-GCP E6（R2）》的要求。

2.臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、評(píng)估、控制和監(jiān)測(cè)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要盡早實(shí)施，實(shí)施時(shí)間應(yīng)在試驗(yàn)提交申請(qǐng)給倫理委員會(huì)審核和申辦者與研究機(jī)構(gòu)簽署臨床研究協(xié)議前。制定臨床試驗(yàn)開發(fā)計(jì)劃和試驗(yàn)計(jì)劃時(shí)，就應(yīng)開始考慮適應(yīng)證、研究群體、注冊(cè)的目標(biāo)國(guó)家/地區(qū)伴隨的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，并起草風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解管理計(jì)劃，具體如下。

（1）了解背景：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、研究開發(fā)設(shè)計(jì)、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀、監(jiān)管要求、申辦者的需求等收集內(nèi)外部信息，以識(shí)別可能產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的因素。例如，治療罕見疾病領(lǐng)域的研究，其患者的分布格局可能為臨床試驗(yàn)時(shí)限的可控性帶來風(fēng)險(xiǎn)。

（2）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括3個(gè)步驟，分別是風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)應(yīng)聚焦在關(guān)鍵流程和關(guān)鍵數(shù)據(jù)上。例如，研究產(chǎn)品的存儲(chǔ)條件無(wú)法得到滿足，將存在影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而考慮到對(duì)受試者安全性的潛在影響，因此研究產(chǎn)品的正確存儲(chǔ)可被確定為關(guān)鍵流程。

（3）識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)后：識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)后，通過考慮風(fēng)險(xiǎn)后果的影響程度、發(fā)生的可能性和可檢測(cè)性來制定有效的緩解措施。引用上述舉例，通過幾個(gè)細(xì)節(jié)方面（如運(yùn)輸期間、倉(cāng)儲(chǔ)環(huán)境、中心條件等）判定影響程度、發(fā)生概率及可檢測(cè)性，進(jìn)而確定風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。

（4）緩解風(fēng)險(xiǎn)：緩解風(fēng)險(xiǎn)需確定可以解決該風(fēng)險(xiǎn)的措施。組織應(yīng)考慮多種選擇，包括規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，改變其可能性和/或后果；轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（例如通過保險(xiǎn)）；或通過知情決定接受風(fēng)險(xiǎn)。要考慮針對(duì)關(guān)鍵問題，擬議的行動(dòng)是否會(huì)將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平。如果是運(yùn)輸期間無(wú)法滿足條件，可以通過冷卻裝置等降低發(fā)生的可能性；如果是倉(cāng)儲(chǔ)環(huán)境，可從供應(yīng)商的選擇上規(guī)避此風(fēng)險(xiǎn)；如果是中心條件，可以通過建立中心藥品存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程、日常監(jiān)管、溫度實(shí)時(shí)追蹤等措施降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性。

（5）風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控與審查：組織應(yīng)定期評(píng)估應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施是否達(dá)到了預(yù)期的結(jié)果。如果通過冷卻裝置使運(yùn)輸期間保持低溫，或通過對(duì)中心的加強(qiáng)管理使中心滿足條件，那么證明上述行動(dòng)是有效的，無(wú)須采取進(jìn)一步行動(dòng)，并且可以將行動(dòng)記錄在風(fēng)險(xiǎn)庫(kù)中轉(zhuǎn)換為知識(shí)管理。此外，組織應(yīng)定期評(píng)估內(nèi)部或外部環(huán)境的變化（如新法規(guī)）或來自知識(shí)和問題管理活動(dòng)的信息積累（如趨勢(shì)分析）是否會(huì)產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е卢F(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)管理策略需要修改。

（6）溝通和報(bào)告：對(duì)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)記錄其產(chǎn)生的原因、影響、可能性、可檢測(cè)性和控制措施，需要與各利益相關(guān)方就該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行溝通，獲得統(tǒng)一的意見，并為風(fēng)險(xiǎn)管理流程提供證據(jù)。在風(fēng)險(xiǎn)管理流程的所有階段都應(yīng)與利益相關(guān)方（包括監(jiān)管部門）進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏贤ê妥稍儭?/p>

（二）基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理

1.制定安全監(jiān)查計(jì)劃

制定安全監(jiān)查計(jì)劃時(shí)考慮的要點(diǎn)包括：①藥物/醫(yī)療器械的性質(zhì)。②潛在的已知或預(yù)期毒性/不良后果。③對(duì)身體系統(tǒng)的影響。

應(yīng)考慮的其他問題包括：①開發(fā)階段/分期、研究群體。②健康志愿者或患者。③已知/預(yù)期的安全性問題用常規(guī)臨床醫(yī)療手段是否可處理。④未知的安全性問題，基于臨床前數(shù)據(jù)或藥物類別知識(shí)識(shí)別的預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)，如藥物其他作用有哪些，使用時(shí)是否和原有經(jīng)驗(yàn)一致，是否有潛在的劑量錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)，合并用藥是否會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)（如藥物相互作用，列入禁忌用藥或限制用藥）。

2.數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)

建立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（Data Monitoring Committee，DMC）的基礎(chǔ)性原因是為了加強(qiáng)受試者的安全性保護(hù)，以確保臨床試驗(yàn)中期分析可被執(zhí)行。

處于下述情形時(shí)，試驗(yàn)應(yīng)考慮建立DMC：①研究終點(diǎn)指標(biāo)是高度滿意或不滿意的結(jié)果，甚至是無(wú)效結(jié)果。如在計(jì)劃完成日期前，出于倫理考慮組織進(jìn)行中期分析，而可能提前中止研究。②需優(yōu)先考慮的特定安全性顧慮，例如治療手段和操作程序是侵入性措施。③存在優(yōu)先考慮的信息，提示研究治療可能存在嚴(yán)重毒性。④研究執(zhí)行對(duì)象為弱勢(shì)群體如兒童、孕婦或年老患者，或其他志愿者，垂危患者或有精神疾病無(wú)行為能力者。⑤研究涉及受試者面臨高死亡風(fēng)險(xiǎn)或其他嚴(yán)重結(jié)果，甚至研究目標(biāo)涉及較小的終點(diǎn)指標(biāo)。⑥研究為大樣本、長(zhǎng)時(shí)程、多中心。

如研究存在上述一個(gè)或多個(gè)特性，DMC提供額外監(jiān)管可有助于保護(hù)受試者。在其他試驗(yàn)中，如短期研究或消除癥狀，DMC通常沒有必要建立。

3.對(duì)結(jié)果可信性的風(fēng)險(xiǎn)管理

設(shè)計(jì)結(jié)果可信性的評(píng)價(jià)方法時(shí)，需要識(shí)別和考慮以下內(nèi)容：①簡(jiǎn)單的、相關(guān)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。②終點(diǎn)測(cè)量指標(biāo)客觀，易于準(zhǔn)確評(píng)估。③如無(wú)法使用客觀性觀察指標(biāo)，評(píng)估觀察指標(biāo)時(shí)治療干預(yù)應(yīng)采取有效掩蔽措施，如采用量表評(píng)估療效時(shí)評(píng)估者不能知悉治療藥物分配以避免觀察偏倚，也應(yīng)該考慮到給藥護(hù)士泄露信息造成的觀察偏倚。④合理創(chuàng)建隨機(jī)表和隨機(jī)方法，預(yù)防受試者進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)對(duì)治療分配可預(yù)見。⑤簡(jiǎn)化干預(yù)措施。⑥充分效能以檢測(cè)干預(yù)措施的真實(shí)作用。

四、臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題管理

有效的問題管理框架將改善有關(guān)重大問題的識(shí)別、調(diào)查/評(píng)估、升級(jí)和溝通。重大問題能夠避免重復(fù)發(fā)生，藥物能更快地提供給患者，藥物開發(fā)所需的資源可能會(huì)減少，所有這些都能促進(jìn)臨床研究質(zhì)量的提高。很多臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)針對(duì)問題的管理，往往是不論問題大小，都以同樣的方式來處理。重大問題是指會(huì)嚴(yán)重影響以下任何一項(xiàng)的問題。①患者的安全和獲益。例如，某中心超過50%的受試者進(jìn)行了未經(jīng)倫理批準(zhǔn)的方案修正案中的核磁檢查，且知情同意書中未包含此項(xiàng)操作。②數(shù)據(jù)完整性和/或科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性。例如，在多個(gè)研發(fā)項(xiàng)目中使用的電子日記卡沒有稽查軌跡，以致產(chǎn)生是否由患者自己輸入數(shù)據(jù)及這些數(shù)據(jù)是否被不恰當(dāng)?shù)匦薷牡囊蓡枴＂郾O(jiān)管要求的合規(guī)性。例如，申辦者超過一年以上，未能向監(jiān)管當(dāng)局發(fā)送嚴(yán)重意外及可疑不良反應(yīng)（serious unexpected suspected adverse reaction，SUSAR）報(bào)告。④對(duì)臨床研究企業(yè)的信任。

（一）臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題及分類

1.臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題分級(jí)

在第三章《申辦者在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制與質(zhì)量管理中的作用》已有介紹，在此不再詳細(xì)闡述定義。

2.臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題分類

在第三章《申辦者在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制與質(zhì)量管理中的作用》已有臨床試驗(yàn)的質(zhì)量問題分類介紹，這里引用另外一種分類方法，以供參考（表4-1）。

（二）重要問題的上報(bào)與CAPA管理

重要問題需要各利益相關(guān)方對(duì)其進(jìn)行決策，因此要有適當(dāng)?shù)纳?jí)。為確保重要問題快速升級(jí)和通知，組織應(yīng)預(yù)先定義重要問題并確保有適當(dāng)?shù)纳?jí)途徑。如根據(jù)問題的性質(zhì)、范圍和影響設(shè)定適當(dāng)?shù)纳?jí)和/或通知級(jí)別，明確其定義和實(shí)施的記錄文檔以支持流程。決策樹模型工具可以提供適當(dāng)?shù)耐ㄖ蜕?jí)途徑。

通過CAPA流程管理重大問題，以下是有效且可持續(xù)的CAPA流程的基本要素：①立即采取行動(dòng)，防止進(jìn)一步的負(fù)面影響。②確定責(zé)任人，負(fù)責(zé)調(diào)查問題（收集必要的信息）；確定問題的根本原因，對(duì)問題的范圍和影響進(jìn)行整體評(píng)估，以了解問題是孤立的還是系統(tǒng)的。③確定質(zhì)量負(fù)責(zé)人，制定至少具有以下要素的強(qiáng)效CAPA計(jì)劃，包括解決根本原因的行動(dòng)；實(shí)施細(xì)節(jié)（分配的職責(zé)和時(shí)間表等）；具備有效性檢查，以確保行動(dòng)能夠達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，并防止未來出現(xiàn)狀況。④實(shí)施CAPA計(jì)劃。⑤驗(yàn)證CAPA的長(zhǎng)期可持續(xù)性。⑥執(zhí)行CAPA流程存在延遲或重大挑戰(zhàn)應(yīng)升級(jí)到適當(dāng)?shù)墓芾砑?jí)別。

（三）臨床試驗(yàn)質(zhì)量問題的分析、總結(jié)與反饋

有效的問題管理框架應(yīng)通過檢測(cè)可能的系統(tǒng)性問題或風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，來促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)并增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理。趨勢(shì)分析也是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要輸入（例如提供有關(guān)事件發(fā)生可能性的信息）。

有效的趨勢(shì)分析可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)：①組織承諾和資源。②及時(shí)、全面、完整和有意義的數(shù)據(jù)/信息。③從組織流程和活動(dòng)中識(shí)別的關(guān)鍵數(shù)據(jù)/信息。④構(gòu)造知識(shí)管理存儲(chǔ)庫(kù)，以便于訪問/分析知識(shí)管理存儲(chǔ)庫(kù)中的數(shù)據(jù)/信息。

五、CRO公司質(zhì)量管理體系的改進(jìn)計(jì)劃

CRO公司在建立質(zhì)量管理體系滿足其業(yè)務(wù)需要的同時(shí)，還應(yīng)建立相應(yīng)的流程和制度，保持對(duì)質(zhì)量管理體系持續(xù)性的評(píng)估，不斷審議和改進(jìn)質(zhì)量管理體系以滿足內(nèi)外部環(huán)境的需要。

評(píng)估的主要來源包括但不限于：①外部的相關(guān)（所有涉及公司業(yè)務(wù)范圍的）法規(guī)更新。②客戶對(duì)公司服務(wù)質(zhì)量的反饋。③內(nèi)部所有質(zhì)量活動(dòng)的總結(jié)及定期的質(zhì)量管理體系各要素的成熟度評(píng)價(jià)。

具有適當(dāng)責(zé)任和臨床開發(fā)決策權(quán)的高層領(lǐng)導(dǎo)，應(yīng)根據(jù)改進(jìn)計(jì)劃規(guī)定的頻率定期收集、匯總上述信息來審議質(zhì)量管理體系的績(jī)效，以確保其持續(xù)滿足質(zhì)量目標(biāo)，同時(shí)時(shí)刻與組織的戰(zhàn)略方向保持一致，并提供適當(dāng)?shù)馁Y源支持。

完成評(píng)估和審議后，相關(guān)責(zé)任人應(yīng)對(duì)高層領(lǐng)導(dǎo)表達(dá)對(duì)質(zhì)量管理體系的改進(jìn)意見，可基于公司實(shí)際情況和可用資源實(shí)施充分改進(jìn)或?qū)ψ罹o急的要素進(jìn)行改進(jìn)。高層領(lǐng)導(dǎo)還應(yīng)賦予相關(guān)責(zé)任人足夠的權(quán)力和資源，以便其能夠組織和推進(jìn)必要的改進(jìn)行動(dòng)。高層領(lǐng)導(dǎo)對(duì)質(zhì)量管理體系的改進(jìn)負(fù)有最終責(zé)任，并需定期監(jiān)督和支持改進(jìn)行動(dòng)。