02 咖啡因、時差和褪黑激素
怎樣控制你的睡眠節奏

你的身體怎么知道什么時候該睡覺？當你進入一個新的時區后，為什么會有時差反應？你如何克服時差反應？當你適應了新時區的時間后，為什么回到家會產生更強烈的時差反應？為什么有些人使用褪黑激素來對抗這些問題？一杯咖啡為什么可以（以及如何）使你保持清醒？也許最重要的問題是，你如何知道自己的睡眠是否充足？

有兩大主要因素決定了你什么時候想睡覺，什么時候想醒來。就在你讀到這些文字的現在，這兩個因素都在對你的精神和身體產生強有力的影響。第一個因素，是你大腦深處的24小時生物鐘發射出的信號。生物鐘會制造出循環的晝夜節律，讓你在夜晚和白天的常規時段感到疲倦或清醒。第二個因素，是一種在你的大腦中積聚的化學物質，會制造出“睡眠壓力”。你清醒的時間越長，這種化學物質所制造出的睡眠壓力就會累積得越多，因而你會感覺越困。這兩個因素之間的平衡決定了你白天的清醒和專注程度，晚上感到疲倦并準備上床睡覺的時間，還在某種程度上決定了你會睡得多好。

找到節律了嗎？

本章開頭一系列問題的關鍵，都是你身體中24小時節律的強大塑造力，也就是你的晝夜節律。每個人都有這種晝夜節律（circadian rhythm，這里circadian 中的circa意為“近似”，dian來源于拉丁語diam，意為“一天”)。的確，地球上壽命超過幾天的每種生物，都形成了這種自然的周期。大腦中的24小時生物鐘會將晝夜節律信號傳達給大腦的每一塊區域，以及身體的每一個器官。

這個24小時的節奏可以幫助你決定什么時候想醒來，什么時候想睡覺。但它也控制著其他的節奏模式，包括你偏好的飲食時間、你的心情和情緒、產生的尿量①、核心體溫、代謝率，以及多種激素的釋放。

很顯然，在比賽中打破奧運會紀錄的可能性與一天中的時間段有關，這并非巧合；破紀錄的可能性會在人類晝夜節律的自然高峰（下午的早些時候）達到最大極限。

即使是出生和死亡的時間也證實了晝夜節律的存在，因為維持生命的關鍵代謝、心血管、體溫和激素水平等波動過程，都是由晝夜節律這個生物起搏器所控制的。

早在我們發現這個生物起搏器的很久以前，就有一項巧妙的實驗得出了一個非常了不起的成果：時間靜止——至少是對于一株植物來說。那是1729年，法國地球物理學家讓-雅克·德梅朗（Jean-Jacques d'Ortous de Mairan）發現了表明植物會產生自己的生物鐘的第一個證據。

德梅朗當時正在研究展現“趨日性”（植物的葉片或花朵在白天會追隨太陽在天空中的移動軌跡而生長）的植物的葉片運動。一種特別的植物吸引了德梅朗的注意，它叫含羞草②。這種植物的葉子不僅會在白天追隨天空中太陽的弧形軌跡，而且在夜晚，它們會像枯萎了一樣垂下。第二天早晨，葉子又會像傘一樣張開，如往常般茁壯。這種行為每天早晚都會重復，以至于著名的進化生物學家查爾斯·達爾文（Charles Darwin）稱其為“會睡覺的葉子”。

在德梅朗的實驗之前，許多人認為，植物的舒張和收縮行為完全由對應的日出日落決定。這是一個合乎邏輯的假設：日光（即使是陰天）會促使葉片張開，隨之而來的黑暗則會命令葉片“關門歇業”，折疊起來。這個設想被德梅朗推翻了。首先，他將植物放置在戶外環境中，讓它暴露在白天黑夜的自然光線信號中。結果不出所料，葉子在白天的光照下舒張，并隨著黑夜的降臨而收起。

接下來就是天才的反轉。德梅朗在之后的24小時中將植物置于一個封閉的盒子里，這樣不論白天黑夜，它都會完全處于黑暗的狀態中。在這24小時中，他時不時地在控制下的黑暗環境里觀察這株植物，看它的葉子處于何種狀態。在白天，盡管植物不能接收到自然光照，它仍然表現得好像沐浴在陽光下一樣，葉子揚揚得意地舒展著。而夜幕降臨時，即使沒有收到任何日落的訊號，它也垂頭喪氣地收起葉子，整夜保持著葉子下垂的狀態。

這是一個顛覆性的發現：德梅朗向人們揭示了，生物實際上保持有自己的時間節律，并不是單純聽從太陽的節奏性指令。在植物體內某處，有一個24小時的節律發生器，它可以計算時間，而不需要外界提供諸如日光的任何提示。植物不僅有晝夜節律，而且有“內源性”（endogenous）節奏，也就是體內自我生成的節奏。這就像你的心臟會以自己的自然節拍跳動一樣。不同之處在于，你的心臟節奏要快得多，通常每秒至少跳動一次，而不是像生物鐘那樣每24小時一循環。

令人驚訝的是，我們又花了200年的時間來證明人類也有類似的體內晝夜節律。然而，這個實驗為我們對體內生物時間的理解增添了一些出乎意料的發現。1938年，芝加哥大學的納塞尼爾·克萊德曼（Nathaniel Kleitman）教授與他的研究助理布魯斯·理查森（Bruce Richardson）共同進行了一項更為極端的科學研究。這項研究需要特別的奉獻精神，或許迄今為止還沒有任何研究能與其相提并論。

克萊德曼和理查森把他們自己當成了實驗小白鼠。他們帶著足夠6個星期的食物、水和兩張廢棄的高腳醫療床，住到肯塔基州的猛犸洞（Mammoth Cave）里，這是地球上極深的洞穴之一——事實上，由于過于深邃，它的最深處完全無法探測到陽光滲透。正是在這種黑暗中，克萊德曼和理查森才能夠證明一項驚人的科學發現，它將告訴我們：人類的晝夜節律為大約一天（即circadian），而不是正好一天。

除了食物和水之外，他們還帶了許多用來監測體溫以及他們清醒和睡眠節奏的測量設備。這個記錄區域成了他們生活空間的中心，兩側則是他們的床。高腳床的每一只床腳都安置在一桶水里，就像城堡和四周環繞的護城河一樣，用來阻止猛犸洞深處無數大大小小的生物爬上他們的床鋪。

克萊德曼和理查森面對的實驗問題很簡單：當日夜循環的光線被切斷后，他們睡眠和清醒的生物節律，包括體溫，是會變得完全不穩定，還是會與其他在外面接觸節律性日光照耀的人們保持一致呢？他們一共在黑暗中度過了32天。除了積攢了濃密的面部須發外，他們在這個過程中也有了兩大突破性的發現。第一個發現是，人類就像德梅朗的植物一樣，會在阻絕外界陽光的情況下，形成自己的內源性晝夜節律。也就是說，克萊德曼和理查森都沒有隨機地醒來和入睡，而是表現出了一種可預測的、重復性的模式，即有較長時間的清醒狀態（約15個小時），并伴隨有大約9個小時的睡眠。

第二個出乎意料且意義更重大的發現是，他們規律性循環的“睡眠—清醒”周期并不是精確的24小時，而是始終確切地超過了24小時。理查森當時二十多歲，“睡眠—清醒”的周期為26~28小時。而四十多歲的克萊德曼的周期有點接近24小時，但仍然比24小時長。因此，當移除外部的日光影響時，每個人體內形成的“一天”時間并不正好是24小時，而是稍長一點。這就像一塊計時不準、走得時間較長的手表，隨著外界時間每過一天，克萊德曼和理查森都會通過體內形成的更長的計時法開始計時。

既然我們天生的生物節律并不是精確的24小時，那么我們大概需要一個新的命名：晝夜節律——即大約一天的周期，而不是精確的一天③。在克萊德曼和理查森進行這項開創性實驗的八十多年后，我們確定了一個成年人的體內生物鐘平均持續時間大約是24小時15分鐘。它與地球的24小時自轉周期相差得不算太多，但也不是任何一個有職業自尊的瑞士鐘表匠能夠接受的精確計時。

值得慶幸的是，我們大多數人并不生活在猛犸洞里，也不是生活在類似的黑暗環境中。我們通常會感受到來自太陽的光線，調整我們不精確的、運行時間過長的生物鐘。陽光就像轉動走時不準確的手表側面旋鈕的食指和大拇指，有條不紊地每天重置我們不準確的內部時鐘，將其“調”回精確的24小時，而不是大約的24小時。④

大腦利用日光來達到重新設定時間的目的，這并非巧合。日光是我們所處環境中最可靠的重復性信號。自從我們的星球誕生以來，太陽必定在每天早晨升起，在夜晚落下。事實上，大多數生物會發展出晝夜節律的原因，可能就是為了使自己的身體和行為活動——不管是體內活動（例如溫度）還是體外活動（例如進食）——與地球每日繞軸自轉，也就是形成規律性白天（太陽出現）和黑夜（太陽隱藏）的軌道力學相同步。

然而，日光雖然不是大腦重置生物鐘時可抓住的唯一信號，但只要日光存在，它就仍然是最主要也最優先的信號。大腦也可以利用其他能夠可靠重復的外部信號，比如食物、運動、溫度波動，甚至定時的交流互動等。所有這些信號都有重置生物鐘的能力，讓它能夠精確地維持24小時的節奏。這就是為什么失明的人不會完全失去他們的晝夜節律。盡管他們因為失明而無法接受光的信號，但仍有其他現象可以起到重置的作用。任何大腦用于時間重置的信號都被稱為授時因子（zeitgeber），這個詞來源于德語，是“計時器”或“同步器”的意思。因此，雖然光是最可靠也最主要的授時因子，但還有許多其他因子可以被用于日光的輔助調節，或者在沒有日光的情況下用來調節晝夜節律。

24小時生物時鐘坐落在大腦中央一處被稱為“視交叉上核” （suprachiasmatic nucleus）的地方。這個名字和許多解剖學用語一樣，雖然很難發音，但具有解釋詞義的作用：supra意為“在……之上”，chiasm的意思是“交叉點”。這個交叉點指的是來自眼球的視神經會在你的大腦中央交會，然后換邊行進。視交叉上核恰好位于這個交叉點的上方，這是有充分原因的。在這一位置上，視交叉上核會對從每只眼睛沿著視神經傳送到大腦后部進行視覺處理的光信號進行“抽樣分析”，利用可靠的光信號來校準不準確的內在時間，將其重置為精確的24小時周期，從而防止任何偏差。

如果我對你說，視交叉上核是由2萬個腦細胞（神經元）組成的，你可能會認為它非常大，占據了你顱內大量的空間，但它其實很小。大腦是由大約1000億個神經元組成的，在整個大腦系統的物質中，視交叉上核相對來說非常微小。然而，盡管它如此微小，對大腦和身體其他部位的影響卻絕對不小。這個微小的時鐘是整個生命體生物節律交響樂的中央指揮——對于人類和其他所有生物都是如此。視交叉上核控制著大量行為，包括這一章的重點：你何時想入睡和醒來。

對于白天活動的晝行性物種（比如人類）來說，晝夜節律會在白天激活大腦和身體的許多機制，使你保持清醒和警覺。這些過程會在夜間逐漸變得低緩，從而消除產生警覺性的影響。圖1展示了人類體溫晝夜節律的例子。它代表了一組成年人的平均核心體溫（居然是直腸測量！）。從最左邊的“中午12點”開始，體溫逐漸上升，下午晚些時候達到峰值。然后軌跡變化，體溫開始下降，隨著入睡時間的臨近，體溫會下降到比中午的起始溫度還低。

當你接近通常的就寢時間時，你的生理晝夜節律會相應地將核心體溫下調（圖1），且在入睡約兩小時后達到最低點。然而，這種溫度節律變化和你是否真的睡著無關。如果讓你整夜保持清醒，你的核心體溫仍然會顯示出同樣的模式。盡管體溫下降有助于入睡，但無論你是醒著還是睡著，你的體溫本身都會在24小時內發生上升和下降的變化。這是預先設定的晝夜節律的一種典型證明，它會像節拍器一樣重復一遍又一遍。體溫只是受視交叉上核支配的許多24小時節律中的一項，清醒和睡眠是另一項。因此，清醒和睡眠處于晝夜節律的控制之下，而不是控制著晝夜節律。也就是說，不管你是否睡著，你的晝夜節律每24小時都會循環一次，堅定不移。但是，當我們將個體進行比較后，你就會發現并不是每個人的生理周期都是一樣的。

我的節律與你的不同

盡管人類顯示出一種固定的24小時作息模式，每個人各自的高峰和低谷卻有著明顯的差異。對一些人來說，他們在白天很早的時候就達到清醒狀態的高峰，而睡眠的低谷也在入夜后早早到來。這些都是“晨型人”，大約占總人口數的40%。他們更傾向于在清晨時分醒來，并且很樂意這樣做，他們在一天的這個時候會擁有最理想的工作效率。另一些人則是“夜型人”，約占人口總數的30%。他們更喜歡很晚入睡，第二天上午很晚才起，甚至下午才起床。剩下30%的人處于早晚兩型之間，稍微傾向于夜型人，我自己就是其中之一。

你可能會將這兩類人分別稱為“早起鳥”和“夜貓子”。與“早起鳥”不同，“夜貓子”無論多么努力地嘗試，仍然常常無法在夜里入睡。只有在第二天凌晨時分，“夜貓子”才能夠迷迷糊糊地睡過去。因為晚睡，“夜貓子”當然會強烈地抵觸早起。在這段時間里，他們無法正常工作，其中一個原因就是，盡管他們“醒著”，但他們的大腦在整個清晨仍然處于一種類似睡眠的狀態。在一個叫作前額葉皮質的區域尤其如此，它位于眼睛上方，可以被視為大腦總部所在地。前額葉皮質控制著高層次的思維和邏輯推理，并幫助控制我們的情緒。當“夜貓子”被迫過早醒來時，他們的前額葉皮質仍然處于一種喪失工作能力的“離線”狀態。就像一個在清晨就發動的冷引擎一樣，它需要很長時間才能上升到適合工作的溫度，而在此之前，無法有效地運轉。

成年人的熬夜性或早起性，即睡眠類型（chronotype），是由基因決定的。如果你是個“夜貓子”，那么你父母中的一方（或雙方）很可能也是“夜貓子”。可悲的是，社會對待“夜貓子”的態度是不公平的。首先是“懶惰”的標簽，這是源于“夜貓子”白天起得很晚的習慣，因為他們直到凌晨才睡著。另一些人（通常是早起的人）會根據這種錯誤的假設來指責“夜貓子”，這些人認為這樣的偏好是一種選擇，如果他們不那么懶散，就可以很容易早起。然而，“夜貓子”并沒有選擇去做一個“夜貓子”。由于不可避免的DNA結構，他們生來就處于一種推遲的時間表中。這不是他們的意識缺陷，而是基因宿命。

其次是根深蒂固的、不公平的社會工作日程安排，這種日程安排強烈偏向于一天早早地開始，這對“夜貓子”是一種折磨，對“早起鳥”則是優勢。盡管如今情況有所改善，但標準的工作日程迫使“夜貓子”進入非自然的睡眠節奏。因此，在早晨的時候，“夜貓子”的工作表現遠遠無法達到最佳狀態，而且在下午晚些時候和傍晚的標準工作時間結束以前，他們尚不能表現出真正的潛力。最不幸的是，“夜貓子”更缺乏睡眠，他們不得不同“早起鳥”一起起床，晚上又要比他們更晚才能入睡。因此，“夜貓子”經常會像俗話說的那樣，“蠟燭兩頭燒”⑤。因此，由于睡眠不足導致的更嚴重的健康問題就會纏上他們，包括更高比例的抑郁、焦慮、糖尿病、癌癥、心臟病和中風等。

就這方面來說，我們需要一個社會變革，來為“夜貓子”提供一個折中方案，就像我們為其他身體差異（例如視力障礙）所做的努力一樣。我們需要更靈活的工作時間表，以便更好地適應所有的睡眠類型，而不僅是其中的一個極端。

你可能對大自然為什么會在人們之間安排這種差異產生疑問。作為社會性物種，我們是否應該全都保持同步，從而可以同時起床并保證最充分的人類互動呢？也許并不是這樣。這本書后面會講到，人類很可能進化成了家庭甚至是整個部落共同睡眠，而不是獨自或僅在夫妻之間。鑒于這種進化的背景，經過如此基因編碼的睡眠/清醒時間偏好上的差異所帶來的好處就容易理解了。某一個群體中的“夜貓子”直到凌晨1點或2點才會睡覺，并在早上9點或10點才醒來。而另一些早起的人晚上9點開始休息，早上5點就會醒來。這樣，兩組人作為一個整體而言，盡管每個人都得到了8個小時的睡眠時間，整體上卻只有4個小時處于易受攻擊的狀態（也就是每個人都在睡覺的時候），而不是8個小時。這有可能增加50%的存活率。大自然永遠不會浪費可以提高一個物種的生存安全，從而形成其適應性的生物學特性——這里指的是一個群體中的個體睡覺和醒來的時間這個有益的變量。因此，這種差異性保留了下來。

褪黑激素

你的視交叉上核通過一個叫作褪黑激素的循環信使，將它的日夜反復的信號傳遞給你的大腦和身體。褪黑激素也有其他名字，包括“黑暗激素”和“吸血鬼激素”等。這并不是因為它很邪惡，只是因為褪黑激素是在夜晚釋放的。在視交叉上核的指示下，褪黑激素在黃昏后不久就開始上升，從位于大腦后部深處的松果體被釋放到血液中。褪黑激素的作用就像一個強有力的擴音器，向大腦和身體大聲喊出一個明確的信息：“天黑啦，天黑啦！”這時，我們就收到了一份進入夜間的通知，也就是一個著手安排睡眠時間的生物命令。⑥

這樣一來，褪黑激素通過系統地向整個機體發出“天黑了”的信號來幫助調節睡眠發生的時間安排。但是褪黑激素對睡眠本身的形成幾乎不產生影響：很多人都對此報有錯誤的想法。為了弄清這一區別，請把睡眠看作是奧運會上的100米賽跑。褪黑激素就是負責下令“選手們，各就各位”，然后打響發令槍開始比賽的計時員。當比賽（即睡眠）開始，計時員（褪黑激素）會控制比賽何時開始，但不會參與進去。在這個類比中，短跑運動員本身代表著積極產生睡眠的其他大腦區域和活動過程。褪黑激素會將大腦中的這些睡眠生成區域與就寢時間這一起跑線進行關聯。因此，褪黑激素的作用是提供正式的指令開始睡眠，但不參與睡眠競賽本身。

由于這些原因，褪黑激素本身并不能有效地輔助睡眠，至少不能作用于健康的、不受時差影響的個體（我們稍后會探討時差，以及褪黑激素如何發揮作用）。藥片里即使含有褪黑激素，劑量大概也是極少的。也就是說，褪黑激素藥物存在著很顯著的睡眠安慰劑效應⑦，這一點不應被低估：畢竟，安慰劑效應是整個藥理學中最可靠的效果了。同樣重要的是，在世界各地的管理機構中，如美國食品藥品監督管理局（FDA），非處方的褪黑激素藥物通常不受監管。對非處方藥品牌的科學評估發現，褪黑激素藥物的濃度范圍從少于標簽標注的83%，到高出標注的478%。⑧

一旦睡眠開始進行，褪黑激素的濃度會在整個夜間逐漸降低，直到早晨。黎明時分，當陽光透過眼睛（即使是透過緊閉的眼瞼）進入大腦時，松果體就會像被踩了剎車踏板一樣，關閉褪黑激素的釋放。循環中褪黑激素的缺乏，會通知大腦和身體，睡眠已經到達了終點線。是時候結束睡眠賽跑，并允許活躍的清醒狀態主導余下的時間。這樣看來，我們人類是“太陽能驅動的”。然后，隨著光線的消失，太陽能的制動踏板對褪黑激素的阻礙也隨之消失。褪黑激素逐漸增加，下一階段的黑暗也就接到了信號通知，由此另一場睡眠賽跑也會被召集到起跑線上。

你可以從圖2中看出褪黑激素釋放的典型表現。它從黃昏之后幾小時開始釋放。之后迅速上升，在凌晨4點左右達到峰值。在那之后，隨著黎明的來臨，它開始下降，直到早晨至上午10點左右降至無法檢測到的水平。

有節律，不旅行

噴氣式發動機的出現是全球人類大規模運輸業的一場革命。然而，它制造了一種無法預料的生物災難：噴氣式飛機帶來的速度比我們的24小時生物鐘能夠跟上或適應的速度更快。這些飛機造成了一種生物性的時間延遲：時差反應。結果，我們在一個遙遠的時區中即使白天也會感到疲乏困倦，因為我們的生物鐘仍然以為是夜間，還沒有跟上這種變化。如果這還不夠糟的話，晚上我們還會經常無法進入或持續睡眠，因為我們的生物鐘認為這時應該是白天。

以我最近從舊金山飛回英國為例。倫敦時間比舊金山早8個小時。當我到達英國時，盡管倫敦希思羅機場的數字時鐘顯示上午9點，我的生物鐘仍然處在完全不同的時間——加州時間，那時應該是凌晨1點，我本應該馬上上床睡覺的。我將要在一種深深的昏睡狀態中，拖著延遲的大腦和身體度過倫敦的一天。我全身上下的每一個生理結構都需要睡眠，而此時在加州，大多數人正在睡夢中。

然而，最糟糕的情況即將來臨。到了倫敦的午夜時分，我躺在床上，疲憊不堪，想要睡覺。但與倫敦的大多數人不同，我似乎沒法睡著。雖然現在是倫敦的午夜，但我的生物鐘認為是下午4點，也就是加州的時間。我這時通常都是醒著的，因此現在也一樣，清醒地躺在倫敦的床上。距離我自然入睡傾向的到來還有5~6個小時……那正好是整個倫敦開始醒來的時候，而我還有一個公開演講要做。真是一團糟。

這就是時差反應：你在新時區的白天中會感到疲乏困倦，因為你的生物鐘和相關的生命活動仍然“以為”是晚上。而晚上，你常常會無法入睡，因為你的生物節律仍然認為是白天。

幸運的是，我的大腦和身體不會永遠受這種不協調的煉獄折磨。我會通過倫敦的陽光信號來適應這里的時間。但這是一個緩慢的過程。因為每一天你的身體都會處在一個不同的時區，你的視交叉上核每次只能重置1個小時。因此，離開舊金山后，我花了大約8天的時間重新適應倫敦時間，因為倫敦比舊金山早8個小時。然而悲傷的是，在我的視交叉上核的24小時生物鐘拼命趕上了倫敦時間并努力適應了之后，又面臨著一個令人沮喪的消息：我必須在9天之后飛回舊金山。我可憐的生物鐘不得不再經歷一次反向的掙扎！

你可能發現了，當向東旅行時，要適應新的時區比向西旅行要困難得多。原因有兩個。首先，向東的方向要求你比平時更早地入睡，這種生物指令對你的頭腦來說是很難直接完成的。相反，向西的方向會需要你比平時晚些再睡，而這是一種可以自覺控制的、比較實際的可能性。其次，你要記得，當我們與外界一切影響因素隔絕的時候，我們的自然晝夜節律會比一天稍長一些——24小時15分鐘。盡管差的可能不算太多，但也會在一定程度上使主動延長一天的時間比縮短容易得多。當你向西旅行時——向著你體內的生物鐘延長的方向——“一天”的時間對你來說超過了24小時，這就是你為什么感到更容易適應。而向東走時，“一天”比24小時要短，與你體內的身體節律相違背，也就是更困難的原因。

不論向西還是向東，時差反應都會給大腦帶來痛苦的生理負擔，并對身體的細胞、器官和主要系統造成嚴重的生理壓力。隨之而來的還有一系列后果。科學家們對長期在長途航線上飛行，幾乎沒有機會調整生物鐘的機組人員進行了研究。他們發現了兩個令人擔憂的結果。首先，他們大腦中的一些區域——特別是那些與學習和記憶有關的部分——發生了萎縮，這表明跨時區旅行帶來的生物壓力導致了腦細胞的破壞。其次，他們的短期記憶力受到了嚴重損害。他們的健忘程度要比同年齡、背景，但不經常穿越時區的人們更嚴重。其他關于飛行員、機組人員和輪班工作人員的研究報告也得出了令人不安的結論，包括癌癥和2型糖尿病的發病率遠高于普通人群——甚至與那些不怎么旅行但其他方面相似的人群相比也是如此。

根據這些有害的影響，你就可以理解為什么有些人，包括飛行員和機組人員，在面對頻繁的時差反應時會想要盡量減少這種痛苦。通常情況下，他們會選擇服用褪黑激素藥物來幫助解決這個問題。回想一下我從舊金山飛到倫敦。那天到達后，我真的很難入睡和保證睡眠。從某種程度上說，這是因為我在倫敦的晚上沒有釋放褪黑激素。按照加州的時間來算，距離我的褪黑激素上升的時間還有好幾個小時。但讓我們想象一下，如果我在到達倫敦后會使用一種合理的褪黑激素藥物。下面是它的作用原理：大約在倫敦時間的晚上7點到8點，我服用一種褪黑激素藥物，它可以引發一種人為形成的褪黑激素循環，模擬倫敦大部分人此刻正在經歷的自然性的褪黑激素高峰。結果，我的大腦被騙了，相信了現在是夜間，而這種化學誘導的把戲引發了由信號定時的睡眠競賽。盡管在這個（對我來說）不規律的時間進入睡眠仍然很困難，但是定時信號確實會顯著地增加在這種時差環境下睡著的可能性。

睡眠壓力和咖啡因

你的24小時晝夜節律是決定清醒和睡眠的兩個因素之一。第二個因素就是睡眠壓力。此時此刻，一種叫作腺苷的化學物質正在你的大腦中逐漸積累。它會隨著每一分鐘的流逝而不斷增加。你醒著的時間越久，腺苷就會積累得越多。你可以把腺苷看作是一種化學指標，它能持續記錄你從早上醒來之后所度過的時間。

大腦中腺苷增加的一個后果就是人們越來越渴望睡眠。這就是所謂的睡眠壓力，它是決定你什么時候感到困倦、該上床睡覺的第二種力量。高濃度的腺苷可以通過一種巧妙的雙重作用效果來降低大腦中促醒區域的“體積”，同時調高睡眠誘導區域的比例。由于這種化學睡眠壓力，當腺苷濃度達到峰值時，不可抗拒的睡眠欲望就會占據上風。⑨在清醒12~16個小時之后，大多數人都會出現這種情況。

然而，你可以通過使用一種讓你感覺更加警覺和清醒的化學物質來人為地降低腺苷的睡眠信號：咖啡因。咖啡因不是一種保健品。相反，它是世界上使用最廣泛的（被濫用的）精神興奮劑。它是全球第二大貿易商品，僅次于石油。咖啡因的攝入代表了有史以來針對人類進行的歷時最久、規模最大的無監管藥物研究之一，也許只有酒精能與之匹敵，而且現在仍是如此。

在大腦中，咖啡因與腺苷對抗，通過霸占腺苷的結合位點——即受體——來發揮作用。一旦咖啡因與這些受體結合，它并不會像腺苷那樣刺激受體來使你產生困意。相反，它會阻塞并有效地抑制受體，起到掩蔽劑的作用。這就相當于用手指堵住耳朵來隔絕聲音。通過脅迫和占據這些受體，咖啡因阻斷了腺苷向大腦正常傳遞的困覺信號。結果是：盡管腺苷水平高到正常情況下足以讓你入睡，咖啡因還是會誘使你感覺十分清醒。

體內的咖啡因水平在口服約三十分鐘后達到頂峰。然而，問題在于咖啡因會在你的體內持續存在。藥理學中，我們討論藥物療效時會用到“半衰期”這一術語。簡單來說，就是指機體代謝掉藥物濃度的50%所消耗的時間。咖啡因的平均半衰期為5~7小時。假設你在晚飯后7∶30左右喝了一杯咖啡。這就意味著在凌晨1∶30，可能有50%的咖啡因仍然具有活性，而且繼續在你的腦組織中循環。換句話說，到凌晨1∶30的時候，你只代謝掉了晚餐時攝入咖啡因的一半。

不過，50%這個數字也并不值得慶幸。半杯咖啡因的作用仍然很強，要想繼續將咖啡因完全分解掉依然任重而道遠。在大腦繼續與咖啡因這股敵對力量做斗爭時，這一晚你注定不能輕易、平靜地入睡了。大多數人并沒有意識到要花多久才能克服一劑咖啡因帶來的后果，所以他們不會在早上從糟糕的睡眠中醒來時，聯想到是十個小時之前晚餐時喝的那杯咖啡在作怪。

咖啡因不僅普遍存在于咖啡、某些茶類和多種能量飲料中，也存在于黑巧克力、冰激凌等食品，及減肥藥、止痛片等藥物中。它是常見的導致入睡困難、睡眠質量差的罪魁禍首之一，卻常常讓人誤認為自己患上了醫學上的失眠癥。同時要注意，脫咖啡因的咖啡并不代表不含咖啡因。一杯脫咖啡因咖啡中的咖啡因含量通常是普通咖啡的15%~30%，遠非不含咖啡因。如果晚上喝三到四杯脫咖啡因咖啡，仍然會像喝一杯普通咖啡一樣破壞你的睡眠。

然而咖啡因的“毒性”的確會逐漸消退。咖啡因能被肝臟中的一種酶清除掉，隨著時間逐漸降解。⑩有些人肝臟中的酶能夠更有效地降解咖啡因，迅速將它從血液中清除，而這很大程度上由遺傳因素決定。?這種人非常少見，他們可以在晚餐時喝一杯濃咖啡，夜里仍能輕松入睡。但是，另一些人的酶作用比較緩慢。他們的身體需要更長時間來代謝掉等量的咖啡因。因此他們對咖啡因的作用非常敏感。這些人早上喝一杯茶或咖啡就能精神振奮一整天。假如喝第二杯的話，即使是在下午的早些時候喝，他們晚上也會睡不著覺。此外，衰老也會改變咖啡因的清除速度：年齡越大，大腦和身體清除咖啡因需要的時間也就越長，因此隨著年齡增長，咖啡因對睡眠的干擾也會變得越明顯。

如果你想通過喝咖啡在深夜保持清醒，那么等到肝臟清除掉你體內所有的咖啡因之后，你就要準備好接受一個惱人的后果，即人們常說的“咖啡因崩潰”現象。就像一個玩具機器人的電量耗盡一樣，你的精力水平會直線下降。你會覺得很難再去集中精力工作，并再一次陷入強烈的睡意中。

現在我們了解了其中的奧秘。咖啡因在你體內的整個過程中，它所阻斷的導致困乏的物質（腺苷）仍然在持續增加。而由于你攝入的咖啡因阻隔了你的感覺，大腦并沒有察覺到這一不斷上升的激發困意的腺苷濃度。但是一旦肝臟代謝掉了產生阻礙作用的咖啡因，你就會感受到劇烈的反彈：兩三個小時前，也就是你喝咖啡之前就產生的困意，加上這段時間里額外積累的腺苷正不耐煩地等著咖啡因消失，這兩股力量會一同襲擊你。當受體由于咖啡因被分解而空出，腺苷就會迅速趕來與受體結合。這種情況一發生，你就會被腺苷激發的最強烈的困意攻擊，正是這種困意導致了上文提到的咖啡因崩潰。除非你攝入更多的咖啡因來對抗腺苷的強大壓力，否則你會發現保持清醒真的很難，而這樣一來又會導致咖啡因依賴循環。

為了讓你牢記咖啡因的影響，我要用美國國家航空航天局（NASA）在20世紀80年代做的一項深奧研究進行補充說明。他們的科學家對蜘蛛施用了不同的藥物，然后觀察它們結出的網。?這些藥物包括麥角酸二乙基酰胺（LSD，一種神經致幻劑）、甲基苯異丙胺（即安非他命，一種精神類藥物）、大麻和咖啡因。結果如圖3所示。研究人員注意到，與其他被測試的強效藥物相比，這些蜘蛛在咖啡因的作用下更加無法結出類似于正常的或是有條理的、具有捕獵功能的網，非常驚人。

值得說明的是，咖啡因是一種興奮劑，也是唯一一種我們很容易給予孩子和青少年的致癮物質——我們稍后會在書中討論這一做法引發的后果。

合拍，不合拍

暫時不考慮咖啡因，你也許會認為調節睡眠的兩種主導力量——視交叉上核的24小時晝夜節律和腺苷產生的睡眠壓力信號——會相互交流來將它們的影響聯合起來。事實上，并不會。它們是兩個截然不同、相互獨立的系統，并不知道對方的存在。它們不會結合，不過，它們通常處于統一戰線。

圖4從左到右囊括了48小時的時間——兩個白天和兩個夜晚。圖中的虛線是晝夜節律，稱為過程C。它就像正弦波一樣，有規律、重復性地先上升再下降，然后再一次上升和下降。從最左邊起，晝夜節律開始在你醒來前幾小時加強活動。它向大腦和身體中注入了一種警醒的能量信號。我們可以把它想象成一支由遠及近的振奮人心的軍樂隊。信號起初很微弱，但隨著時間的推移一點一點在增強。對于大多數健康的成年人來說，晝夜節律的激活信號會在午后達到頂峰。

現在讓我們來看看控制睡眠的另一個因素：腺苷。腺苷會帶來睡眠壓力，也就是過程S。如圖4中的實線所示，你清醒的時間越長，腺苷就積累得越多，就會產生越來越強烈的睡眠欲望（壓力）。到了上午中段至中午左右，你才醒了幾個小時。因此，腺苷的濃度只增加了一點點。此外，晝夜節律也處在強大的清醒度上升期。這種晝夜節律的強力激活效果和低水平腺苷的結合，會使人產生一種神清氣爽的感覺。（只要你前一天夜里的睡眠時間充足、質量足夠高的話，至少應該是這樣。如果你覺得自己在上午的時間里很容易睡著，那么你很可能沒有得到足夠的睡眠，或者睡眠質量不夠高。）上圖中曲線之間的距離直接反映出了你對睡眠的渴望。兩者之間的距離越大，你的睡眠欲望就越強烈。

例如，早上7點醒來之后到了上午11點，虛線（晝夜節律）和實線（睡眠壓力）之間只有很小的距離，如圖5中豎直的雙向箭頭所示。這種微小的差異意味著睡眠驅動力很微弱，而保持清醒和警覺的欲望很強烈。

然而，到了晚上11點，情況就完全不同了，如圖6所示。此時你已經清醒了15個小時，你的大腦中充滿了高濃度的腺苷（注意圖中的實線是如何急劇上升的）。此外，晝夜節律的虛線也在下降，降低了你的活躍度和警覺性。結果，這兩條線之間的差距變得很大，即圖6中的豎直雙向箭頭所示。大量的腺苷（高睡眠壓力）和不斷下降的晝夜節律（降低的活動水平）強強聯合，激發了人們對睡眠的強烈渴望。

當你睡著之后，所有累積的腺苷會怎樣變化呢？在睡眠過程中，大規模的疏散工作正在進行，因為大腦此刻有機會降解清除白天的腺苷。整個夜間，睡眠都在舒緩睡眠壓力，并減少腺苷的量。成年人在經過大約8個小時的健康睡眠后，腺苷的清除也就完成了。就在這個過程結束的時候，你的晝夜活動節律的軍樂隊也幸運地回來了，它的激勵作用又開始影響我們。當這兩個過程在早晨的時候交換位置時，腺苷已經被清除，晝夜節律令人振奮的樂聲變得越來越大（即圖6中這兩條線的交叉處），于是我們自然會醒來（圖6中第二天的早上7點）。經過了整晚的睡眠，你已經帶著充滿身體的活力和敏銳的大腦功能準備好面對接下來16個小時的清醒狀態了。

獨立的日和夜

你是否曾經有過“開夜車”的經歷——晚上不睡，并且在接下來的一天里也保持清醒？如果你經歷過，并且能記住當時的很多事情，你可能會記得有些時候感到非常痛苦和困倦，然而還有些時候，盡管你已經醒了很久，卻自相矛盾地感到更加清醒。這是為什么呢？我不建議任何人拿自己做這項實驗，不過在24小時完全睡眠剝奪的情況下來評估一個人的警覺性，這是科學家們采用的方法之一，用來證明那兩種決定你何時清醒何時入睡的要素——即24小時晝夜節律和腺苷的睡眠信號——是相互獨立的，并且可以從正常的同步模式中分離出來。

讓我們看一下圖7，它顯示了相同48小時之內，上文提到的兩個因素（24小時晝夜節律和腺苷的睡眠壓力信號），以及它們之間的距離有多大。在這種情況下，我們的志愿者作為實驗對象，將會在整晚和整個白天保持清醒。隨著夜晚的睡眠剝奪持續進行，腺苷的睡眠壓力（上方的實線）逐漸增加，就像打開水龍頭時，堵塞的水槽中水位不斷上升一樣。因為沒有睡眠，所以這條線不會在夜間下降。

通過保持清醒，阻斷由睡眠開啟的腺苷排放通道，導致大腦無法擺脫化學的睡眠壓力。已經積累起來的腺苷水平繼續不斷上升。這應該意味著，你清醒的時間越長，就會感覺越困倦。但事實并不是這樣。盡管你在整個夜間都感到越來越困倦，并在早上5點到6點達到清醒的最低點，但在這之后，你會恢復一些精力。可是在腺苷水平和相應的睡眠壓力都持續增加的情況下，這又怎么可能呢？

答案在你的24小時晝夜節律中，它可以暫時將你從疲憊中拯救出來。與睡眠壓力不同，你的晝夜節律從來不關心你是睡著了還是醒著。它緩慢而有節奏地嚴格按照晝夜變化來下降和上升。不管你的大腦中有多少由腺苷帶來的睡眠壓力存在，24小時晝夜節律的周期仍會像平常一樣循環，無視你持續缺乏睡眠的事實。

再次回到圖7，你在早上6點左右遭受的熬夜之苦就可以用高腺苷睡眠壓力和晝夜節律達到最低點來解釋。在凌晨3點，兩條線之間的垂直距離很大，如圖中第一個豎直箭頭所示。但如果你能熬過這個清醒的最低點，就會恢復精神。晝夜節律在早晨的上升會拯救你，為你提升整個上午的清醒程度，暫時抵消腺苷睡眠壓力水平的上升。你的晝夜節律在上午11點左右達到頂峰時，圖7中兩條線之間的垂直距離也減小了。

結果是，盡管醒著的時間更長，但你在上午11點會感覺比凌晨3點的時候要清醒得多。不幸的是，這種趨勢并沒有持續多久。隨著下午時間的推移，就在逐漸累積的腺苷不斷加大睡眠壓力的同時，晝夜節律開始下降。下午晚些時候直到晚間，任何暫時的清醒助力都消耗殆盡了。你會受到巨大的腺苷睡眠壓力的沉重打擊。到了晚上9點，圖7中兩條線之間的垂直距離已經很大了。如果沒有攝入咖啡因或安非他命，睡眠就會用它自己的方式，將此刻尚存一絲清醒的大腦打敗，把你籠罩在昏睡中。

我的睡眠充足嗎？

拋開睡眠剝奪的極端例子不談，你怎么知道自己的常規睡眠是否充足呢？要想詳細地解答這個問題，需要進行臨床睡眠評估，而一個較為容易的經驗性方法就是回答兩個簡單的問題。第一題，早上醒來后，你能在上午10點或11點再次睡著嗎？如果答案是“是”，那么你可能沒有達到充分的睡眠時間或睡眠質量不佳。第二題，在中午之前，你能不能在不攝入咖啡因的情況下保持最佳狀態？如果答案是“不”，那么你很可能是在私自用咖啡因類藥物來應對長期睡眠不足。

這兩種情況都應該被認真對待，并尋求解決睡眠不足問題的方法。我們將在第13、14章討論阻礙睡眠的因素、失眠及有效的治療方法時，深入討論這些問題。總的來說，這種迫使一個人上午就能睡著，或者需要靠咖啡因來提高清醒度的疲倦感，通常是由于個人沒有給自己足夠的睡眠時間造成的——至少要睡8~9個小時。當你睡眠不足時，眾多后果之一就是腺苷的濃度仍然過高。早晨到來時，昨天的一些腺苷就像貸款上的未償還債務一樣仍然保留著。然后在接下來的一天里，你就會一直背負著這個欠下的睡眠債。這種睡眠債還會像拖欠貸款一樣繼續積累，無法逃避。債務將會轉入下一個支付周期，然后是下一個，再下一個……持續的長期睡眠不足就一天天積累產生了。這種拖欠的睡眠債導致了一種持續性疲勞的感覺，并會引起許多精神上和身體上的疾病，這在工業化國家中已經普遍存在了。

有些其他的問題也可以測出睡眠不足的跡象：如果沒有設置鬧鐘，你會睡過頭嗎？（如果會，那么你需要的睡眠時間比你真正睡的時間要更長。）你是否發現自己在電腦屏幕上需要重復閱讀（也許還需要讀第三遍）同一句話？（這通常是大腦疲憊、睡眠不足的信號。）你有時會忘記剛剛開車經過的幾個交通信號燈都是什么顏色嗎？（雖然通常是由于分心，但睡眠不足也常常是另一個罪魁禍首。）

當然，即使你給自己充足的時間去睡一整夜，也可能在第二天仍然覺得疲勞和瞌睡，這可能是因為你患有未被確診的睡眠障礙。睡眠障礙如今已超過了一百種。最常見的是失眠癥，其次是睡眠呼吸障礙或睡眠呼吸暫停，其中就包括打鼾。如果你懷疑自己或其他任何人有睡眠障礙，并因此導致日間疲勞、損傷或痛苦，請立即與你的醫生溝通，并尋求睡眠專家的幫助。最重要的是：不要把安眠藥當作第一選擇。當你讀到第14章時就會明白我為什么這么說，但是如果你正在服用安眠藥，或者正在考慮近期開始服用，那么請直接跳到那一章講安眠藥的部分。

我提供了一份由睡眠研究人員開發的調查問卷，可以幫你確定自己的睡眠狀況等級，也許會對你有幫助。?它叫SATED，很容易完成，只有五個簡單的問題。

①?我想強調一下，從我個人的經驗來說，這是用來從宴會、家庭聚會等各類社交場合成功逃脫的絕佳話題。這幾乎可以保證在當晚剩下的時間里，沒有人會再接近你搭話，以后你也不會再收到同樣的邀請。

②?拉丁名為Mimosa pudica，其中“pudica”這個詞的意思是“害羞”或“羞怯”，因為如果觸碰或撫摸葉片，它們會閉合垂下。

③?在許多不同物種的生物中，都觀察到了這種不精確的內部生物鐘現象。然而，它的持續時間在所有物種中并不都像人類一樣長。對一些物種來說，在處于完全黑暗中時，內源性的生理節律較短，少于24小時，比如倉鼠或松鼠。其他物種，比如人類，則長于24小時。

④?即使是在雨天穿過厚厚云層的陽光，也足以幫助我們重置生物鐘。

⑤?即同時做太多事情，把自己搞得很累。——譯者注

⑥?對于蝙蝠、蟋蟀、螢火蟲、狐貍等夜間活動的物種來說，這種命令是在早晨發出的。

⑦?安慰劑效應，指病人雖然獲得無效的治療，卻“預料”或“相信”治療有效，而讓病癥得到舒緩的現象。——譯者注

⑧?L·A·厄蘭（L. A. Erland）、P·K·薩克塞納（P. K. Saxena）：《褪黑激素類天然保健品和補充劑：血清素的存在及褪黑激素含量的顯著變化》，載《臨床睡眠醫學期刊》，2017，13（2）：275–281頁。

⑨?這里假設你的晝夜節律很穩定，而且近期沒有頻繁地往返于不同時區之間，否則在這種情況下，即使你已經清醒了16個小時，仍然會很難入睡。

⑩?其他因素也會影響對咖啡因的敏感性，比如年齡、同時期服用的其他藥物、先前睡眠的多少和質量等。A·楊（A. Yang），A·A·帕爾默（A. A. Palmer），H·德維特（H. de Wit）：《咖啡因攝入的遺傳學研究和對咖啡因的反應》， 《精神藥理學雜志》，2010，311（3）：245–257頁。詳情見于http://www.ncbi.nlm.nih.gov / pmc /articles/ PMC4242593 /。

??代謝咖啡因的主要肝酶被稱為細胞色素P450 1A2。

??R·內弗（R. Noever），J·克洛尼斯（J. Cronise），R·A·拉爾瓦尼（R. A. Relwani）：《通過蜘蛛網圖案確定毒性》，載《NASA技術簡介》，1995，19（4）， 82頁。彼得·N·威特（Peter N. Witt），杰羅姆·S·羅夫納（Jerome S. Rovner）：《蜘蛛的交流：機制與生態意義》，美國：普林斯頓大學出版社，1982。

??https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3902880/bin/aasm.37.1.9s1.tif 來源：D·J·伯伊斯（D. J. Buysse）：《睡眠健康：能否定義？有何意義？》，載《睡眠》，2014，37（1），9–17頁。