第三節(jié)　酒精相關(guān)性消化系統(tǒng)疾病的病理變化

一、酒精性肝病

（一）基本病理改變

酒精肝損傷的過程，不但引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞即肝細(xì)胞變性、壞死及炎癥反應(yīng)，同時(shí)也有肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞［包括肝竇Kupffer細(xì)胞（庫(kù)普弗細(xì)胞）、竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞］變化。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與非實(shí)質(zhì)細(xì)胞間的相互調(diào)節(jié)及作用，影響著肝內(nèi)病變發(fā)展及肝纖維化形成。為了更清楚地闡述基本病變，按肝細(xì)胞病變、肝竇細(xì)胞改變及纖維化三項(xiàng)分述。

1.肝細(xì)胞病變

（1）肝細(xì)胞變性

1）脂肪變性：

脂肪變性是酒精性肝病最早和最常出現(xiàn)的病變，長(zhǎng)期嗜酒者約90%肝穿刺活檢可見脂肪變性（脂變）。酒精性肝病主要脂變形式為大泡性脂變，肝細(xì)胞包漿內(nèi)出現(xiàn)孤立大脂滴，細(xì)胞核被擠向邊緣，程度輕者僅見散在單個(gè)肝細(xì)胞或小灶狀肝細(xì)胞脂變，主要分布于肝腺泡Ⅲ帶（小葉中央靜脈周圍），脂變加重可影響Ⅱ帶甚至Ⅰ帶。當(dāng)脂變肝細(xì)胞達(dá)肝細(xì)胞總數(shù)的30%或以上時(shí)，可稱為酒精性脂肪肝；無合并癥的單純肝細(xì)胞大泡脂變，不引起明顯炎癥或竇周纖維化，脂泡破裂可引起脂性肉芽腫，其中有巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集，偶見多核巨細(xì)胞繞于外溢脂質(zhì)周圍。脂性肉芽腫最常見于中央靜脈周圍帶，但較少見。嚴(yán)重脂變區(qū)可出現(xiàn)無細(xì)胞性壞死，致局部發(fā)生纖維化。脂變是可逆的，一般戒酒2～6周脂變可消退。

嗜酒者的另一種脂變形式為小泡性脂變。Uchida等1983年從21例大量飲酒者（每日至少飲酒精175g，持續(xù)2.7～44年）肝內(nèi)見到這種脂變，因其特點(diǎn)是肝細(xì)胞腫大，胞漿內(nèi)擠滿了微小脂泡，因而又稱之為酒精性泡沫樣變性。小泡脂變主要位于Ⅲ帶，有的可同時(shí)伴有大泡脂變，嚴(yán)重時(shí)小泡脂變可較彌漫，伴肝細(xì)胞內(nèi)淤膽。線粒體損傷并可見肝細(xì)胞壞死脫失。

2）水樣變性：

酒精性肝病時(shí)肝細(xì)胞水樣變性較常見。在酒精性肝損傷中由于乙醛的直接作用，乙醛與微管蛋白結(jié)合，損壞微管功能，細(xì)胞內(nèi)蛋白分泌受阻，液體潴留，使細(xì)胞呈氣球樣變，有的肝細(xì)胞進(jìn)一步腫大異常淡染，胞漿部分發(fā)空呈蛛網(wǎng)狀，胞核居中，較大，核仁明顯，稱為酒精性透明細(xì)胞。腫大肝細(xì)胞內(nèi)含Mallory小體，早期多為小葉中心帶，呈灶狀分布，戒酒后消退較慢，見圖4-3-1。

3）Mallory小體：

Mallory小體（Mb）常在酒精性肝炎的炎癥灶周圍腫大的肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)，被認(rèn)為是酒精性肝病的一個(gè)標(biāo)志。Mb有趨化性，可引起周圍中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。酒精性肝炎及酒精性肝硬化Mb出現(xiàn)率分別為76%及95%。有報(bào)道Mb出現(xiàn)率與平均每日飲酒量有關(guān)，日飲酒量40～80g/d，Mallory小體形成增多，但較小；日飲酒量＞80g/d，Mallory小體增多；日飲酒量＞160g/d，Mallory小體形成特別明顯。Mallory小體雖非酒精性肝病所特有，但與其他細(xì)胞變性等共同存在時(shí)，對(duì)酒精性肝病有診斷意義。

4）巨大線粒體：

各類酒精性肝病中巨大線粒體檢出率為8%～22%。有報(bào)道：45例有巨大線粒體者，其中44例為輕及中度酒精性肝病，40例死亡病例均未見巨大線粒體。因此認(rèn)為巨大線粒體可作為慢性酒精性肝病預(yù)后好的標(biāo)志，如肝損傷極輕微，出現(xiàn)巨大線粒體可作為診斷嗜酒者的標(biāo)志。

5）細(xì)胞內(nèi)鐵顆粒沉積：

嗜酒者肝穿標(biāo)本中，可見不同程度的肝細(xì)胞內(nèi)鐵顆粒沉積。肝竇Kupffer細(xì)胞吞噬鐵顆粒輕者，僅在小葉周邊及變性的肝細(xì)胞或再生結(jié)節(jié)內(nèi)見少量鐵顆粒沉積，嚴(yán)重時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)和肝竇Kuppfer細(xì)胞內(nèi)含有大量鐵顆粒沉積。當(dāng)嗜酒者肝細(xì)胞內(nèi)鐵顆粒沉積與肝內(nèi)原發(fā)性色素沉積病不好鑒別時(shí)，可結(jié)合酒精性肝病常伴有肝脂變和竇周纖維化等鑒別。

（2）肝細(xì)胞壞死：

酒精性肝病，凋亡肝細(xì)胞明顯增多，但仍為單個(gè)散在。肝內(nèi)細(xì)胞因子合成增多，氧化損傷加強(qiáng)，通過凋亡的受體通路及線粒體通路，均可引起肝細(xì)胞凋亡。經(jīng)TUNEL檢測(cè)呈陽性標(biāo)記的凋亡細(xì)胞核除散見于肝索、肝竇內(nèi)（凋亡小體）之外，有時(shí)見于Kupffer細(xì)胞胞漿吞噬空泡。酒精性肝病常見的肝細(xì)胞壞死，依據(jù)壞死范圍的大小、特點(diǎn)有4種類型。

1）點(diǎn)灶狀壞死：

常見于肝小葉中央帶，特點(diǎn)為少數(shù)肝細(xì)胞壞死溶解，壞死灶內(nèi)可見中性粒細(xì)胞及少數(shù)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。多形核白細(xì)胞（PMN）與酒精性肝病肝內(nèi)細(xì)胞因子合成增多、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）使內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)以及IL-8對(duì)PMN的嗜化學(xué)作用有關(guān)，見圖4-3-2。

2）界面肝炎和橋接壞死：

壞死灶周圍常見腫大肝細(xì)胞的包漿內(nèi)含有形態(tài)不一的Mallory小體（Mb）及PMN浸潤(rùn)。

3）彌漫性肝細(xì)胞變性壞死：

多發(fā)生于長(zhǎng)期酗酒者。短期大量飲酒，臨床表現(xiàn)為重度酒精性肝炎，肝臟腫大。鏡下：肝細(xì)胞彌漫腫脹，細(xì)胞大小不一，部分呈氣球樣變或脂變，腫大肝細(xì)胞包漿內(nèi)易見Mb；并可見散在中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

在較大片的肝細(xì)胞壞死脫失區(qū)，可見大量吞噬細(xì)胞聚集，胞漿充滿黃褐色素，組織內(nèi)重度膽汁淤積者，臨床多具明顯黃疸。

（3）小型肝細(xì)胞：

酒精性肝病缺乏急、慢性病毒性肝炎常見的肝細(xì)胞活躍再生（細(xì)胞增大呈多形性、胞核大小不一等），但常見一種小型肝細(xì)胞。Ray研究酒精性肝臟，發(fā)現(xiàn)有較正常肝細(xì)胞小的細(xì)胞，胞核卵圓形，居中，有小核仁，細(xì)胞胞漿少。免疫染色這些細(xì)胞僅對(duì)膽管上皮陽性的單抗，CK或CK7、CK19著色。由于這些細(xì)胞與實(shí)驗(yàn)性肝癌發(fā)生過程所見的卵圓形細(xì)胞形態(tài)相似，被稱為卵圓細(xì)胞。這些細(xì)胞除見于匯管區(qū)周圍，亦見于小葉內(nèi)遠(yuǎn)離匯管區(qū)的部位。De Vos及Desmet對(duì)13例肝?。ò?例酒精性肝炎、2例肝硬化）做了詳細(xì)的電鏡觀察，所有標(biāo)本內(nèi)均可見多少不等的小型肝細(xì)胞。1993年Ray發(fā)現(xiàn)在各型酒精性肝病中98%有小型肝細(xì)胞。這些小型肝細(xì)胞電鏡下可分為3型。

1）Ⅰ型：

細(xì)胞直徑7～10μm，具卵圓形核，圓形小核仁時(shí)可見于胞核邊緣，胞漿含中等量線粒體，少量溶酶體，稍擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及小束張力原纖維，這些小細(xì)胞與鄰近肝細(xì)胞間可見橋粒連接，且多位于肝細(xì)胞的竇側(cè)，其外繞以斷續(xù)的基底膜。

2）Ⅱ型：

與Ⅰ型細(xì)胞相似，但具有膽管上皮細(xì)胞的頂端微絨毛，側(cè)壁呈指狀交錯(cuò)，細(xì)胞有連續(xù)的基底膜，多于增生膽管周圍與細(xì)膽管細(xì)胞連接。

3）Ⅲ型：

似Ⅰ型細(xì)胞，但具有更多小細(xì)胞的特點(diǎn)，細(xì)胞直徑約10～15μm，胞核更明顯，胞漿內(nèi)含更多細(xì)胞器及糖原，細(xì)胞間可見毛細(xì)膽管微絨毛及細(xì)胞間連接。小型肝細(xì)胞一般為數(shù)不多，各型酒精性肝病內(nèi)或僅為少數(shù)細(xì)胞，或呈灶狀、多灶狀分布，現(xiàn)認(rèn)為是酒精性肝病肝細(xì)胞再生受抑制時(shí)的細(xì)胞再生。

2.肝竇細(xì)胞變化

（1）Kupffer細(xì)胞：

長(zhǎng)期大量飲酒，可致Kupffer細(xì)胞活化增生。受損肝細(xì)胞分泌細(xì)胞因子激活、乙醛直接刺激、腸源性內(nèi)毒素及其他腸源性抗原物質(zhì)，均可導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞活化增生。各種酒精性肝病，特別是當(dāng)肝內(nèi)炎癥或纖維化進(jìn)展階段，Kupffer細(xì)胞數(shù)目明顯增多，胞體也明顯增大，形態(tài)多樣，并常有多數(shù)突起伸出，胞核亦增大，偶見雙核。應(yīng)用Kp-1免疫組化染色活化Kupffer細(xì)胞呈彌漫陽性，胞漿內(nèi)常見大小不等的吞噬空泡、顆粒狀物或細(xì)胞殘骸。炎癥壞死區(qū)，可見增生并吞噬黃褐色色素的Kupffer細(xì)胞聚集，如壞死范圍較大可見成片增生的Kupffer細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞，有時(shí)增生的Kupffer細(xì)胞可形成上皮樣細(xì)胞或巨細(xì)胞。Kupffer細(xì)胞激活后，分泌多種活性因子、趨化因子、黏附分子以及活性氧中間物，進(jìn)一步影響周圍細(xì)胞的功能，或引起周圍細(xì)胞損傷；特別是它所分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），不但能刺激肝星狀細(xì)胞大量增生，還能通過抑制基質(zhì) 金屬蛋白酶（metalloprotease，MMP）加重纖維生成與降解間的失衡，促進(jìn)肝纖維化。長(zhǎng)期大量飲酒，酒精可抑制Kupffer細(xì)胞的吞噬功能。在酒精性肝硬化者，Kupffer細(xì)胞數(shù)目正常，但細(xì)胞內(nèi)溶酶體減少。Kupffer細(xì)胞功能減低不利于內(nèi)毒素的清除，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，加重肝內(nèi)損傷。

（2）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：

在酒精性肝損傷過程中，除竇內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)活躍外，短期大量飲用酒精后，可致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔開啟，脂質(zhì)易于通過，故中等量飲酒短時(shí)間內(nèi)即可引起肝脂變；長(zhǎng)期酗酒者窗孔數(shù)量減少，孔徑減小，影響血漿內(nèi)膽固醇及維生素A向肝細(xì)胞及星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，常致高脂血癥。隨竇周纖維化加重，竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔進(jìn)一步減少。

（3）肝星狀細(xì)胞（HSC）：

任何類型肝損傷，HSC均可被激活。酒精性肝損傷HSC激活更為明顯。長(zhǎng)期大量飲酒，乙醛形成增多，乙醛直接毒性作用不但更加重肝細(xì)胞代謝障礙，并直接刺激Kupffer細(xì)胞活化和HSC增生。長(zhǎng)期大量飲酒，Kupffer細(xì)胞功能降低，不能有效清除內(nèi)毒素致內(nèi)毒素血癥，進(jìn)一步刺激Kupffer細(xì)胞生成大量細(xì)胞因子，兩者均可促進(jìn)HSC的增生合成細(xì)胞外基質(zhì)，致酒精性肝病的纖維化較明顯，出現(xiàn)較廣泛的竇周纖維化、終末靜脈纖維化，進(jìn)而形成小葉中心到小葉中心、小葉中心到匯管區(qū)的橋接纖維化，以至發(fā)展為小結(jié)節(jié)性肝硬化。疾病早期活化增生的HSC，主要見于小葉中央靜脈周圍區(qū)，其后增生逐漸彌漫并伴細(xì)胞外基質(zhì)沉積，引起竇周纖維化。隨竇周纖維化的加重，被包繞的肝細(xì)胞萎縮消失。新形成的疏松纖維間隔及改建的纖維間隔內(nèi)，均可見大量活化增生的HSC。隨病變靜止，肝細(xì)胞再生，HSC可減少。這些增生HSC除回到靜止?fàn)顟B(tài)外，通過細(xì)胞凋亡而減少。

3.肝纖維化

酒精性肝纖維化發(fā)生較早且較彌漫，有三大特點(diǎn)。

（1）竇周纖維化：

竇周纖維化（PSF）或稱細(xì)胞周圍纖維化（PCF），在酒精性肝病較為彌漫。正常竇周主要為纖細(xì)網(wǎng)狀纖維（C-Ⅲ），僅在肝竇分叉處有少量C-Ⅰ，均不插入肝細(xì)胞間。酒精性肝病時(shí)，由于HSC活化增生廣泛，引起竇周纖維化（PSF）亦較廣泛（圖4-3-3）。竇周纖維化按程度分為輕、中、重三度。

1）輕度竇周纖維化：

酒精性肝病早期即可出現(xiàn)，首先見于Ⅲ帶中央靜脈周圍。網(wǎng)狀纖維染色可見局部竇壁網(wǎng)狀纖維增短、變直，插入肝細(xì)胞間或細(xì)胞間隙，甚至包繞一個(gè)或幾個(gè)肝細(xì)胞。

2）中度竇周纖維化：

Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維（C-Ⅰ，C-Ⅲ）沿竇周沉積增多，環(huán)繞肝細(xì)胞呈鐵絲網(wǎng)格狀或龜殼樣，范圍多較廣泛，可波及小葉2/3，其中C-Ⅰ明顯增多。狼紅染色偏光鏡下：竇周出現(xiàn)較多紅黃色的網(wǎng)格，與正常竇壁C-Ⅲ（呈綠色）相比，膠原纖維明顯變粗，嚴(yán)重處致竇腔狹窄。

3）重度竇周纖維化：

竇周纖維化明顯加重，HSC增生，大量細(xì)胞外基質(zhì)形成，包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原，彈力纖維，纖維粘連蛋白（FN），層粘連蛋白（Ln）等非膠原糖蛋白及多種蛋白多糖（PG），被圍繞的肝細(xì)胞成片萎縮，甚至消失，形成片狀纖維網(wǎng)或纖維間隔（圖4-3-4）。重度竇周纖維化常致肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂。

（2）終末靜脈周圍纖維化：

肝終末靜脈包括中央靜脈及相連肝小葉靜脈。終末靜脈周圍纖維化為酒精性肝病的常見病變。Bunt等觀察了256例酒精性肝病活檢和50例尸檢，在酒精性肝炎（AH）及酒精性肝硬化（AC）中，100%可見程度不一的終末靜脈纖維化，隨著肝纖維化程度的加重，終末靜脈纖維化程度亦加重。

1）輕度終末靜脈纖維化：

正常中央靜脈周圍只有薄層膠原纖維，此時(shí)靜脈壁周圍膠原增多，壁輕度增厚，并常伴有小葉中心帶的竇周纖維化。用α-SMA做免疫組化染色，在靜脈周圍及鄰近竇周可見增生的HSC，小葉結(jié)構(gòu)保存。

2）中度終末靜脈纖維化：

終末靜脈壁明顯增厚并伴有小葉中心纖維化、Ⅲ帶淤血，甚者致纖維化與匯管區(qū)（P）及相鄰小葉中心（C）相連形成C-P或C-C橋接纖維化，它是酒精性肝病發(fā)展為肝硬化的重要中間環(huán)節(jié)。有報(bào)道106例酒精肝炎患者中，68%在發(fā)生肝硬化之前見到此類病變。

3）重度終末靜脈纖維化：

表現(xiàn)為小葉中心帶廣泛纖維化，局部靜脈壁明顯增厚或管腔閉塞，小葉中心帶纖維化可與多個(gè)匯管區(qū)橋接形成寬闊纖維瘢痕，纖維致密，無炎癥。多數(shù)小膽管可自匯管區(qū)沿纖維組織伸向小葉中心帶，若不仔細(xì)辨認(rèn)，可能誤會(huì)是含小膽管的匯管區(qū)，將C-P間的橋接誤為P-P間橋接。

（3）匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍纖維化

1）匯管區(qū)纖維化：

ALD時(shí)見匯管區(qū)膠原纖維增多，但無明顯炎細(xì)胞浸潤(rùn)，時(shí)常伴小動(dòng)脈壁增厚。

2）匯管區(qū)周圍星芒狀纖維化：

擴(kuò)大匯管區(qū)周圍可見增生的膠原纖維自匯管區(qū)呈放射狀伸向小葉內(nèi)，形成纖細(xì)的不全間隔，使匯管區(qū)呈蜘蛛狀。

3）界板不整（糜爛）：

表現(xiàn)為匯管區(qū)周圍細(xì)膽管增生，沿界板伸向小葉內(nèi)，同時(shí)伴局部HSC活化，導(dǎo)致界板不整，應(yīng)與淋巴細(xì)胞性碎屑?jí)乃老鄥^(qū)別。常見于酒精性肝炎及酒精性肝炎肝硬化，發(fā)生率分別達(dá)79%及99%（圖4-3-5）。

（二）組織學(xué)分級(jí)、分期與分類原則

酒精性肝病在發(fā)展過程中，各類基本病變多有不同程度的組合。為了使病理分類指標(biāo)明確、客觀、更加標(biāo)準(zhǔn)化，更能全面反映病變特點(diǎn)與程度，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組于2006年2月修訂制定了酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定了酒精性肝病病理分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)。

小葉內(nèi)病變分成脂變（F）及炎癥（H）兩項(xiàng)，分別制定1～4級(jí)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表4-3-1）。對(duì)酒精性肝病合并病毒性肝炎感染者，后者所引起的匯管區(qū)及小葉內(nèi)的炎癥分級(jí)，在ALD分級(jí)中予以增添，ALD的纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)基本與慢性肝炎一致，只是將竇周纖維化按程度，列入1期、2期、3期；然后根據(jù)脂變（F）、炎癥（H）與纖維化（Fb）的分級(jí)（分期）按優(yōu)勢(shì)原則進(jìn)行分類，3項(xiàng)程度并列者則以炎癥為主，順序?yàn)镠＞Fb＞F。對(duì)3項(xiàng)病變程度均為1級(jí)（期）者定位輕癥酒精性肝病，脂變、肝炎及纖維化的2級(jí)（期）、3級(jí)（期）、4級(jí)（期），分別稱為各自的輕型、中型、重型。纖維化重型（Fb4）為早期酒精性肝硬化。

中日友好醫(yī)院通過對(duì)136例酒精性肝病肝組織穿刺的驗(yàn)證，肯定了這個(gè)方案的可行性。應(yīng)用時(shí)應(yīng)在分類之后注明分級(jí)、分期。

（三）病理診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床分型與病理組織分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)并不一致，它們之間的關(guān)系見表4-3-2。

1.輕癥酒精性肝病（AML）

患者臨床癥狀輕微，肝功能正?；蜉p度異常，診斷主要靠詳細(xì)詢問飲酒史及戒酒史，結(jié)合臨床。肝穿刺活檢有助確診。輕型酒精性肝病患者肝內(nèi)可見酒精性肝病的幾種基本病變，但程度較輕。此型在中日友好醫(yī)院136例ALD患者肝穿中占30.2%，較日本的報(bào)道所占比例大。AML中可見ALD的基本病變，如大泡脂變、灶狀氣球樣變、壞死灶伴PMN浸潤(rùn)及小葉中心竇周纖維化，但病變程度較輕，均在Ⅰ級(jí)范圍。AML可以具有上述兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上的病變。由于病變較輕，肝小葉結(jié)構(gòu)無破壞，戒酒后可恢復(fù)。

2.酒精性脂肪肝（AFL）

臨床癥狀多較輕，有不同程度肝腫大，肝重量常達(dá)2 000 ～ 2 500g（正常 1 200 ～ 1 500g），甚至達(dá) 3 000g 以上。肝臟色黃，邊緣鈍。鏡下大部分患者的脂變?yōu)榇笈菪灾儭Ｖ饕娪诟蜗倥茛騾^(qū)、Ⅲ區(qū)，嚴(yán)重者彌漫分布。依脂變范圍分為輕度（脂變肝細(xì)胞達(dá)30%～50%）、中度（50%～75%）和重度（＞75%）。細(xì)胞脂變本身不致竇周纖維化，但約31%合并輕度到中度肝纖維化；如患者堅(jiān)持戒酒、低脂高蛋白飲食輔以藥物治療，預(yù)后良好。有報(bào)道，嚴(yán)格戒酒1～4個(gè)月后，脂變完全消失。如發(fā)生小泡性脂變則病情較嚴(yán)重。1983年有學(xué)者報(bào)道了21例大量飲酒者，臨床出現(xiàn)黃疸、肝大，ALT、AST、AKP和膽紅素顯著升高。肝穿刺證實(shí)均為小泡性脂變。肝細(xì)胞內(nèi)還有淤膽，肝細(xì)胞溶解脫失。此外，還伴有輕度靜脈周圍纖維化。這21例戒酒后，臨床癥狀消退，血清ALT很快恢復(fù)正常，肝內(nèi)脂變消失。

1992年，Rosmordue等報(bào)道4例患者，出現(xiàn)黃疸、肝大后繼續(xù)暴飲，飲食減少，雖未出現(xiàn)明顯肝衰竭癥狀，卻突然死亡。4例的病理檢查證明肝內(nèi)均有大量小泡性脂變。這4例彌漫小泡性脂變的死亡，無疑與酒精中毒引起的急性線粒體功能損傷有關(guān)。USC肝病中心20世紀(jì)30年代的236例肝穿刺活檢中有ALD147例，其中60例有急性肝損傷，后者中32例肝穿刺活檢證明有明顯的小泡性脂變，小泡性脂變占急性肝損傷住院患者的50%。32例中有20例為單純性小泡性脂變，12例伴有活動(dòng)性AH，肝細(xì)胞內(nèi)見Mb及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

以上說明小泡性脂變較大泡性脂變者預(yù)后嚴(yán)重，應(yīng)引起注意，除單獨(dú)發(fā)生外，還可以合并AH，也可以見于慢性ALD。

3.酒精性肝炎（AH）

其特點(diǎn)是病變由肝細(xì)胞骨架損傷（氣球樣變、Mallory小體形成）、炎癥、壞死和纖維化組合。通常有脂變，但入院數(shù)周后行肝穿刺多見不到脂變。偶可見巨大線粒體、淤膽、鐵顆粒沉積等改變。酒精性肝炎的病變輕重程度不一。

（1）輕度：

表現(xiàn)為散在的多數(shù)小壞死灶、Mallory小體形成、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和輕度纖維化，主要見于肝腺泡3帶。

（2）中度：

氣球樣變、Mallory小體、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和壞死明顯增多，壞死灶可融合或形成C-P或C-C橋接壞死，伴局部纖維組織增生。1963年Edmondson等提出發(fā)生慢性重度嗜酒者的硬化性玻璃樣壞死為酒精性肝炎，其特點(diǎn)是廣泛的靜脈周圍肝細(xì)胞壞死，伴膠原沉積和終末靜脈閉塞，可在沒有肝硬化的情況下導(dǎo)致門脈高壓?；颊哂邪l(fā)熱、白細(xì)胞增高、黃疸、肝腫大并出現(xiàn)腹水。病變初期中央靜脈周圍肝細(xì)胞呈明顯的氣球樣變。Mallory小體形成，大量的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，其后肝細(xì)胞壞死、溶解，殘留的Mallory小體為白細(xì)胞所環(huán)繞，消失緩慢。局部膠原沉積，終末靜脈閉塞。

（3）重度：

常發(fā)生于連續(xù)、大量飲酒后，患者肝臟明顯腫大，鏡下可見在慢性ALD的基礎(chǔ)上發(fā)生肝細(xì)胞彌漫變性、壞死、膽汁淤積和毛細(xì)胞膽管內(nèi)膽栓形成。Kishi報(bào)道了18例死于黃疸、肝衰竭或曲張靜脈出血的重度酒精性肝炎患者的尸檢結(jié)果，鏡下見肝內(nèi)重度終末靜脈周纖維化，終末靜脈腔閉塞程度與腹水量明顯相關(guān)，說明為酒精性肝炎階段發(fā)生門靜脈高壓的重要原因。Sorensen等的觀察結(jié)果顯示，酒精性肝炎患者如持續(xù)飲酒，50%將在10～13年內(nèi)發(fā)展為肝硬化。

4.酒精性肝纖維化（AF）

各型慢性酒精性肝病均伴有不同程度的肝纖維化，酒精性肝纖維化作為一個(gè)獨(dú)立類型，是在近十幾年才被有些學(xué)者所采用。已知慢性酒精中毒時(shí)乙醛的直接毒性作用于肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞以及通過加重肝細(xì)胞代謝障礙，促進(jìn)HSC活化、增生、細(xì)胞外基質(zhì)形成，導(dǎo)致酒精性肝病形成較獨(dú)特的竇周纖維化、終末靜脈纖維化。病變發(fā)展可形成橋接纖維化及肝硬化。由于在酒精性肝纖維化可以不伴或僅伴輕度酒精性肝炎的病變，故將其列為酒精性肝病的一個(gè)獨(dú)立類型。

酒精性肝纖維化基本病變包括竇周纖維化、終末靜脈纖維化、匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍纖維化、橋接纖維化（間隔形成）。根據(jù)纖維化的范圍及程度不同，酒精性肝纖維化分為輕度、中度、重度。各類中均可伴有脂變及炎癥，但后兩者的程度均輕于纖維化的程度。輕度酒精性纖維化的鏡下特點(diǎn)為明顯的竇周纖維化，并有少數(shù)纖維間隔形成，但小葉結(jié)構(gòu)保留。中度酒精性肝纖維化：纖維化范圍廣或出現(xiàn)中度至重度竇周纖維化或靜脈周圍纖維化，形成纖維間隔，致小葉結(jié)構(gòu)紊亂。此階段部分患者可以出現(xiàn)門靜脈高壓體征，包括食管靜脈曲張、脾腫大及腹水，繼續(xù)發(fā)展則進(jìn)入重度酒精性肝纖維化即早期肝硬化。

通過活檢可判斷預(yù)后，下列病變提示有進(jìn)展為肝硬化的危險(xiǎn)性。①肝細(xì)胞的壞死及纖維化的廣度與程度較重，活動(dòng)性肝細(xì)胞壞死及廣泛竇周纖維化，纖維間隔內(nèi)有彈力纖維沉積，肝結(jié)構(gòu)紊亂；②彌漫性肝實(shí)質(zhì)病變；③終末靜脈廣泛閉塞；④廣泛的Mb形成，已有較多證明Mb與肝損傷嚴(yán)重度及肝纖維化相關(guān)；⑤影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素除初診時(shí)肝穿中組織損傷的嚴(yán)重程度外，持續(xù)飲酒是更為重要的危險(xiǎn)因素。

5.酒精性肝硬化

據(jù)210例法醫(yī)尸檢（嗜酒者）分析，每日飲酒＞80g者，肝臟橋接纖維化及酒精性肝硬化發(fā)生率明顯升高。中日友好醫(yī)院的資料中，11例酒精性肝硬化患者90%飲酒＞100g/d，飲酒時(shí)間大部分在10年以上，僅1例為8年，與日本的報(bào)道一致。

酒精性肝硬化的特點(diǎn)是小結(jié)節(jié)性肝硬化，肝臟腫大，中日友好醫(yī)院的尸檢資料早期及中期酒精性肝硬化肝臟重量在1 800g左右。我國(guó)香港的報(bào)道與其相似，早期者1 800g，中期1 600～2 000g，晚期重量正常或減少。

（1）早期酒精性肝硬化：

結(jié)節(jié)甚為細(xì)小，鏡下特點(diǎn)為結(jié)節(jié)小，平均直徑0.3～0.4mm（正常小葉直徑1mm），肝細(xì)胞再生不顯著，匯管區(qū)尚保留。纖維化自終末肝靜脈周圍（后者呈中度、重度靜脈周圍纖維化）與匯管區(qū)之間形成較寬含擴(kuò)張血竇的血管纖維間隔，沿Ⅲ帶將小葉腺泡分隔成微小結(jié)節(jié)。較大匯管區(qū)周圍保留腺泡較多，血管纖維間隔內(nèi)含不規(guī)則擴(kuò)張的肝竇，竇間肝細(xì)胞消失，代之以活化增生的HSC及大量細(xì)胞外基質(zhì)形成，其中含較多新合成的彈力纖維，Ⅱ型膠原、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原及蛋白多糖。間隔內(nèi)血竇毛細(xì)血管化，竇內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，失去原有的窗孔，呈現(xiàn)FⅧRag，并出現(xiàn)基底膜。隨小結(jié)節(jié)內(nèi)肝細(xì)胞的再生、結(jié)節(jié)增大、變圓，血管纖維間隔不斷改建，血竇減少，Ⅰ型膠原及彈力纖維增多，間隔漸變窄。

（2）中期酒精性肝硬化：

為典型的小結(jié)節(jié)性肝硬化，再生結(jié)節(jié)較圓，結(jié)節(jié)大小稍有不一。假小葉內(nèi)仍可見典型的竇周纖維化，如繼續(xù)飲酒結(jié)節(jié)可有明顯脂變，有的可見鐵顆粒沉積和/或銅顆?；蜚~結(jié)合蛋白沉積。結(jié)節(jié)周圍小膽管增生顯著，纖維間隔寬窄不一，并可見大片的纖維化區(qū)，推測(cè)與肝靜脈小支纖維化閉塞有關(guān)。此期更多患者出現(xiàn)門靜脈高壓，鏡下門靜脈擴(kuò)張、壁增厚，壁內(nèi)及周圍有大量彈力纖維增生，可死于曲張靜脈破裂大嘔血。

（3）晚期酒精性肝硬化：

肝臟體積正?；蚩s小，再生結(jié)節(jié)不斷改建，大部結(jié)節(jié)直徑＞4mm，有的更大，界限清楚，結(jié)節(jié)周圍繞以致密纖維組織，炎細(xì)胞少。酒精性肝硬化肝臟腫大除與肝細(xì)胞因脂質(zhì)沉積及蛋白代謝障礙肝細(xì)胞腫大有關(guān)外，還與細(xì)胞外基質(zhì)明顯增多有關(guān)。中日友好醫(yī)院曾對(duì)3例重達(dá)1 800g的早中期酒精性肝硬化切片進(jìn)行圖像分析，結(jié)果顯示間質(zhì)及血管等非實(shí)質(zhì)成分占60.8%，而正常對(duì)照僅占5.4%，說明在肝硬化過程中有大量間質(zhì)成分（包括細(xì)胞外基質(zhì)）增多。

二、急性與慢性酒精性胰腺炎

胰腺表面覆有薄層結(jié)締組織被膜，結(jié)締組織伸入腺內(nèi)將實(shí)質(zhì)分割為許多小葉。胰腺實(shí)質(zhì)由外分泌部和內(nèi)分泌部（胰島）組成。胰腺外分泌部為復(fù)層泡狀腺，具有漿液性腺的結(jié)構(gòu)特征。成人每日分泌1 500～3 000ml胰液。胰液為堿性液體，pH 7.8～8.4，含多種消化酶和豐富的電解質(zhì)，是重要的消化液。胰島是由內(nèi)分泌細(xì)胞組成的球形細(xì)胞團(tuán)，分布于腺泡之間，在HE染色中，胰島細(xì)胞著色淺淡，極易鑒別。成人胰腺約有100萬個(gè)胰島，約占胰腺體積的1.5%，于胰尾部較多。胰島細(xì)胞聚集成團(tuán)索狀，細(xì)胞間有豐富的有孔毛細(xì)血管。人胰島主要有A、B、D、PP四種細(xì)胞，在HE染色切片中不易區(qū)分，目前主要用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行鑒別。

（一）急性胰腺炎

急性胰腺炎是胰腺可逆的炎癥性損傷。西方國(guó)家大約每100 000人中有20人患病。大多數(shù)病例是由酗酒或膽道疾病引起?；颊叱霈F(xiàn)上腹部痛牽涉至背部，通過血清淀粉酶水平升高來診斷證明。超聲檢查和CT顯示腺體彌散性增大。

1.病理改變

大體胰腺通常增大質(zhì)軟；鄰近的脂肪組織有粉白的脂肪壞死灶；嚴(yán)重的病例中，腺體中可見出血。鏡下：輕度水腫到炎癥細(xì)胞擴(kuò)散，廣泛壞死和出血。

2.鑒別診斷

急性胰腺炎的鑒別診斷范圍很窄，包括慢性胰腺炎。胰腺損傷的可逆性用來將慢性胰腺炎與急性胰腺炎區(qū)別。在慢性胰腺炎中損傷的胰腺實(shí)質(zhì)組織已經(jīng)被瘢痕組織取代，并且在炎癥性過程減弱之后正常功能不能恢復(fù)。

（二）慢性胰腺炎

1.概述

酒精已成為慢性胰腺炎的第一致病因素。據(jù)估計(jì)每日攝入酒精大于150g，6～12年即可出現(xiàn)胰腺炎的癥狀，慢性胰腺炎發(fā)生的危險(xiǎn)性與攝入酒精的量與時(shí)間明顯相關(guān)。關(guān)于酒精誘導(dǎo)慢性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，過去多數(shù)學(xué)者傾向于蛋白質(zhì)分泌過度導(dǎo)致梗阻和壞死纖維化的假說，即酒精刺激胰腺分泌，增加胰腺對(duì)膽囊收縮素刺激的敏感性，使胰液中胰酶和蛋白質(zhì)的含量增加，小胰管內(nèi)蛋白栓形成，引起胰管梗阻并發(fā)生鈣化，腺泡萎縮、小導(dǎo)管周圍炎癥浸潤(rùn)，發(fā)展至纖維化。目前認(rèn)為酒精導(dǎo)致慢性胰腺炎的發(fā)生主要是通過代謝產(chǎn)物的毒性作用、醇致敏作用、遺傳易感性及全身微循環(huán)改變等途徑，最終導(dǎo)致胰腺水腫、腺泡空泡變性、胰蛋白酶原激活及增加腺泡細(xì)胞溶酶體不穩(wěn)定性。

慢性胰腺炎定義：胰腺炎癥性損傷，與內(nèi)源性或外源性功能不可逆損失相關(guān)。在美國(guó)大多數(shù)病例是由嚴(yán)重使用酒精引起。胰腺中的鈣化可以在腹部平片上看到。超聲檢查證明導(dǎo)管膨脹；CT顯示鈣化和小囊腫。

2.病理改變

慢性胰腺炎特征性病變是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，與正常的胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞被纖維結(jié)締組織取代有關(guān)。腺泡的丟失與胰腺導(dǎo)管的擴(kuò)張相關(guān)。大體：小葉出現(xiàn)丟失，鈣化，胰管擴(kuò)張。鏡下：炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（主要是慢性炎癥），廣泛纖維化，胰腺組織和腺泡組織喪失、萎縮，胰島相關(guān)性不足，在一些嚴(yán)重的病例中有內(nèi)分泌細(xì)胞的丟失，漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

（戚基萍 姜 杰）