第一節(jié)　體內(nèi)過程

一、吸收

酒精可通過消化道和呼吸道進(jìn)入人體。口服后10min左右即可吸收入血，約30～90min達(dá)到血漿濃度峰值。酒精主要在消化道吸收，約20%由胃吸收而約80%由十二指腸和空腸吸收。單次飲酒后約2h攝入的酒精可被全部吸收。空腹?fàn)顟B(tài)時酒精吸收最快，而小腸比胃吸收快。酒精濃度和胃狀態(tài)均可影響酒精在胃中的吸收。酒品中酒精濃度為10%及以下者在胃中吸收較少，15%～30%者在胃中吸收較快，而30%以上者可引起胃黏膜出血和糜爛。不同品種的酒精吸收速度亦不同，如白酒中含有的微量有機(jī)酸等可抑制胃運動而減慢酒精吸收，而啤酒中含有的二氧化碳?xì)怏w則會刺激胃運動、促進(jìn)胃排空而加速酒精吸收。空胃狀態(tài)時酒精吸收量及吸收速度都會增加；進(jìn)食混合性食物可降低胃內(nèi)酒精濃度，減少酒精與胃黏膜的接觸，可減慢酒精吸收；與牛奶混用或進(jìn)食固態(tài)食物，胃排空延遲，亦可使酒精吸收減慢。

酒精吸收后會被胃及肝臟的 乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）首關(guān)代謝，導(dǎo)致口服時酒精的生物利用度低于靜脈注射途徑。女性的酒精胃代謝量低于男性，故女性對酒精更敏感。阿司匹林（aspirin）抑制胃乙醇脫氫酶，可增加酒精的生物利用度。

二、分布

進(jìn)入血液的酒精可分布于全身體液中，人體液含量約（0.5～0.7）L/kg，包括腦和肺泡氣，并能通過血腦屏障和胎盤屏障。血液酒精濃度可直接反映其全身濃度。

三、代謝及排泄

酒精吸收入血后首先經(jīng)肝。酒精主要在肝臟被氧化代謝，少量原型可迅速由腎臟、肺臟及汗腺清除。酒精的肝臟氧化代謝主要分兩步：首先被乙醇脫氫酶代謝，約90%～98%的乙醇被氧化為乙醛；隨后乙醛主要被乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）氧化成乙酸，乙酸再轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，參與機(jī)體多種代謝后，最終分解成CO₂和水排出體外（圖3-1-1）。

酒精氧化成乙酸的兩步反應(yīng)中均需要尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺，輔酶Ⅰ，CoⅠ）的參與，1mol乙醇（46g）氧化成乙酸需要2mol的CoⅠ參與。反應(yīng)中所需NAD⁺遠(yuǎn)超過肝臟能提供的量，故肝臟NAD⁺的實際量將體重約70kg成人酒精的代謝速度限制到約8g/h。一般亞洲人的乙醇清除率約為100mg/（kg·h），即70kg成人每小時可清除乙醇約7g（100%乙醇約9ml）。當(dāng)血液乙醇濃度很高尤其是酒精中毒時，肝臟細(xì)胞色素P450酶系（CYP2E1）功能可被誘導(dǎo)，從而加快酒精代謝。本途徑雖不是酒精代謝的主要途徑，卻是酒精與其他藥物相互作用的重要部位。CYP2E1可被長期飲酒誘導(dǎo)，導(dǎo)致其底物清除加快，也使特定毒性物質(zhì)如四氯化碳（CCl₄）的活化增強(qiáng)。服用某些藥物時若急性飲酒，可因酒精與之競爭同一代謝酶系而使藥物的清除減少，如苯妥英鈉（phenytoin）和華法林（warfarin）等。此外，過氧化氫酶（catalase）也能將乙醇氧化成乙醛，但肝臟過氧化氫濃度過低以致此途徑不顯著。

酒精代謝時間受遺傳因素、吸收及排泄率、酒精攝入量和飲酒者的習(xí)慣等影響。經(jīng)常飲酒可誘導(dǎo)肝微粒體酶活性增強(qiáng)，酒精代謝加快，酒量會增大。乙醛脫氫酶在酒精代謝過程中很關(guān)鍵，肝臟乙醛脫氫酶活性高，酒量相對較大。人群中乙醇脫氫酶數(shù)量、活性相近，但乙醛脫氫酶的數(shù)量及活性存在明顯人種及個體差異。約40%的亞洲人乙醛脫氫酶呈無活性或低活性狀態(tài)，酒精攝入后代謝慢，血漿乙醛濃度升高快，出現(xiàn)顏面及全身潮紅、心悸、波動性頭痛、嘔吐等癥狀，即醉酒現(xiàn)象。飲酒后顏面及全身潮紅，主要是乙醛擴(kuò)張毛細(xì)血管所致。ADH活性增強(qiáng)或ALDH活性減弱都更易出現(xiàn)醉酒及酒精中毒。大多數(shù)女性的ADH和ALDH數(shù)量均低于男性，更易醉酒；且女性胃內(nèi)缺少ADH，胃內(nèi)酒精代謝少，使吸收入肝的酒精量明顯增加，從而可致比男性更重的機(jī)體損害。

酒精的主要氧化過程中肝臟NADH/NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原態(tài)與氧化態(tài)之比）明顯升高會帶來一系列的嚴(yán)重后果。除酒精代謝率受限外，所有需要NAD⁺的酶都受到抑制，引起乳酸鹽堆積、三羧酸循環(huán)活性下降、源于乙醇的乙酰輔酶A（acetylCoA，AcCoA）也堆積。NADH和乙酰輔酶A的增多促進(jìn)脂肪酸的合成及儲存，還引起三酰甘油的堆積。酮體積聚，會加重乳酸酸中毒。此外，酒精CYP2E1代謝途徑產(chǎn)生的NADP⁺（輔酶Ⅱ，CoⅡ）過多，會限制依賴NADPH的還原型 谷胱甘肽（glutathione，GSH）再生，促使氧化應(yīng)激（oxidative stress）加重。重度飲酒所致肝病的機(jī)制與多種代謝因素有關(guān)，如CYP2E1酶系被誘導(dǎo)所致毒素活化加強(qiáng)、H₂O₂及氧自由基的產(chǎn)生，還有乙醇影響腸道革蘭氏陰性菌群引起內(nèi)毒素釋放增加等。重度飲酒對多數(shù)器官都有不良影響，組織損害多歸因于酗酒者的營養(yǎng)不良狀態(tài)（吸收不良和維生素A、D及硫胺素缺乏）、乙醇對免疫系統(tǒng)的抑制及其他的多種全身效應(yīng)。

工業(yè)酒精中通常含有甲醇（methanol）。甲醇與乙醇結(jié)構(gòu)相近，又稱木精或木醇（wood alcohol），是重要的工業(yè)試劑和溶劑，脫漆劑、防凍劑、紫膠中均有甲醇。口服、吸入或皮膚接觸都可快速吸收甲醇，后兩者是工業(yè)中毒的主要途徑。甲醇也由乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶途徑代謝。甲醇中毒危害很大，許多假劣酒中均含有甲醇。酒精競爭性抑制同一代謝酶系（如ADH和CYP2E1）的其他作用底物如甲醇及乙二醇的代謝，減少其毒性代謝產(chǎn)物生成，因此可用于治療甲醇及乙二醇中毒。許多藥物都抑制酒精代謝，如乙醇脫氫酶（ADH）抑制劑甲吡唑（fomepizole，4-methylpyrazole）可用于治療乙二醇（ethylene glycol）中毒，而乙醛脫氫酶（ALDH）抑制劑 雙硫侖（disulfiram）可用于治療酗酒/酒精中毒。

四、酒精代謝中的遺傳變異

酒精代謝中的主要代謝酶是ADH和ALDH，其次是過氧化氫酶和CYP2E1。部分酶存在遺傳變異，導(dǎo)致不同個體的酒精代謝率及對酒精的敏感性不同。人類的乙醇脫氫酶以多種二聚體形式存在，由至少7種不同的基因編碼至少6種功能略有差異的同工酶。ADH有五個類別（ClassⅠ～Ⅴ），人的胃及肝臟中主要是ClassⅠ。ADH除可代謝酒精外，還可代謝其他醇類，如甲醇和乙二醇。ADH的亞型遺傳學(xué)關(guān)系到嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性酒精問題，相關(guān)的三個亞型分別是ADH1A、ADH1B、ADH1C，屬于Ⅰ類ADH，相關(guān)基因則位于4號染色體長臂2區(qū)2帶（4q22）。這些乙醇脫氫酶的米氏常數(shù)（Km）＜34mmol（0.15g/dl），血液酒精濃度（BEC）22mmol（0.10g/dl）時承擔(dān)約70%的酒精代謝，是酒精代謝的限速步驟，清除血液酒精速度約為每小時4～5mmol（0.015～0.020g/dl）。

ADH1A基因沒有多態(tài)性，不會引起酒精代謝上的差異性。ADH1B基因具有多態(tài)性，等位基因ADH1B*2編碼的ADH（第47位是組氨酸，取代原有的精氨酸）比ADH1B編碼的ADH的最大酶促反應(yīng)速度（V_max）高40倍。這種多態(tài)性可見于約30%～45%的中、日、韓人群、約40%～55%的歐洲人，隨之而來的酒精代謝加快可引起短暫而輕微的血液乙醛濃度增加，還可降低重度飲酒及發(fā)生酒精性相關(guān)問題的風(fēng)險性。ADH1B的第二個多態(tài)性是等位基因ADH1B*3（第269位是半胱氨酸，取代原有精氨酸），可見于約30%的非洲人，同樣可降低重度飲酒及發(fā)生酒精性相關(guān)問題的風(fēng)險性。ADH1C基因表現(xiàn)出兩個高位連鎖不平衡的多態(tài)性：γ₁和γ₂。γ₁的V_max是γ₂的2倍，等位基因ADH1C*1編碼的ADH的代謝率相對較快且可致較高的血液乙醛濃度。等位基因ADH1C*1和ADH1B*2的各自的獨立效應(yīng)很難分離。4號染色體上的ADH基因簇還包括Ⅱ類ADH，其Km = 34mmol，血液酒精濃度（BEC）22mmol時承擔(dān)約30%的酒精代謝，其遺傳多態(tài)性尚不清楚。

過氧化氫酶也參與酒精代謝。此外，酒精血藥濃度較高時，微粒體酒精氧化系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidation system，MEOS）在酒精代謝中的作用會變得重要，主要是CYP2E1酶系，CYP1A2和CYP3A4酶系也會參與。位于10號染色體的CYP2E1基因變異與腦部對酒精的敏感性或反應(yīng)性有關(guān)。乙醛由酒精氧化代謝生成，隨后主要被肝臟細(xì)胞線粒體內(nèi)的乙醛脫氫酶2（ALDH2）快速代謝成乙酸。ALDH2的功能很重要，雖然低濃度的乙醛可以帶來獎賞和刺激性感覺，但血液乙醛濃度高會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)如嘔吐、腹瀉、血壓不穩(wěn)定等。乙醛脫氫酶是隨機(jī)組合的四聚體，突變型亞基會影響四聚體穩(wěn)定性，繼而影響酶的正常功能。ALDH2基因位于12號染色體長臂2區(qū)4帶（12q24），野生型等位基因記為ALDH2*1，單堿基突變的等位基因ALDH2*2的第487位是賴氨酸替代了谷氨酸（glu487lys），且是顯性遺傳，表達(dá)有突變型等位基因ALDH2*2的ALDH2功能極低或缺失。ALDH2*2在人群中分布不均，主要出現(xiàn)于亞洲人種，有研究顯示其出現(xiàn)頻率中國漢族約15.5%（廣東漢族最高約31%，武漢漢族約12%）、日本人約23.8%，白人和黑人基本不表達(dá)。ALDH2*2的純合子基因存在于約5%～10%的中、日、韓國人，編碼無功能的ALDH2，這種人群飲少量酒即可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此發(fā)生嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性酒精問題的概率接近為零。服用ALDH2抑制劑雙硫侖的人飲酒后也會引發(fā)相同反應(yīng)。而多態(tài)性中的雜合子基因（ALDH2*2和ALDH 2*1）則存在于30%～40%的亞洲人群中，飲酒后會出現(xiàn)顏面潮紅、對酒精敏感度增加，但通常不會出現(xiàn)所有的不良反應(yīng)。與普通人群相比表達(dá)雜合子ALDH2的人群傾向于飲酒量較低，但反復(fù)攝入還是會增加有害的酒精相關(guān)器官損害風(fēng)險，如發(fā)生肝癌、食管癌、賁門癌、胃癌、喉癌等，也許還包括胰腺炎，這些可能與患者乙醛水平較高有關(guān)。乙醛脫氫酶發(fā)生其他突變時，其基因多態(tài)性和酒精風(fēng)險之間的潛在關(guān)系尚不清楚。