- 腫瘤藥物治療方案及綜合評價
- 李秋 張曉實主編
- 6字
- 2022-04-21 16:38:26
第八章 乳腺癌
乳腺癌輔助化療方案
一、CMF方案與含蒽環(huán)方案的比較
方案Ⅰ CMF方案vs AC方案
點評
CMF方案是首個被證實能夠提高生存率的輔助化療方案，從20世紀70年代以后的很多年一直是主要的輔助化療方案。薈萃分析結(jié)果顯示，CMF為基礎的輔助化療顯著降低了乳腺癌復發(fā)和死亡風險。對于＜50歲的淋巴結(jié)陽性患者，10年存活率提高了10%。隨著蒽環(huán)類藥物對乳腺癌療效的確定，許多臨床研究比較了蒽環(huán)類與傳統(tǒng)的CMF方案用于乳腺癌輔助化療的療效。
該項研究為美國國家乳腺和腸道外科輔助治療試驗組（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP）發(fā)起的B-15研究。2 194例腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者根治術后比較6個月的CMF方案（6周期）與2個月的AC方案（4周期）的療效，結(jié)果顯示兩組方案在無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）幾乎完全一樣，由于AC方案用藥時間更短，因此4周期AC取代了6周期CMF方案，成為更加廣泛使用的方案。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ FISHER B，BROWN AM，DIMITROV NV，et al.Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide，methotrexate，and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors：results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15.J Clin Oncol，1990，8（9）：1483-1496.
方案Ⅱ CMF vs CEF方案
方案評價
點評
這項研究是由加拿大國立癌癥研究院發(fā)起的MA.5試驗，入組腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，在根治性手術后比較CEF方案與CMF方案的療效。結(jié)果顯示：6周期的FEC方案生存優(yōu)于CMF方案。另一項西南腫瘤組織8 897臨床試驗獲得了與本研究類似的結(jié)果，證實 FAC優(yōu)于CMF。以上研究的結(jié)果奠定了蒽環(huán)類藥物在早期乳腺癌輔助化療的地位。盡管如此，由于蒽環(huán)類藥物不良事件，尤其是心臟毒性使一些患者無法耐受。對于那些伴有血管疾病的患者，或老年不能耐受蒽環(huán)類藥物者，或是低復發(fā)風險患者，CMF方案仍然是一種可選擇的輔助化療方案。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ LEVINE MN，PRITCHARD KI，BRAMWELL VH，et al.Randomized trial comparing cyclophosphamide，epirubicin，and fluorouracil with cyclophosphamide，methotrexate，and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer:update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5.J Clin Oncol，2005，23（22）:5166-5170.
二、在蒽環(huán)的基礎上增加紫杉類藥物
方案Ⅰ AC vs AC-T方案
方案評價
續(xù)表
點評
本研究為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，旨在比較早期乳腺癌在蒽環(huán)類輔助化療的基礎上增加紫杉類藥物有沒有進一步的生存獲益。結(jié)果顯示：在完成AC方案后序貫紫杉醇能進一步提高DFS，但總生存的改善沒有達到統(tǒng)計學意義。增加紫杉醇，化療不良事件有一定的增加，但總體耐受性較好。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ MAMOUNAS EP，BRYANT J，LEMBERSKY B，et al.Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer:results from NSABP B-28.J Clin Oncol，2005，23（16）:3686-3696.
方案Ⅱ 不同紫杉類藥物及給藥間歇
方案評價
紫杉醇 每周方案和三周方案
多西紫杉醇每周方案vs三周方案
續(xù)表
續(xù)表
點評
本研究為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，入組了4 950例腋窩淋巴結(jié)陽性或腋窩淋巴結(jié)陰性伴有其他高危因素的早期乳腺癌患者，接受根治性手術后，比較AC方案序貫不同紫杉類藥物及不同給藥方案的療效和安全性。結(jié)果顯示，紫杉醇每周給藥優(yōu)于三周給藥，DFS和OS具有顯著提高。兩種給藥方案耐受性均較好，每周給藥方案神經(jīng)毒性發(fā)生率大于三周給藥方式。三周多西紫杉醇顯著優(yōu)于每周多西紫杉醇和三周紫杉醇。多西紫杉醇三周給藥DFS和OS較三周紫杉醇均具有顯著提高。多西紫杉醇每周給藥與紫杉醇三周給藥DFS和OS沒有差別。三周多西紫杉醇粒細胞減少、粒細胞缺少性發(fā)熱及感染的發(fā)生風險顯著增高。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ SPARANO JA，WANG M，MARTINO S，et al.Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer.N Engl J Med，2008，358（16）:1663-1671.
方案III AC-T方案每周紫杉醇vs雙周紫杉醇
采用2×2交叉設計：共分為4組。
1組：AC 雙周×6 序貫紫杉醇雙周×6
2組：AC 每周×15序貫紫杉醇雙周×6
3組：AC 雙周×6序貫紫杉醇每周×12
4組：AC 每周×15序貫紫杉醇雙周×6
在首次中期分析時，數(shù)據(jù)和安全檢測委員會（DSMC）認為AC雙周和每周的比較沒有意義，并認為基于以往研究結(jié)果，AC方案4程和6程療效相似，因此暫停了AC方案比較的入組，此時已入組患者2 716例。
進行了研究方案的調(diào)整如下：
5組：AC 雙周×4序貫紫杉醇雙周×6
6組：AC雙周×4序貫紫杉醇每周×12
療效比較：中位隨訪8.5年的結(jié)果顯示，以上幾組方案DFS（P=0.21）和OS（P=0.08）的差異均沒有達到統(tǒng)計學意義。亞組分析結(jié)果顯示：三陰乳腺癌AC雙周方案序貫紫杉醇雙周略優(yōu)于其他方案，但DFS（P=0.12）和OS（P=0.11）的差異沒有統(tǒng)計學意義。
紫杉醇雙周方案vs每周方案
點評
本研究為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，入組患者為腋窩淋巴結(jié)陽性或腋窩淋巴結(jié)陰性合并其他高危復發(fā)因素的患者，旨在比較AC方案和紫杉醇不同給藥間隔的療效。雖然在中期分期時進行了方案調(diào)整，暫停了AC方案的比較，但總體研究結(jié)果顯示，紫杉醇每周方案和兩周方案療效相當，都是可以選擇的給藥方式。由于本研究亞組分析的結(jié)果顯示，對于三陰乳腺癌紫杉醇雙周方案略優(yōu)于每周方案，因此也有專家認為高危三陰乳腺癌優(yōu)選AC雙周方案序貫紫杉醇雙周方案。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ BUDD GT，BARLOW WE，MOORE HC，et al.SWOG S0221:a phaseⅢ trial comparing chemotherapy schedules in high-risk early-stage breast cancer.J Clin Oncol，2015，33（1）:58-64.
方案Ⅳ 蒽環(huán)紫杉同時給藥vs序貫給藥
1.BCIRG-005研究
方案評價
續(xù)表
點評
本研究為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，入組了3 298例腋窩淋巴結(jié)陽性、HER2陰性的乳腺癌患者，比較TAC方案與AC-T方案的療效和安全性。結(jié)果顯示：TAC方案與AC-T方案相比療效沒有提高，但TAC方案粒細胞缺少性發(fā)熱的發(fā)生風險明顯升高，治療相關死亡亦高于AC-T組，因此該方案已被乳腺癌NCCN指南從優(yōu)選的輔助化療方案去除。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ EIERMANN W，PIENKOWSKI T，CROWN J，et al.Phase Ⅲ study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal，node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol，2011，29（29）:3877-3884.
2.NSABP B-30研究
方案評價
續(xù)表
點評
該研究為一國際多中心Ⅲ期臨床研究，入組5 351例腋窩淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌患者，接受根治性手術后隨機分配至4個周期AT方案組，4周期TAC方案組和4周期AC序貫4程T組。結(jié)果：AC-T方案較AT方案和TAC方案顯著提高了DFS和OS，AT方案和TAC方案生存數(shù)據(jù)無差別。因此AC-T方案是現(xiàn)階段蒽環(huán)和紫杉聯(lián)合最佳的給藥方式。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ SWAIN SM，JEONG JH，GEYER CE，et al.NSABP B-30:definitive analysis of patient outcome from a randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin，docetaxel and cyclophosphamide in women with operable，node-positive breast cancer［abstract］.Cancer Research，2009，69（Suppl_1）:Abstract 75.
三、紫杉類方案替代蒽環(huán)類方案
方案Ⅰ TC方案 vs AC方案
方案評價
點評
本研究（NCT01528618）為Ⅲ期多中心隨機對照試驗，入組Ⅰ～Ⅲ期早期乳腺癌患者，旨在比較紫杉類藥物替代蒽環(huán)類藥物用于乳腺癌輔助化療的療效和安全性。隨訪7年結(jié)果顯示：TC方案較AC方案具有更優(yōu)的DFS和OS，尤其對于腋窩淋巴結(jié)陽性的患者獲益更加明顯。TC方案肌肉關節(jié)疼痛、水腫、粒細胞缺少性發(fā)熱的發(fā)生率更高；AC方案惡心、嘔吐反應及充血性心力衰竭的發(fā)生率更高。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ JONES SE，SAVIN MA，HOLMES FA，et al.Phase Ⅲ trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer.J Clin Oncol，2006，24（34）:5381-5387.
方案II TC方案vs EC-T方案
方案評價
續(xù)表
點評
2018年ASCO報道的PLANB研究為Ⅲ期隨機對照研究，入組腋窩淋巴結(jié)陽性或陰性伴有高危復發(fā)因素的、HER2陰性的早期乳腺癌，比較EC-T與TC兩種化療方案作為輔助化療方案的療效。結(jié)果顯示：在ITT人群中，TC與EC-T組的主要研究終點DFS無明顯差異。TC組整體安全性明顯優(yōu)于EC-T組。但是其中治療相關死亡TC組略高于EC-T組，分別為0.4%和0.1%，無統(tǒng)計學差異，原因尚不明確，尚待進一步研究。該研究的主要結(jié)論為，TC與EC-T方案生存結(jié)果類似，6周期TC方案可作為HER-2陰性早期乳腺癌輔助治療方案之一。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ HARBECK N，GLUZ O，CLEMENS MR，et al.Prospective WSG phaseⅢ Plan B trial:Final analysis of adjuvant 4xEC→4x doc vs.6x docetaxel/cyclophosphamide in patients with high clinical risk and intermediate-to-high genomic risk HER2-negative，early breast cancer.ASCO，2017.Abstract 504.
四、5-FU輔助化療的探索
方案Ⅰ AC vs FEC方案
方案評價
點評
該研究為Ⅲ期隨機對照研究，入組腋窩淋巴結(jié)陰性的偏低危患者，包括激素受體陽性和陰性的患者，比較6個療程的FEC與4個療程的AC的療效。結(jié)果顯示：兩種方案在療效方面沒有差別。6個療程的FEC不良事件更嚴重，對患者生活質(zhì)量的影響更大，因此不推薦用于早期乳腺癌的輔助治療。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ NSABP B-36:A randomized phaseⅢ trial comparing six cycles of 5-fluorouracil（5-FU），epirubicin，and cyclophosphamide（FEC）to four cycles of adriamycin and cyclophosphamide（AC）in patients（pts）with node-negative breast cancer.Cancer Res，2015，75（9 Suppl）:Abstract nr S3-02.
方案Ⅱ EC-P vs FEC-P方案
方案評價
續(xù)表
續(xù)表
點評
該研究入組了腋窩淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌患者，包括HER2陰性和陽性的患者（HER2陽性患者約占20%），分別評估EC-P方案的基礎增加5-FU，或采用雙周密集方案用于乳腺癌輔助化療的療效。結(jié)果顯示：兩周密集方案較三周方案能進一步提高DFS和OS，預防性使用G-CSF后，兩周方案較三周方案不良事件沒有增加。增加5-FU沒有療效的提高。說明添加5-FU用于早期乳腺癌意義不大。基于以上兩項研究的結(jié)果，NCCN指南已經(jīng)不推薦使用含5-FU的方案，如FEC/CEF/FAC/CAF用于乳腺癌的輔助化療。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ DEL MASTRO L，DE PLACIDO S，BRUZZI P，et al.Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer:an open-label，2 x 2 factorial，randomised phase 3 trial.Lancet，2015，385（9980）:1863-1872.