第四節　生殖器結核

生殖器結核（genital tuberculosis，GTB）指結核分枝桿菌引起的女性生殖器炎癥。多見于20～40歲女性，也可見于絕經后婦女。近年生殖器結核發病率有升高趨勢。

一、生殖器結核概述

（一）生殖器結核的分類

1.輸卵管結核占女性生殖器結核的90%～100%，雙側居多。主要表現為輸卵管增粗，傘端外翻如煙斗嘴狀；或傘端閉鎖，管腔內為干酪樣物質；或輸卵管僵直變粗，漿膜面布滿粟粒結節，可并發腹水型結核性腹膜炎。

2.子宮內膜結核占50%～80%，常由輸卵管結核蔓延而來，后期子宮內膜被破壞，代以瘢痕組織，導致宮腔粘連變形。

3.卵巢結核占20%～30%，若由輸卵管結核蔓延而來，則僅有卵巢周圍炎；若由血循環傳播，則可在卵巢深部形成干酪樣結節或壞死。

4.宮頸結核占5%～15%，多由子宮內膜結核蔓延而來或經淋巴、血循環傳播。表現為宮頸乳頭狀增生或潰瘍。

5.盆腔腹膜結核滲出型特點為腹膜及臟器漿膜面布滿灰黃色結節，漿液性澄清液體積聚于盆腔，可形成包裹性囊腫。粘連型特點為腹膜增厚，與臟器致密粘連，易形成瘺管。

（二）生殖器結核的臨床表現

1.癥狀

（1）不孕：由于輸卵管黏膜被破壞、粘連，或輸卵管周圍粘連，輸卵管僵硬、蠕動受限；子宮內膜受損，妨礙受精卵著床，均可導致不孕。

（2）月經失調：早期因子宮內膜充血、潰瘍，經量過多；晚期因子宮內膜受損，月經稀發或閉經。

（3）下腹墜痛：盆腔粘連和炎癥可致不同程度的下腹墜痛，經期加重。

（4）全身癥狀：活動期可出現發熱、盜汗、乏力、食欲缺乏、體重減輕等。經期發熱是生殖器結核典型的臨床表現之一。

2.體征若伴有腹膜結核，腹部有柔韌感或移動性濁音陽性。若形成包裹性積液，可觸及邊界不清囊性腫塊，因有腸管粘連，叩診鼓音。

3.婦科檢查宮頸結核可見乳頭狀增生及潰瘍，或子宮發育較差，活動受限。雙側輸卵管增粗，變硬如條索狀。或宮旁可觸及邊界不清的囊性腫物，或質硬腫塊，表面不平。

（三）生殖器結核的傳染途徑

生殖器結核是全身結核的表現之一，可繼發于肺結核、腸結核、腹膜結核、淋巴結核、骨結核或泌尿系統結核，約10%肺結核同時伴有生殖器結核。生殖器結核潛伏期為1～10年。

1.血行傳播最主要的傳播途徑。青春期生殖器血供豐富，結核分枝桿菌易借血行傳播，首先侵犯輸卵管，再依次播散到子宮內膜、卵巢，侵犯宮頸、陰道、外陰者少。

2.直接蔓延起源為腹膜、腸的結核。

3.淋巴傳播較少見，消化道結核可通過淋巴管逆行傳播。

（四）生殖器結核的診斷與鑒別診斷

1.診斷

（1）多數患者無典型癥狀，需詳細詢問病史，尤其患者原發不孕、月經稀少、閉經；無性生活史但有盆腔炎，且盆腔炎久治不愈。若有病原學或組織學證據即可確診。

（2）子宮內膜病理檢查：見第三章第四節病理學部分。

（3）X線檢查：行胸部，必要時行消化道或泌尿道X線檢查，以發現原發灶。若盆腔X線發現孤立鈣化點，提示有盆腔淋巴結結核病灶。子宮輸卵管碘油造影可見：宮腔狹窄或變形，邊緣鋸齒狀，輸卵管管腔串珠狀或細小而僵直，盆腔淋巴結、輸卵管、卵巢處有鈣化灶，伴有子宮內膜結核則可見碘油進入子宮靜脈叢。造影前后需肌注鏈霉素及口服異煙肼以防止結核分枝桿菌進入腹腔。

（4）腹腔鏡檢查：可直接觀察子宮、輸卵管漿膜面有無粟粒樣結節，可同時行組織活檢。

（5）結核菌素試驗：見臨床檢驗指標與評估。

2.鑒別診斷

（1）子宮內膜異位癥：

雖然也可出現低熱、痛經、盆腔粘連、增厚、結節等，但主要表現為進行性加重性痛經，可伴隨經量較多。診斷性刮宮、子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡可行鑒別。

（2）卵巢腫瘤：

根據結核病史、超聲檢查將結核性包裹性積液與卵巢囊腫，結核性炎性附件包塊與卵巢癌相鑒別。

（3）盆腔炎后遺癥：

多有急性盆腔炎病史，通常經量較多，而生殖器結核多為經量減少甚至閉經。

（4）宮頸癌：

宮頸細胞學及宮頸或組織檢查可以鑒別。

二、臨床檢驗指標與評估

（一）臨床檢驗指標

1.結核菌素試驗（tuberculin skin test，TST）

世界衛生組織（WHO）推薦使用純蛋白衍生物（purif i ed protein derivative，PPD）和 PPD-RT23用于檢出結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）感染，而非檢出結核病。結核菌素皮試者優先在有家庭接觸史，存在潛伏性結核感染可能的5歲以下兒童。活動性疾病應該在開始治療之前被排除在外。

2.結核分枝桿菌

MTB是一類細長略帶彎曲的桿菌，有時呈分枝狀，具有抗酸性，又稱抗酸桿菌。尚未發現其產生內毒素、外毒素及侵襲性酶，主要的致病物質是夾膜、脂質和蛋白質，致病性可能與細菌在組織細胞內大量繁殖引起的炎癥、代謝物質的毒性以及菌體成分引起的免疫損傷有關。MTB分離培養是確診結核感染的標準方法，特異性100%。

3.結核抗原（tuberculosis antigen，TB-Ag）

MTB蛋白抗原分為分泌蛋白、胞質蛋白和膜蛋白。用ELISA方法檢測血清中的MTB抗原主要是分泌蛋白，分泌蛋白是在MTB感染的早、中期釋放到菌體外，能夠滲透至體液中的一組蛋白，檢測并定量分析結核菌外特異性分泌蛋白抗原的濃度，可輔助判斷是否有感染MTB，準確度達90%以上。

4.結核抗體（tuberculosis antibody，TB-Ab）

MTB入侵感染機體，蛋白抗原誘導B淋巴細胞產生特異性IgG、IgM、IgA抗體，患者血清IgG抗體水平明顯高于IgM、IgA抗體，占總血清的70%～75%。這類抗體對機體沒有保護性，只是MTB感染機體伴隨產生的體液免疫反應。目前臨床常用的抗結核抗體檢測主要為38KD和16KD IgG抗體，用于結核感染早期或高危人群的篩查，但也存在部分IgG抗體檢測陰性的結果，需聯合多種抗體檢測，提高檢測敏感性。

5.細胞因子檢測

（1）γ干擾素釋放試驗（interferon-gamma release assay，IGRAs）包括結核感染T細胞免疫斑點試驗（T cell spot test for tuberculosis infection，T-SPOT.TB）和 QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT），分別采用酶聯免疫斑點技術和ELISA檢測γ干擾素。用來排除潛伏性MTB感染、結核疫苗接種后或高危個體篩查，敏感性和特異性均高于結核抗體檢測。

（2）腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）作為促炎細胞因子，MTB 感染機體時TNF-α促進機體產生細胞免疫應答，釋放細胞因子。

（3）白細胞介素（interleukin，IL）由多種細胞產生，具有調節作用的一類細胞因子。研究發現，在MTB感染時，IL-2促進自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）的生長，提高單核-巨噬細胞的殺菌作用，從而導致細胞內MTB死亡。IL-37具有抗MTB感染的能力，可能抑制包括促炎因子IL-6和粒-巨噬細胞集落刺激因子的釋放，減少有害炎癥和調節細胞反應。其他細胞因子如IL-1、IL-4、IL-10、IL-15、IL-17、IL-22、IL-27等多種細胞因子也參與MTB感染后的細胞免疫和體液免疫反應。

6.其他

白細胞計數不高，分類中淋巴細胞增多，活動期紅細胞沉降率增快，但這些指標均非特異性，僅作參考。

（二）臨床檢驗指標評估

1.結核抗體

TB-Ab是具有免疫活性的免疫球蛋白，中起預防感染的作用，隨著疾病嚴重性和持續時間的增加而增加。抗體存在于血清、尿液、腦脊液、腹水、胸腔積液和關節積液。WHO在結核病血清學診斷的政策申明中指出，由于檢測血清IgG抗體的試劑靈敏度和特異性分別為81%［95%置信區間（conf i dence interval CI），49%～97%］和 85%（95%CI，77%～92%），來自個體研究檢測結果的變化很大，不能用于TB感染的診斷。檢測TB-Ab對涂片TB菌陰性的肺結核、肺外結核、兒童結核的輔助診斷具有一定的參考價值。

2.γ干擾素釋放試驗

WHO推薦IGRAs和T-SPOT.TB用于評價潛伏性TB感染（latent tuberculosis infection，LTBI）和活動性TB感染。女性生殖器結核（female genital tuberculosis，FGTB）是第二常見的肺外結核，以廣泛的組織破壞、滲出纖維化為特點，早期診斷可以防止器官功能的損失。可能感染部位的體液標本、膿液、壞死分泌物均需檢查TB。IGRAs使用酶聯免疫吸附試驗檢測兩種結核分枝桿菌抗原（ESAT6，CFP10）刺激患者T淋巴細胞分泌的γ干擾素。IGRAs診斷結核感染較TST具有更高的特異性。當把IGRAs與TST聯合使用時，增加了篩選TB感染患者的靈敏度。T-SPOT.TB檢測技術可以早期特異地檢測致病性結核分枝桿菌特異T淋巴細胞，需要分離培養外周血單核細胞（peripheral blood monocytes，PBMC），但對于免疫力低下，或者合并HIV感染及T淋巴細胞減少等，T-SPOT.TB無法給予準確診斷且無法區分活動性結核病和LTBI，也不能預測LTBI發展為活動性肺結核的風險。有研究報道，T-SPOT.TB在肺外結核患者的診斷陽性率為81.3%～100%。T-SPOT.TB檢測是判斷是否有TB感染的非常有效輔助診斷方法。

三、病理檢查指標與評估

1.輸卵管結核

輸卵管結核最常見的感染途經是從原發性肺結核通過血道播散。影像學上原發性肺部病變可能不明顯，但肺外如腹膜、腎臟或其他部位的累及可能較為明顯。也可由原發性腸結核淋巴道蔓延或由膀胱或胃腸道結核直接蔓延而來。輸卵管結核通常是雙側性的。盡管最早期的病理改變僅為鏡下所見，但隨著病情的進展，輸卵管管徑增粗，可變成結節狀，類似于結節性峽部輸卵管炎。在較常見的增殖型結核中，輸卵管和卵巢之間可形成多個致密粘連，傘端與輸卵管開口可被堵塞。當該病以滲出為主要表現時，輸卵管漸進性膨脹可類似于細菌性輸卵管積膿。輸卵管積血、輸卵管積水、輸卵管卵巢膿腫或所謂的冰凍骨盆均可見于該病的晚期。無論哪種類型，都可能出現漿膜結節。

病變早期，鏡下黏膜層內出現典型的由上皮樣組織細胞和淋巴細胞組成的肉芽腫反應，排列呈結節狀，常見多核巨細胞，可見局灶或大片的中央干酪樣壞死。免疫抑制可能會改變細胞對微生物的免疫反應，導致肉芽腫不能形成，結合臨床情況，僅發現急性和慢性炎癥細胞就應考慮行抗酸染色。結核可從黏膜層擴散到肌層和漿膜層。隨著結節的增大和融合，它們可侵蝕穿破黏膜，將結核性液體排入輸卵管腔內，導致輸卵管也可隨之擴大。黏膜炎癥反應可導致漸進性瘢痕形成、皺襞變形和粘連。在纖維化區可發生鈣化。某一具體病例中可能不會出現結核結節，因此輸卵管內存在干酪樣壞死、纖維化或鈣化可能是唯一的組織學表現，提示需要更進一步的檢查。顯著的黏膜變形可導致類似于癌的增生。

結核性輸卵管炎可有幾種并發癥。除了功能改變外，因病變都是雙側性的，不孕癥幾乎是最普遍的并發癥。由于來自輸卵管的感染反復在子宮內膜種植，所以分枝桿菌培養和子宮內膜診刮進行組織學檢查對診斷結核具有重要意義。

2.子宮內膜結核

子宮內膜結核通常發生在絕經前婦女，絕經后罕見。干酪樣壞死是結核性肉芽腫的特征性病變，但由于持續地隨月經流出，結核性子宮內膜肉芽腫常呈非干酪樣。抗酸染色很少能查到結核分枝桿菌，當組織學懷疑有結核的可能時，所有病例都應該進行細菌培養。其他可致肉芽腫性子宮內膜炎的病原體包括各種真菌、血吸蟲、蟯蟲以及鼠弓形蟲。

子宮內膜肉芽腫，尤其是邊界清楚時，也要考慮結節病的可能，文獻有結節病累及子宮內膜的罕見報道。對角化物的肉芽腫反應可見于具有鱗狀分化的子宮內膜樣腺癌或者非典型息肉樣腺肌瘤。有時，這些角化物肉芽腫也可見于卵巢表面、輸卵管、網膜或腹膜，這是由于角蛋白通過輸卵管播散出去的緣故，如果不出現相關的腫瘤細胞，不能歸為腫瘤擴散。子宮內膜異物性肉芽腫可繼發于滑石粉或其他物質，并且和宮內節育器有關。其形態為伴有纖維素樣物質的柵狀肉芽腫，周圍可見組織細胞和巨細胞反應，類似于類風濕結節，可繼發于子宮內膜切除術。通常全部或大部分子宮內膜均受累，一般很難見到邊界清楚的肉芽腫。罕見情況下，找不到子宮內膜肉芽腫的明確病因，此時稱特發性肉芽腫性子宮內膜炎。

3.卵巢結核

卵巢結核不常見，通常繼發于結核性輸卵管炎。女性生殖道結核病幾乎總是累及輸卵管，但是只有10%的病例累及卵巢實質。結核性卵巢炎臨床表現為單側或雙側附件腫塊，部分病例伴CA-125升高，臨床上可能為懷疑卵巢腫瘤。大體檢查時卵巢通常與輸卵管壺腹部粘連，只有少數病例肉眼檢查可見干酪樣的壞死物。組織學檢查，結核通常局限于卵巢皮質。對于卵巢增大的病例，附近的腹膜上出現的肉芽腫在術中檢查時可疑似轉移性卵巢癌。

4.子宮頸結核

子宮頸結核幾乎總是繼發于結核性輸卵管炎和結核性子宮內膜炎，且通常伴有肺結核。患有生殖道結核的人群中，子宮頸結核的患病率為2%～82%。大體上，子宮頸可以正常，或紅腫發炎，或者像浸潤性癌。鏡下，子宮頸結核感染出現多個以中心干酪樣壞死、上皮樣組織細胞和多核Langhans巨細胞為特征的肉芽腫或結節。有效的抗結核治療后，肉芽腫通常會消失。結核性子宮頸炎也可以表現為非干酪樣肉芽腫性病變。由于子宮頸可以出現性病淋巴肉芽腫或結節病引起非結核性的干酪樣肉芽腫，結核性子宮頸炎的確切診斷必須通過抗酸染色或者培養證實存在結核分枝桿菌。

5.盆腔腹膜結核

結核性腹膜炎的發病率正在逐漸上升，尤其是免疫抑制患者。該病可繼發于盆腹腔結核病灶的擴散，或是粟粒性結核病的一個表現。結核性肉芽腫的組織學特征為干酪樣壞死和Langhans巨細胞，結核分枝桿菌可通過抗酸染色和免疫熒光證實。罕見情況下，肉芽腫性腹膜炎可為真菌和寄生蟲感染的并發癥，前者包括組織胞質病、球孢子菌病、隱球菌病，后者則有血吸蟲病、蟯蟲病、包蟲病、蛔蟲病及類圓線蟲病等。

綜上所述，女性生殖器結核是一種慢性炎癥疾病。MTB主要通過血行傳播和從生殖器外的病灶傳播到達生殖器。輸卵管在幾乎所有的生殖道結核病例中都受到影響，易蔓延至子宮內膜導致瘢痕形成、宮腔粘連縮小，導致不孕。許多婦女出現了與其他婦科疾病相似的非典型癥狀，臨床表現因病情輕重、病程長短而異，主要表現為月經失調、下腹墜痛、不孕等，以及輕微結核中毒癥狀。婦科檢查可以發現盆腔腫塊以及結節等，由于缺乏特異性表現，臨床診斷相對困難，需結合臨床指標等輔助檢查如結核抗體、結核抗原以及γ干擾素釋放試驗來協助診斷，必要時可行腹腔鏡檢查病理確診。治療以抗結核藥物治療為主，對于藥物治療效果差或盆腔腫塊較大者行手術治療。

四、案例3-1

【病史摘要】

患者，女性，26歲。

主訴：超聲檢查發現附件包塊10年。

現病史：患者于2006年前因“肺結核”在外院住院治療，并檢查發現盆腔囊性包塊。定期復查發現包塊呈增大趨勢，于2014年5月至我院就診，要求手術治療。行腹腔鏡下盆腔粘連松解+盆腔結核病灶清除術。術后診斷：盆腔結核。2017年我院復查彩超提示：右附件囊腫（91mm×57mm），子宮、左附件未見明顯點位病變。門診以“盆腔包裹性積液”收入院。

既往史和個人史：既往肺結核病史，規律治療1年。2014年在我院行盆腔粘連松解+盆腔結核病灶清除術。生于原籍，否認疫水疫區涉足史，無煙酒嗜好，無藥物過敏史。

月經史：初潮14歲，周期30d，經期6～7d，末次月經2017年12月2日，量中，無痛經史。

婚育史：23歲結婚，否認孕產史。

家族史：否認家族中傳染病及遺傳病史。

體格檢查：體溫37.1℃，脈搏76次/min，心率18次/min，血壓115/78mmHg，發育正常，營養中等，精神尚可，呼吸平衡，自動體位，步入病區，查體合作。全身皮膚黏膜無黃染及出血點，淺表淋巴結未及腫大。心肺聽診陰性。腹平軟，無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未及，肝區無叩痛，Murphy征陰性，無移動性濁音，腸鳴音正常。雙下肢無水腫，病理征未引出。

專科情況：外陰已婚式，陰道暢，白色分泌物，量中；宮頸直徑約2.0cm，光滑，質中；宮體前位，大小約6cm×5cm×4cm，質中，活動，無壓痛。右側附件區觸及一大小約10cm×6cm包塊，囊性，無壓痛，左側附件區未觸及明顯包塊，無壓痛。

【實驗室檢查】

血常規檢查示：白細胞（white blood cell，WBC）（6.4×109/L），紅細胞（red blood cell，RBC）（3.74×1012/L），血紅蛋白（haemoglobin，Hb）（90g/L），PLT（182×109/L）。

【問題1】

根據以上病例資料及初步檢查，該患者的可能診斷是什么？需要與哪些疾病進行鑒別診斷？

患者有結核病史和盆腔結核史，此次發現右側附件區包塊，應首先考慮結核。并且，在女性生殖器結核中以輸卵管結構最為常見，約占90%～100%，雙側居多。因此本例可能診斷為右側輸卵管結核。鑒別診斷包括其他盆腔炎癥性疾病和婦科腫瘤。

【問題2】

為明確診斷，還需要進行哪些輔助檢查？

主要做結核菌素試驗、TB-Ab、T-SPOT.TB和IGRAs，以及腫瘤標記物檢查。

本例結核菌素試驗（+++），TB-Ab（+），T-SPOT.TB（+），IGRAs 52 SFC/106 PBMC，AFP（2.41ng/ml），CEA（1.00ng/ml），CA125（8.56U/ml），CA199（11.21U/ml），術后病理診斷：右側輸卵管結核，抗酸染色陽性（見圖3-1/文末彩圖3-1、圖3-2/文末彩圖3-2、圖3-3/文末彩圖3-3）。

（魏紅霞 柳 華 薛德彬）