第二節(jié)　帕金森綜合征功能影像學(xué)

近年來，分子影像技術(shù)（molecular imaging）異軍突起，為帕金森病的早期診斷、鑒別診斷和病情評估帶來了希望。

分子影像技術(shù)是運(yùn)用影像學(xué)手段顯示組織、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平變化，對其生物學(xué)行為在影像方面進(jìn)行定性和定量研究的科學(xué)。通過分子影像技術(shù)，可以闡明病變組織細(xì)胞基因表達(dá)、信號傳導(dǎo)、代謝水平、受體密度及功能等的變化，為疾病的診斷、治療監(jiān)測提供精準(zhǔn)的分子水平信息。分子影像技術(shù)主要有應(yīng)用放射性核素及其標(biāo)記物作為探針的核醫(yī)學(xué)分子影像、磁共振分子影像、光學(xué)成像和超聲成像，其中核醫(yī)學(xué)分子影像由于其靈敏度高、組織穿透力強(qiáng)、探針標(biāo)記技術(shù)成熟，是分子影像的主導(dǎo)技術(shù)，許多方法已在臨床應(yīng)用多年，甚至成為某些疾病診斷的重要方法。對于帕金森病，核醫(yī)學(xué)分子影像則可以從糖代謝水平、多巴胺能神經(jīng)通路、交感/副交感神經(jīng)支配、病理標(biāo)志物沉積等多方面提供信息，幫助帕金森病的早期診斷、鑒別診斷、病情評估及預(yù)后評價。

一、帕金森病的糖代謝顯像

氟-18-代脫氧葡萄糖（18F-FDG）為葡萄糖的類似物，可反映細(xì)胞的葡萄糖代謝過程。通過正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET），可以監(jiān)測18F-FDG在大腦的分布情況，反映出不同區(qū)域的糖代謝水平和血液循環(huán)，進(jìn)而幫助了解局部突觸活動和細(xì)胞密度的變化。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腦內(nèi)存在不同程度的糖代謝分布異常，稱之為帕金森病相關(guān)糖代謝模式（PDRP）。與對照組相比，早期帕金森病患者的蒼白球、丘腦、腦干、小腦、感覺運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)糖代謝增強(qiáng)，晚期帕金森病患者的運(yùn)動前皮質(zhì)、頂枕區(qū)糖代謝減弱；對于患者自身，癥狀肢體對側(cè)（即患側(cè)）紋狀體的糖代謝較健側(cè)降低。這種帕金森病腦葡萄糖異常代謝的變化與帕金森病患者大腦運(yùn)動皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-大腦運(yùn)動皮質(zhì)通路的改變一致，局部糖代謝率的變化反映了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳入性突觸活動的變化情況。有研究還發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腦葡萄糖代謝變化特點(diǎn)隨病情的嚴(yán)重程度而變化，PDRP表達(dá)值與統(tǒng)一帕金森病評定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）（見第十六章附錄部分）運(yùn)動功能評分和Hoehn & Yahr分級均呈正相關(guān)，而早在快動眼睡眠期行為障礙（RBD）階段，就存在腦葡萄糖代謝模式的變化。這些均為帕金森病的早期診斷及病情評估提供了可能。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，在不同病因所致的帕金森綜合征中腦葡萄糖代謝模式亦存在差異。PSP患者的異常表現(xiàn)主要是紋狀體、內(nèi)側(cè)丘腦、腦干及中線附近額葉皮質(zhì)糖代謝的減低，如進(jìn)行PET/MRI顯像，MRI結(jié)構(gòu)影像還可以發(fā)現(xiàn)中腦萎縮所對應(yīng)的“鼠耳征”和“蜂鳥征”；MSA患者根據(jù)類型及病情進(jìn)展的不同，可表現(xiàn)為小腦、腦橋及紋狀體區(qū)糖代謝的減低，結(jié)構(gòu)影像還可以發(fā)現(xiàn)中腦/小腦萎縮，以及由于腦橋橫行纖維和小腦中腳的變性導(dǎo)致的MRI T2加權(quán)像上腦橋的“十字征”；CBD患者的異常表現(xiàn)主要是非對稱性的中央前后回皮質(zhì)、紋狀體及丘腦糖代謝的減低，結(jié)構(gòu)影像亦可發(fā)現(xiàn)與之對應(yīng)的大腦皮層的萎縮；LBD患者的異常表現(xiàn)主要是頂顳葉、楔前葉及視皮層的糖代謝減低，以及由此形成的“后扣帶回島征”（cingulate island sign，CIS），結(jié)構(gòu)影像可見枕葉皮質(zhì)的萎縮。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，PET糖代謝顯像結(jié)合MRI結(jié)構(gòu)影像，對帕金森疊加綜合征鑒別診斷的準(zhǔn)確性可高達(dá)92%。

但是，由于PET糖代謝顯像的特異性不高，特別是病變早期變化不明顯時，單純依賴糖代謝顯像仍難以準(zhǔn)確判斷；同時，腦組織生理狀態(tài)下糖代謝旺盛，易受到各種環(huán)境及機(jī)體狀態(tài)的影響，在進(jìn)行分析時需要排除上述因素的干擾。此外，對于腦組織糖代謝變化的定量或半定量分析要遠(yuǎn)比肉眼觀察準(zhǔn)確，目前多基于統(tǒng)計參數(shù)圖（statistical parameters mapping，SPM）或三維立體表面投影（three-dimensional stereotactic surface projections3D-SSP）等軟件分析，過程較復(fù)雜，且需要有成熟的正常數(shù)據(jù)庫參考，其臨床廣泛應(yīng)用仍受到一定的限制。

二、帕金森病的多巴胺能神經(jīng)通路顯像

帕金森病的病理學(xué)基礎(chǔ)是黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元進(jìn)行性退變，導(dǎo)致紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡的生化改變。因此，針對多巴胺能神經(jīng)通路的分子影像對帕金森病的診斷、鑒別診斷、病情評估乃至療效監(jiān)測都有重要的作用。根據(jù)多巴胺合成、儲存、釋放及作用的路徑，帕金森病的多巴胺能神經(jīng)通路分子顯像主要可以從以下四個方面開展：

（一）多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)合成顯像

6-L-多巴（18F-dopa）是L-多巴（L-dopa）的類似物，在體內(nèi)代謝過程與L-dopa相似，經(jīng)芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）轉(zhuǎn)化為6-18F-多巴胺。因此，測定基底節(jié)18F-dopa攝取量可以定量反映突觸前膜多巴脫羧酶的活性，其活性高低間接反映黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元數(shù)目，判斷帕金森病病情。Gallagher等對26位疑診帕金森病者和11位正常對照者進(jìn)行追蹤，對比了4.5年前后18F-dopa PET顯像的變化，發(fā)現(xiàn)帕金森病患者紋狀體18F-dopa攝取的減低程度要明顯高于正常對照組。Pavese等對帕金森病患者注射18F-dopa后，PET表現(xiàn)為殼核、藍(lán)斑、內(nèi)側(cè)蒼白球、尾狀核、下丘腦區(qū)的18F-dopa攝取量明顯降低，尤以殼核最顯著；部分患者藍(lán)斑區(qū)和內(nèi)側(cè)蒼白球18F-dopa攝取量高于對照組，經(jīng)1年隨訪，上述兩區(qū)18F-dopa攝取量低于對照組，因此，認(rèn)為可能與機(jī)體的代償機(jī)制有關(guān)。Pikstra等則研究了殼核、尾狀核的18F-dopa攝取值與強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、步態(tài)的運(yùn)動評分的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者間存在良好的負(fù)相關(guān)性，但與震顫的嚴(yán)重程度并不相關(guān)。因此18F-dopa PET顯像可以作為追蹤帕金森病病情進(jìn)展及評估各種治療效果的一個指標(biāo)。

但是，由于外周組織中兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的作用，使得左旋多巴代謝為3-O-甲基多巴（3-OMD），會消耗部分18F標(biāo)記的左旋多巴，導(dǎo)致18F-dopa并不能完全被紋狀體攝取。因此，PET檢查前帕金森病患者需要服用一種COMT抑制劑（0.2g恩多卡朋片）抑制周圍組織中多巴的消耗，增加左旋多巴的生物利用度，并且增加腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量。

（二）多巴胺存儲相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像

Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（vesicular monoamine transporter type 2，VMAT-2）是一種膜蛋白，存在于單胺能神經(jīng)元突觸末梢的囊泡內(nèi)，其功能是將胞質(zhì)中的單胺（如5-羥色胺和多巴胺等）轉(zhuǎn)運(yùn)并儲存于囊泡內(nèi)以阻止其分解。通過檢測VMAT-2結(jié)合情況可反映多巴胺神經(jīng)末梢丟失情況。11C或18F標(biāo)記的DTBZ（二羥基四苯并喹嗪）PET顯像是目前較為成熟的VMAT-2顯像方法。示蹤劑攝取的減少與多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量的減少有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的紋狀體和中腦18F-DTBZ攝取減少，最明顯的部位是癥狀對側(cè)豆?fàn)詈撕蟛俊siao等的研究納入了17例正常志愿者和53例帕金森病患者，并根據(jù)臨床表現(xiàn)將帕金森病患者分為輕、中和重度患者，18F-DTBZ PET顯像結(jié)果發(fā)現(xiàn)，殼核和尾狀核等部位的攝取減低程度與其病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Alexander等的研究則發(fā)現(xiàn)，在47例臨床疑診帕金森病的患者中，經(jīng)過VMAT2 PET顯像，有11例患者改變了診斷，25例患者改變了治療方案，診斷效能得到了明顯的提升。但是，由于18F-DTBZ的攝取與5-羥色胺（5-HT）囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)亦有交叉，使其特異性受到一定的影響。

（三）多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像

多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）是位于多巴胺能神經(jīng)末梢突觸前膜上的跨膜蛋白，其主要功能是再攝取突觸間隙內(nèi)DA，是控制腦內(nèi)多巴胺水平的關(guān)鍵因素。因此，DAT的重攝取功能將直接影響突出間隙多巴胺的濃度，從而引起多巴胺能系統(tǒng)的功能活動的改變。DAT可反映多巴胺能神經(jīng)末梢突觸前膜的功能及神經(jīng)元數(shù)量，早期帕金森病患者DAT水平降低，且帕金森病患者DAT變化的敏感性優(yōu)于DA，因此DAT檢查多巴胺能神經(jīng)功能可為早期甚至亞臨床期帕金森病診斷提供敏感的客觀指標(biāo)。目前，研究比較成功的DAT配體為可卡因系列衍生物及苯基托品烷類，對其進(jìn)行不同核素的標(biāo)記可分別進(jìn)行SPECT顯像（如99mTc-TRODAT-1和123I-β-CIT）和PET顯像（如11C-CFT、18F-FP-β-CIT等）。

DAT主要分布于殼核與尾狀核，隨著年齡的增加，正常人DAT的密度也緩慢減少。早在2001年，Marek等就通過SPECT顯像發(fā)現(xiàn)，正常人對123I-β-CIT的攝取程度以每年0.8%的速度遞減，而帕金森病患者的減低速度（每年11.2%）則明顯快于正常人。早期帕金森病患者雙側(cè)紋狀體DAT分布不對稱降低，起病對側(cè)殼核、尾狀核均顯著降低，起病同側(cè)以殼核外側(cè)部降低為主，這說明單側(cè)肢體起病的早期帕金森病患者，兩側(cè)核團(tuán)在病理生理上都已有改變。進(jìn)一步研究比較了帕金森病組與正常對照組雙側(cè)紋狀體11C-CFT的攝取，發(fā)現(xiàn)早期帕金森病患者殼核較尾狀核減低更明顯（帕金森病組殼核11C-CFT平均攝取值減少至對照組的55.8%，尾狀核攝取值減少至對照組的76.5%）。因此，DAT顯像有望幫助帕金森病的早期診斷，以及輔助臨床不確定帕金森病綜合征（clinically uncertain Parkinsonian syndromes，CUPS）的判斷。50%以上的患者可在基線DAT顯像中發(fā)現(xiàn)異常并調(diào)整治療策略；經(jīng)過兩年的隨訪，90%的患者仍保持與DAT顯像結(jié)果一致的診斷。

對于確診帕金森病的患者，DAT顯像還可用于病情評估及療效監(jiān)測。Wang等的研究中，將41例帕金森病患者根據(jù)UPDRSⅢ評分（統(tǒng)一帕金森病評定量表運(yùn)動功能評分）和Hoehn-Yahr分期進(jìn)行分組，18F-FP-CIT PET顯像結(jié)果進(jìn)行SPM分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紋狀體18F-FP-CIT的攝取與UPDRSⅢ評分間存在顯著負(fù)相關(guān)性。Fukae等研究了1例62歲帕金森綜合征患者行深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）治療前后11C-CFT PET顯像的差異，發(fā)現(xiàn)術(shù)后紋狀體對11C-CFT攝取明顯改善。

同VMAT2分子探針一樣，目前所開發(fā)的分子探針也非選擇性的結(jié)合5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這一方面對DAT顯像的特異性帶來了影響，另一方面也為其在其他領(lǐng)域的應(yīng)用帶來了可能性。

（四）多巴胺受體顯像

多巴胺受體是一種細(xì)胞膜受體，基于多巴胺受體對腺苷酸環(huán)化酶活力的不同影響和受體識別特征，將其分為至少5種主要亞型。帕金森病的病理改變主要是D2受體，故臨床多采用D2受體顯像進(jìn)行帕金森病診斷。目前，臨床上D2受體的顯像方法主要有123I-IBZM的SPECT顯像和11C-raclopride（雷氯必利）PET顯像。通過測定基底節(jié)與小腦、額葉、枕葉的比值，可反映D2受體的數(shù)目和功能。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病早期紋狀體（尤其是殼核）D2受體明顯上調(diào)，并且這種上調(diào)效應(yīng)與18F-dopa的攝取呈負(fù)相關(guān)；與對照組相比，早期帕金森病患者尾狀核11C-raclopride攝取率輕度降低、后殼核區(qū)輕度增高。這一發(fā)現(xiàn)不單有助于帕金森病的分期，更有助于帕金森病的鑒別診斷，與帕金森病組相比，多系統(tǒng)萎縮（MSA）患者尾狀核、殼核攝取減少，尤以殼核區(qū)11C-raclopride結(jié)合指數(shù)降低最顯著。

基于不同類型多巴胺能神經(jīng)分子顯像的特點(diǎn)，有學(xué)者提出了聯(lián)合葡萄糖代謝顯像與DAT顯像或D2受體顯像，對帕金森病進(jìn)行早期診斷、鑒別診斷及病情評估的策略，并取得了較好的效果。

三、帕金森病的心臟交感神經(jīng)顯像

隨著帕金森病非運(yùn)動癥狀研究的逐漸深入，與之相關(guān)的分子影像研究也受到越來越多的重視。有證據(jù)顯示，在帕金森病起病早期，心臟交感神經(jīng)纖維受損即可出現(xiàn)，并貫穿于整個病程。因此，心臟神經(jīng)受體顯像被引入了帕金森病的診斷。用123I或131I標(biāo)記的間位碘代芐胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）是去甲腎上腺素（NE）的類似物，可通過與NE攝取相類似的途徑進(jìn)入交感神經(jīng)末梢并儲存于囊泡中，但不參與進(jìn)一步的代謝，因而可以反映心肌內(nèi)交感神經(jīng)受體的分布和活性。研究證實(shí)，心臟的失交感支配不但出現(xiàn)在早期帕金森病，更與輕度認(rèn)知障礙、精神障礙（抑郁、焦慮、幻視）、自主神經(jīng)障礙（便秘、體位性低血壓）、睡眠障礙（快速動眼期睡眠行為障礙）等非運(yùn)動癥狀有較好的相關(guān)性。這一分子顯像技術(shù)也得到廣泛認(rèn)可并作為支持證據(jù)納入帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

四、帕金森病的病理標(biāo)志物顯像

研究表明帕金森病與路易體癡呆（DLB）在病理上均有α-突觸核蛋白的異常沉積，故又被統(tǒng)稱為路易體病。病理條件下，由于α-突觸核蛋白的結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致錯誤折疊，繼而纖維化，最終形成纖維性聚集體，這一過程在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。因此，針對α-突觸核蛋白的顯像也為帕金森病的早期診斷及病情評估打開了新的一頁。

隨著帕金森病病情的進(jìn)展，認(rèn)知障礙成為難以回避的事實(shí)，如何鑒別帕金森病癡呆（PDD）與其他類型癡呆，為分子影像技術(shù)提出了新的課題。Tau蛋白與β淀粉樣蛋白斑塊是多種神經(jīng)退行性變癡呆的重要病理標(biāo)志物，相應(yīng)的分子探針層出不窮，為帕金森病的診斷及鑒別診斷提供了更多重要依據(jù)。

綜上所述，分子影像為帕金森病的早期診斷、鑒別診斷、病情評估及療效監(jiān)測提供多種有效、特異、無創(chuàng)、動態(tài)的方法，合理選擇分子影像檢查方法，將為帕金森病的精準(zhǔn)診療帶來更多的幫助。

（孫 遜 蘭曉莉）