第一章  比你想的簡單

柯克教授讓遺傳學像ACGT一樣簡單。

—謝默斯·柯克^[1]

我的朋友兼同事史蒂夫·威瑟斯（Steve Withers）也是一位遺傳學家，他經常說別人的大腦“有一顆行星那么大”。很多人覺得研究遺傳學令人頭大，它似乎總給人一種高深莫測的感覺，但事實證明這完全是假象。遺傳學其實非常簡單，如果你能夠在高中畢業之前輕松駕馭小學數學，那么掌握遺傳學的要領也不在話下。

為什么人們會覺得遺傳學很難呢？也許只是因為它包含了大量的細節。遺傳病有成千上萬種，它們的嚴重程度各不相同，很多病癥之間還會相互交疊。要想充分認識遺傳疾病，了解細胞的工作機制必不可少，而其中又包含了海量的信息。不過，這都是信息的疊加罷了，其中的每一部分理解起來都很容易。

要證明這點不難。遺傳學中最重要的信息，也許莫過于DNA與蛋白質的關系。這種關系和字母與單詞的關系類似，但要簡單得多。論據如下：

人體內的很多物質都由蛋白質構成。蛋白質是構成人體細胞的基本物質，也是細胞間質的組成成分。人體的任何生命活動都離不開蛋白質的參與。打個比方，假如你體內的細胞想要造一輛汽車，它需要的每一個機械配件和電子零部件都是由蛋白質構成的，而且不僅僅是這些零件，連你用于停放汽車的車庫也是如此。蛋白質本身則是由氨基酸組成的。

脫氧核糖核酸（DNA）是一種攜帶遺傳信息的化學物質。這些信息用只有四個字母的字母表記錄，即A、C、G、T。它們分別代表腺嘌呤（adenine）、胞嘧啶（cytosine）、鳥嘌呤（guanine）和胸腺嘧啶（thymine）四種堿基（nucleobases）^[2]，是DNA的化學組成部分。

與英語不同，DNA的語言只有21個單詞。它們的拼寫通常包含3個堿基—這是一種三聯體密碼。在英文中，“CAT”是一種毛茸茸的寵物，但在DNA語言中，它代表的是一種叫組氨酸（histidine）的氨基酸。這套語言中一共有20種氨基酸，而第21個單詞是“終止”。基因是編碼特定蛋白質的一段DNA序列。也就是說，它是一串三聯體密碼，表示“先是一個組氨酸”，“再加一個甘氨酸（glycine）”，然后“再來一個脯氨酸（proline）”：“好了，停！”

你可以把堿基看作字母，氨基酸的名字就是它們拼成的單詞，基因則是最終連成的句子。每個句子都說明了如何合成某個特定蛋白質，而每個DNA分子中都包含了很多這樣的句子。可以說，這是一本《人體建造指南》。

遺傳學的基本原理，僅此而已。這比學習閱讀簡單得多，6歲的孩子就能輕松掌握。更好的一點是，你不需要真正去學習這門語言—你只需要知道它有一套既定的法則，理解其中的原理就足夠了。我研究了20多年遺傳學，只知道三四個密碼子的拼寫，其他的我會在需要時查找。

讀到這兒，即使之前從未接觸過遺傳學，你現在也已經掌握了遺傳學中最為復雜的概念。除此之外，都是一些細枝末節。

幸運的是，遺傳學不僅簡單，而且特別有趣。染色體（chromosome）就是個很好的例子。

染色體是DNA在我們細胞內的存在形式，其構造十分特別。

學習遺傳學有一大鮮為人知的好處，那就是你有機會親自制備和檢驗自己的染色體。誰能放過這樣的機會呢？但今天的醫學生沒有這樣的機會，因為他們害怕自己會發現一些不想知道的東西。這可真是個遺憾，要知道透過顯微鏡近距離地觀察自己的基因組很有滿足感。我想這種感覺或許有點像動完手術后通過手術視頻察看自己的心臟，只不過省去了開膛的麻煩罷了。

基因組是生物體所有遺傳物質的總和，任何有生命的個體都有自己的基因組，包括你、我、鼻涕蟲、你午餐吃的沙拉里的甘藍，甚至餐廳服務員指甲里的微生物^[3]。此外，細菌、原生動物和真菌都有各自的基因組，病毒也不例外。從細菌到一切比細菌更為復雜的生物體，基因組都以染色體的形式存在。不同物種的染色體數量差異很大，而生物體的復雜程度與其染色體的數量之間并沒有明顯的關聯。關于細菌，我可以肯定地說，它們只有一兩條聚集在一起的環狀染色體。雄性杰克跳蟻^[4]的結構比細菌復雜得多，但同樣也只有一條染色體，而大西洋多眼灰蝶竟有450條染色體。

如果細胞正處于分裂中期，染色體集中排列在赤道板上，形態結構穩定，數目清晰，觀察起來最為容易。人類（大多數情況下）有23對染色體。更具體一點，它們是46條存在于你體內數以萬億計的細胞中、總長約2米的細長DNA鏈。2米聽起來也許不算長，但你可別忘了，儲存了幾乎所有細胞DNA的細胞核，它的直徑只有六百萬分之一米。如果說細胞核和你家客廳一樣大，而DNA是由繩子組成的，那么你的客廳里就會有根長達1 000千米的繩子—足夠從倫敦延伸至柏林，或者從舊金山延伸到波特蘭。

大多數時候，這根“繩子”并不會緊密地捆綁在一起。它是一根纖細的游絲，在細胞核中延展和盤繞。它不是完全松散的，而是纏繞在一種被稱為組蛋白（histone）的蛋白質周圍。這種DNA與蛋白質的結合體被稱為染色質（chromatin），它是破解生命奧秘的鑰匙。

眾所周知，DNA是信息的載體。這些信息代代相傳，穿越漫長的時光。你的DNA不是一朝一夕形成的，而是一長串事件共同作用的結果，這一過程跨越了數十億年，從來不曾中斷。其間，它被復制了一遍又一遍，一些微妙的變化也在悄然發生。這個故事要從某片我們遺忘已久的海洋說起，那片溫暖的淺海孕育了最原始的生命。自那時起，你的DNA開始了漫長的演化之旅。從哺乳動物到原始人，再從整個人類的存在直到你的出現，這一路走來的記憶都銘刻在了你的DNA里。我們的大腦也許會遺忘，但我們的基因不會。

與遺傳學打了一段時間的交道后，我發現每條染色體都有自己的“性格”。與其說這是一種個性，不如說這是有人提起某條染色體時我的腦海里馬上閃現的東西。1號染色體靠近頂部的部分有一塊灰白色的區域。如果在受孕時將其中一條染色體上的這個區域去掉，那么這個孩子就會有智力障礙并伴有獨特的面部特征，如深陷的眼睛和低垂的耳朵。7號染色體上有導致囊性纖維化^[5]的基因位點，當時為了找到這個基因，還掀起了一場國際競賽（這場角逐的最終贏家是當時在多倫多工作的加拿大籍華裔人類遺傳學家徐立之^[6]）。乳腺癌1號基因（BRCA1）是一種與遺傳性乳腺癌直接相關的基因，它位于第17號染色體上。尋找這個基因的競爭更加白熱化，直到今天，這場爭奪戰的余煙仍未消散，專利權之爭仍在上演，對人們的生活也產生了深遠影響。15號染色體與普拉德-威利綜合征（Prader-Willi syndrome, PWS）和天使綜合征（Angelman syndrome）有關，這兩種遺傳病看似截然不同卻又總是“難舍難分”。在人類基因組中存在一些“印記區”，這些區域的基因就像擁有記憶一般，會根據自己親代的不同（父源或者母源）進行相應的表達。15號染色體上就有一塊這樣的區域^[7]。第13、14、15、21及22號染色體都是近端著絲粒染色體（acrocentric chromosomes）：它們的短臂極短，“腰部”都快到了本來“頭部”所在的位置。有時，兩條這樣的染色體還會融合在一起，即所謂的羅伯遜易位（Robertsonian translocation）。相較之下，Y染色體宛如一片荒原，放眼望去，遍地都是破碎基因的遺骸，了無生機。它幾乎沒有任何存在的理由，但仍在掙扎。

染色體分析（chromosome analysis），又稱染色體核型分析（karyotyp-

ing），是最早的基因檢測。盡管在此之前已有其他一些可用于檢驗遺傳疾病的醫學測試，如可以診斷鐮狀細胞病（sickle cell disease）的血涂片檢查等，但染色體核型分析才是真正意義上的基因檢測。不僅如此，它是第一種也是很長一段時間內唯一一種基因組檢測：它可以一次性完成一個人全部基因組的檢查。其結果就相當于一幅鳥瞰圖，用今天的標準來衡量可能不夠詳細，但不論如何，這一檢測手段經受住了時間的考驗，沿用至今。

面對一項全新的技術，我們人類究竟如何迅速積累經驗呢？我對此充滿了好奇。飛行就是個很好的例子。人類歷史上第一架動力飛機誕生后不久，航空業就已摸索出一套自己的法則。例如，“飛行、定向、溝通”（aviate, navigate, communicate）^[8]，“世上有‘老’飛行員，也有‘勇敢’的飛行員，卻沒有‘勇敢的老飛行員’”，“對飛行員而言，沒有什么比你上方的高度和你身后的跑道更沒用”。

同樣的故事也在細胞遺傳學（染色體研究）領域上演，哪怕其他更新的基因技術亦是如此。年輕一代總能夠“坐享其成”，畢竟我們一直以來都這么做（既然行得通，何必改變它呢）。而今，遺傳學這一年輕的領域，也有了自己的傳統。

說到傳統，就不得不提起染色體各部分的命名。仔細觀察染色體，你會發現有些染色體中間有一個像“腰”一樣的部位。這是著絲粒（centromere），作用是在細胞分裂中固定染色體并引導其行為。著絲粒永遠不會在染色體的正中間，也就是說它的兩側分別是短臂和長臂，被稱作p臂和q臂。

為什么是p和q呢？這要從1966年的一場會議^[9]說起。那時，染色體核型分析還處在起步階段。第三屆國際人類遺傳學大會在芝加哥召開，旨在探討人類染色體標準化命名的相關事宜。會上討論決定將染色體的短臂命名為“p臂”—取自法語的“petit”一詞，意思是“小的”。還曾有人討論過用“s”來命名，靈感源自英語中的“short”（短的）。很顯然法國細胞遺傳學家杰羅姆·勒瓊^[10]是位有話語權的人。當然，這也可能是那些想要以自己的方式命名長臂的人做出的“戰術讓步”。

當以“p”來命名短臂的決定最終通過的時候，已是深夜時分。來自英語國家的參會專家們一再呼吁用字母“l”命名長臂^[11]，但又有人指出這很容易與阿拉伯數字“1”混淆。沒有人想讓法國人“獨占”兩條染色體臂，討論一度陷入了僵局。打破這一僵局的是英國遺傳學家萊昂內爾·彭羅斯（Lionel Penrose）^[12]。他提議用字母“q”來命名，一來這樣不會偏袒任何語言，二來在遺傳學的另一分支—群體遺傳學（population genetics）中有一個著名的等式，即p+q=1^[13]。用在這里，則可以理解為：P臂和q臂構成一條完整的染色體。會議開到這個時候，每個人好像都已疲于爭辯，都希望趕緊結束討論回去休息。于是，“q臂”就這樣誕生了。

通過觀察染色體臂，細胞遺傳學家掌握了利用顯帶技術識別染色體的方法。其原理是制備染色體載玻片時使用的染料會使染色體的特定部位呈現出深淺不一的帶紋，即染色體的“帶”。我們已經了解了1號染色體的頂部（p臂的末端）有什么特點，這里我再補充一點：1號染色體也是人體內最大的染色體。憑借這兩點，你以后一定可以輕松地找到它。現在，我們看看7號染色體，它大小適中，在靠近其p臂末端的位置有一條明顯的暗帶。這樣，你就肯定不會把它和1號染色體弄混了，就算在一堆染色體里你也應該能夠把它們找出來。那么恭喜你！成為一名細胞遺傳學家指日可待。

進行核型分析時，22對常染色體按照大小遞減的順序被標記為第1至22號染色體（盡管21號染色體實際上比22號染色體小一點），性染色體則用X和Y表示。此外，還可以根據帶型對染色體進行分類，而這些帶型也有極為細致的劃分方式，人類細胞遺傳學命名體系就這樣形成了。例如：1號染色體可以被劃分為1p和1q，而1p又進一步細分為1p1、1p2、1p3……到今天，我們已經有了諸如1p36.33的命名—從左至右分別代表染色體編號、臂號、區（3）、帶（6）、亞帶（3）及次亞帶（3）。識別這些特定區域不僅對儀器設備的分辨率有極高的要求，也愈來愈考驗遺傳學工作者的技術水平。在我剛開始接觸遺傳學的時候，診斷遺傳病的主要手段之一便是觀察。一名經驗豐富的科學家能夠借助顯微鏡觀察到任何細微的變化，不管是有東西缺失、增加，還是位置發生改變，都逃不過他的法眼。這是優秀的細胞遺傳學家才擁有的火眼金睛，只有你想不到的，沒有他找不到的。

當我自己嘗試的時候，我甚至難以將染色體區分開來，因為它們并不是成對整齊排列在細胞中的。相反，它們雜亂無章地堆在載玻片上，還經常相互交疊。要想成為一名技藝嫻熟的細胞遺傳學家，至少需要花一年的時間在專人指導下練習觀察染色體；要成為一名真正的專家，還要花上數年的時間。然而終有一天，也許就在不遠的將來，新技術的出現會讓我們這個職業及我們掌握的這些技能失去存在的價值。

染色體的數量對一個人而言至關重要，過多或者過少都可能帶來嚴重的后果。除了Y染色體，最小的當數21號染色體，它的基因數量也最少。即便如此，如果體內有三條而非兩條21號染色體，就會導致唐氏綜合征（Down syndrome），這種復雜的遺傳病會對身體各個系統造成嚴重影響。此外，少一條21號染色體也是致命的，這樣的胎兒甚至活不過孕早期。這種由整條基因異常導致的遺傳病還有很多。例如，愛德華茲綜合征（Edwards syndrome）^[14]就是因為患者體內多了一條18號染色體。至于多了一條13號染色體會怎樣，讀過前文那個小女孩兒的故事，相信你已經有答案了。

早期的細胞研究發現，蝗蟲有巨大的生殖細胞（即最終分化為精子或卵子的細胞），而且它們體內的染色體也很大。在那個顯微鏡分辨率很低且使用不便的年代，蝗蟲無疑是最好的研究對象。到20世紀初，科學家們已經發現了染色體和遺傳之間存在某種聯系。這本是個很好的開端，但一晃數十年過去了，人們才第一次證實基因與人類疾病有關。在20世紀的大部分時間里，我們甚至都不知道人類到底有多少條染色體。那時，人們一度認為答案是48條而非46條，所有人也都信以為真。

青霉素的發現堪稱人類醫藥史上“最美麗的意外”，誰也不會想到這種拯救了無數生命的良藥最初竟源自實驗室里的一個失誤。這個故事的主人公是亞歷山大·弗萊明爵士^[15]，那時已經是一個著名研究員的他正在研究金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus）。1928年9月的一天，外出度假歸來的弗萊明發現，自己放在實驗室（出了名的雜亂不堪）里的一只細菌培養皿被霉菌污染了，而在這些霉菌周圍似乎形成了一個“禁區”，讓原本生長旺盛的金黃色葡萄球菌不敢越雷池一步。之后，弗萊明在研究青霉素的特性方面取得了一些進展，包括嘗試分離提取青霉素、開發抗菌藥物等。反復嘗試過后，他最終得出的結論是這可能行不通，于是放棄了這項研究。真正讓青霉素從實驗室走向臨床，成為救命良藥的另有其人：當時一同在牛津大學工作的霍華德·弗洛里^[16]和恩斯特·柴恩^[17]是最主要的功臣。盡管在1945年，他們二人與弗萊明一起分享了諾貝爾生理學或醫學獎的殊榮，他們的名字卻遠沒有弗萊明廣為人知。

讀到這里你可能會想，如果當初意外發現青霉素的不是弗萊明，而是弗洛里和柴恩，這個故事的結局會不會有所不同？縱觀人類科學發展史，你會發現一個奇怪的現象，很多人做出了開創性的貢獻，卻湮沒在歷史的塵埃中。徐道覺^[18]就是這樣一位無名先驅。像弗萊明發現青霉素一樣，他發現低滲溶液預處理的染色體制備方法也是一個“美麗的意外”。不同于弗萊明，他并沒有止步于此，最終成功地讓自己的這一發現走出了實驗室，寫下了人類細胞遺傳學的新篇章。弗萊明的名字家喻戶曉，徐道覺的名字卻鮮為人知。

這確實是一個遺憾。徐先生是一位高風亮節的君子，也是一位偉大的先驅者。倘若他的名字和他的貢獻一樣為人們所知，他現在應該至少是一部傳記片的主角了。美國細胞遺傳學會議的網站名起得非常絕妙：chromophile.org^[19]，但比起這個名字，更為醒目的還是“人物風采”那頁上徐先生的照片。那張照片拍攝于2000年，照片里的徐老緊握著美國細胞遺傳學會議頒發的首個杰出細胞遺傳學家獎^[20]的獎杯，看起來就像一位和藹可親的老爺爺。將時鐘撥回半個世紀以前，那時的他還是一個極具冒險精神的年輕人。20世紀50年代初，中國還不是現在的模樣，徐先生離開了自己的祖國，遠渡重洋前往美國得克薩斯大學奧斯汀分校進行果蠅研究（即著名的黑腹果蠅，它們雖不受果農歡迎，卻是遺傳學家們的最愛）。得克薩斯州有很多遠近聞名的地標，如休斯敦太空中心、棉花碗球場、阿拉莫遺址等。在一個更加理性的世界，得克薩斯大學奧斯汀分校的果蠅實驗室（the Texas Drosophila Laboratory）比它們中的任何一個都更有名。

這一切還要從1956年的一個實驗室“小插曲”說起。當時，一名助理在調配用來制備染色體的鹽溶液時看錯了說明，加了過多的水，在毫不知情的情況下配成低滲（過稀的）溶液。用這種溶液漂洗過的細胞會吸水膨脹，其內的染色體也會分離。這樣再進行觀察，染色體就不會“糾纏”在一起，辨識起來也更加容易。這一奇特現象引起了徐道覺的注意，他把握住了這個機遇，成功找出了其中的玄機^[21]，還找到屢試不爽的鹽溶液配比，最終發表了自己的成果。

這一消息一出，蔣有興^[22]（他至少被遺傳學家們記住了）和阿爾伯特·萊文^[23]（他幾乎不為人所知）馬上便用這一方法證實人類二倍體細胞的染色體數是46條，而非48條。試想一下，如果你連有多少條染色體都數不清，發現染色體異常根本無從談起。現在情況變了，就在幾年后（1959），一個來自法國的團隊（成員包括那個一舉拿下染色體“p臂”的勒瓊、瑪爾特·戈蒂耶^[24]和雷蒙德·特平^[25]）首次報告了唐氏綜合征患兒體內有一條多余的21號染色體。這就像一把鑰匙，開啟了人類發現其他染色體疾病的大門。更重要的是，細胞遺傳學的進步意味著我們能夠準確識別單個染色體，進而繪制精確的遺傳圖譜。可以說，人類基因組計劃^[26]及現代遺傳學的絕大多數成就都要歸功于徐道覺實驗室里的那個“失誤”。

說巧不巧，也是在這一時期，DNA的研究終于有了實質性進展。1953年，沃森^[27]和克里克^[28]（基于羅莎琳德·富蘭克林^[29]的實驗數據）的論文發表了，首次對DNA的雙螺旋結構進行了描述。這是一個具有劃時代意義的重大發現，直接推動了本章開頭所描述的人類對DNA與蛋白質關系的認識。正是在徐道覺、沃森、克里克以及走在他們之前的無數“開路人”的不懈努力下，遺傳學這一嶄新的學科冉冉升起了。

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