患者，男性，61歲。因“發熱伴頭痛10余天”于2018年5月7日收入院。

現病史：患者于10余天前無明顯誘因出現發熱，體溫最高39℃，伴頭痛、惡心、嘔吐，胃內容物為非咖啡色樣物，伴全身乏力、食欲減退。無頭暈、視物成雙，無抽搐。5天前就診于當地醫院，行腰穿檢查，腦脊液壓力不詳，白細胞488/mm ³，單核細胞74%，多核細胞26%，Pandy試驗（+），蛋白 1.57g/L（正常范圍：0.15～0.45g/L），糖 1.07mmol/L（正常范圍：2.5～4.5mmol/L）。墨汁染色查隱球菌（?），抗酸桿菌（?），結核抗體（?）。胸部CT：①雙肺上葉及下葉炎癥；②雙肺多發索條影；③雙側胸腔少量積液伴胸膜肥厚。當地診斷為“急性腦膜炎”，給予脫水降顱內壓治療，頭孢曲松、阿昔洛韋靜脈滴注，治療1周，效果不佳。轉至我院急診，查體：T 38.4℃，昏睡狀態，腦膜刺激征陽性，雙側Babinski征可疑陽性。取血行血培養檢查。予20%甘露醇、阿昔洛韋、頭孢曲松和營養支持治療。為進一步診治收住神經內科病房。

自發病以來，患者精神狀態差，食欲差，3天未解大便，小便正常。

既往史：1984年9月患者頭外傷致右側枕部顱骨損傷，行鈦合金修補術，術后無明顯后遺癥。否認高血壓、糖尿病、腦血管疾病、精神疾病病史，否認食物、藥物過敏史。家中未飼養鴿子。

個人史：長期吸煙30年，平均5支/d，長期飲酒30年，平均1兩/d（1兩= 50g）。

婚育史：適齡結婚，育1子1女，愛人及子女體健。

家族史：否認家族遺傳病史。

入院查體：T 37.0℃，P 78次/min，R 18次/min，BP 124/78mmHg。雙肺呼吸音粗，可聞及細濕啰音，心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音，腹軟、無壓痛和反跳痛，雙下肢不腫。神經系統檢查：嗜睡，構音欠清。雙側瞳孔等大等圓，直徑2.5mm，對光反射靈敏，眼球各向活動好，未見復視和眼震，鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射對稱，雙側病理征（±）。深、淺感覺正常。共濟運動正常。頸強直，雙側Kernig征（+）。

1．顱內感染

結核性腦膜炎？

真菌性腦膜炎？

2．顱腦外傷修補術后

血WBC 10.85 × 10 ⁹/L，NE 78.1%，尿、便常規正常。血生化正常。凝血象正常，D-Dimer 8 408ng/ml（正常范圍：< 255ng/ml）。PCT和CRP正常，感染三項均為陰性。血RF、ESR、ASO、IgA、IgG、IgM 和 IgE均正常。血自身抗體（ANA、ds-DNA、RNP/Sm、Sm、SSA、Ro-52、SSB、Scl、Jo、MAM-M2），血ACL，血抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）均為陰性。血腫瘤標志物CA125 55.6U/ml（正常范圍：< 35U/ml），余項（CEA、AFP、CA153、CA199、SCC、Cyfra21-1、NSE）均在正常范圍，T-spot檢測陰性。

腦電圖：基本波率，后部導聯示短程低波幅9～10Hz α節律及α活動。波形規整，調節尚可。快波：前部導聯示散在少量低波幅16～24Hz β節律及β活動。慢波：前部導聯示散在少量低波幅4～7Hz θ節律及θ活動。波幅特點：低波幅，兩側無明顯不對稱。調幅尚可。結論：輕度異常腦電圖。

2018年5月8日頭顱MRI：①右側頂枕部術后改變，雙側顳葉及左側額葉軟化灶及周圍膠質增生；②左側側腦室后角內側條帶狀異常信號，不排除偽影的可能；③腦白質脫髓鞘性改變可能。增強掃描：左側額葉病灶內緣不規則弧線樣強化及向左側基底節區延伸的條狀強化影，腦膜部分強化（圖1-1）。

病史特點：中年男性，急性起病，主要表現高熱、頭痛、惡心、嘔吐。查體：昏睡狀態， 腦膜刺激征（+）。外院腰穿壓力不詳，腦脊液白細胞488/mm ³ ，明顯升高，單核74%，多核 26%，蛋白1.57g/L，也明顯升高，糖1.07mmol/L，顯著降低。墨汁染色查隱球菌（?），抗酸桿菌（?），結核抗體（?）。

定位診斷：腦膜受累，可能伴有腦實質損害。

定性診斷：考慮顱內感染，根據腦脊液化驗結果，首先考慮結核性腦膜炎、真菌性腦膜炎的可能性大。其次如化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎也不能除外。鑒別診斷：腦膜癌病，有些患者可以發熱起病，需要排除。

既往有腦外傷病史，頭顱MRI所見左側額葉和雙側顳葉軟化灶可能為腦挫裂傷所遺 留；增強MRI示左側額葉病灶內緣線性強化，考慮為腦膜強化沿大腦溝回延伸所致。

建議：復查腰穿，查腦脊液常規、生化，以及病原學檢查（包括結核、細菌、真菌涂片和培養），血和腦脊液病毒抗體檢查，細胞學檢查注意有無癌細胞。如患者病情較重，可先開始抗結核治療。

2018年5月9日上午復查腰穿，腦脊液壓力130mmH ₂O，無色透明，WBC 580/mm ³，單核細胞47.6%，多核細胞52.4%，Pandy試驗呈弱陽性。CSF：糖0.8mmol/L（同時血糖6.2mmol/L），蛋白1.022g/L，氯化物110.7mmol/L（正常范圍：120～132mmol/L）。CSF細菌、真菌涂片和培養陰性。血和腦脊液TORCH檢查均陰性。血和CSF副腫瘤抗體：CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphysin均陰性。腦脊液病理：可見大量中性粒細胞，符合化膿性炎癥改變；未見腫瘤細胞。

5月9日下午急診血培養回報：李斯特菌陽性。之后調整治療方案為：青霉素鈉640萬U/次靜脈滴注，每8小時1次，左氧氟沙星0.5g/次靜脈滴注，每日1次。治療1周后，患者體溫正常，頭痛基本消失，恢復正常進食，精神好，頸軟，雙側Kernig征（+）。5月14日復查D-Dimer 2 144ng/ml。

李斯特菌腦膜炎在我國發病率低，而歐美國家發病率高，是成人腦膜炎的第三位常見原因。本病多見于免疫功能減低者，多為散發病例。西方國家曾出現食物污染引起的李斯特菌病暴發感染。

顱內感染的第一次腦脊液檢查結果可能不典型，復查很重要。本例患者從兩次腦脊液結果的動態變化來看，支持細菌性顱內感染。使用抗生素治療前，行腦脊液涂片革蘭染色、血和腦脊液培養對明確診斷至關重要。

本例血李斯特菌培養陽性，雖然腦脊液中細菌培養陰性，仍可確診為李斯特菌腦膜炎。頭孢類抗生素對李斯特菌病無效，青霉素類、氨基糖苷類抗生素、喹諾酮類治療有效。因為病原體存在于細胞內，抗菌藥物不易到達，治療周期需要長些，至少用藥4周。

青霉素鈉和左氧氟沙星繼續靜脈滴注4周，患者病情明顯好轉，精神好，頭痛完全消失。2018年6月6日查體：腦膜刺激征（?），神經系統無陽性體征。復查腰穿，壓力155mmH ₂O，常規：WBC 25/mm ³，單核細胞90%。糖2.8mmol/L（同時血糖6.0mmol/L），蛋白0.445g/L，氯化物115.8mmol/L。復查血CA125恢復正常。轉當地醫院繼續治療2周。

李斯特菌腦膜炎（listeria meningitis）

單核球增多性李斯特菌（listeria monocytogenes，LM），是一種兼性厭氧的革蘭陽性桿菌，是一種細胞內病原體，取名自英國外科醫生約瑟夫·李斯特，1918年首次在一例因腦膜炎死亡士兵的腦脊液中分離出來，到20世紀中葉，LM被認為是人類主要的致病菌，這可能與人類飲食習慣的變化和免疫抑制劑的使用有關。

LM在環境中無處不在（土壤、動物、植物等），在絕大多數食品中都能找到LM。LM耐酸、耐低溫，在4℃以下仍然能生長繁殖，未加熱的冰箱食品成為感染源，故被稱為冰箱殺手，加熱> 70°C超過2分鐘才能被殺滅。以食物為傳染媒介，LM是致命的食源性病原體，經口感染，造成中樞神經系統（central nervous system，CNS）和胎盤胎兒的靶損害。超過50%的李斯特菌病患者會出現菌血癥，20%～25%CNS感染，10%～15%母嬰感染。雖經積極治療，李斯特菌病病死率仍高達16%～30%。

大約10%的健康人消化道內存在LM。LM進入人體是否得病與菌量和宿主的免疫狀態有關。李斯特菌病多見于T淋巴細胞功能紊亂者，如懷孕的婦女、新生兒、老年人、免疫抑制劑治療者，發病率升高。散發LM感染少見，為0.1～10/1 000 000。LM感染的暴發與污染食物的食用有關。西方國家李斯特菌病的發病率明顯高于亞洲國家，與其喜食奶酪、熏魚、生菜等即食食物有關。

LM感染后3～70天出現癥狀，健康成人可出現輕微類似流感樣或胃腸道癥狀，易感者突然發熱，劇烈頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、敗血癥、腦膜炎、腦膜腦炎，孕婦易出現流產和死胎。LM經口進入腸道，LM的表面侵入性蛋白內化素A（internalin A，In1A），與位于小腸上皮的受體上皮鈣黏蛋白（epithelial-cadherin，Ecad）特異性結合，經細胞內吞作用進入腸上皮細胞，透過小腸屏障的LM與細胞內肌動蛋白絲狀物聚合，借真核細胞進行運動，經質膜突起在細胞與細胞間播散。不暴露在細胞外環境，因此LM躲避了免疫系統的監控。LM穿越腸道細胞進入血液循環，形成菌血癥和血源性播散，LM以獨立個體或侵入白細胞的方式，透過血腦屏障或胎盤。血腦屏障的微血管內皮細胞和脈絡叢上皮，以及胚胎滋養層細胞均表達Ecad和Met，LM表面蛋白In1A和In1B分別與Ecad和Met結合，而后LM跨過血腦屏障和胎盤屏障。借此，CNS和胎盤胎兒成為LM感染的靶器官。

成人LM CNS感染最常出現腦膜炎、腦膜腦炎，其次是腦干感染（如菱腦炎）和腦膿腫。LM可同時引起腦膜和腦實質的損害，這與主要感染腦膜的肺炎鏈球菌、奈瑟菌和流感嗜血桿菌不同，與結核分枝桿菌相似。經胎盤感染，LM可致肉芽腫性菌血癥，出現波及胎兒多臟器的全身化膿性肉芽腫，造成流產和/或死胎。

在成人細菌性腦膜炎中，LM腦膜炎的發病率占第三位，約為9%，肺炎鏈球菌腦膜炎和奈瑟菌腦膜炎分列第一位和第二位。大多數LM腦膜炎呈急性或亞急性起病，90%的患者首發癥狀為發熱，體溫超過39℃；有嚴重的頭痛、惡心、嘔吐；腦膜刺激征明顯，如病變累及腦實質則可有腦炎和腦膿腫的表現，患者常有意識障礙，可發生抽搐。重癥者可在24～48h昏迷。43%的李斯特菌腦膜炎出現典型的三聯征：發熱、頸抵抗和意識障礙。絕大多數患者出現頭痛、發熱、頸強直、意識障礙這4個癥狀中的至少2項。老年人LM腦膜炎臨床表現多不典型，多出現意識障礙，可以無發熱、無頸抵抗，或者由于頸椎病和骨關節病的存在，致使頸抵抗和Kernig征陽性的意義不易判定。

個別LM患者發生腦干腦炎，又稱菱腦炎，臨床表現為復視、發音和吞咽困難、面神經癱瘓和偏癱等進行性腦干功能異常。典型者臨床表現分兩期。第一期：4～10d，非特異性癥狀：頭痛、惡心、嘔吐；第二期：非對稱性腦神經損害，小腦癥狀，偏癱或偏身感覺障礙。與LM腦膜炎多見于免疫功能減低者不同，菱腦炎多發生于健康人群。神經病理顯示神經核、傳導通路和支配口咽部的腦神經如Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ的顱內段出現炎性滲出。LM腦干腦炎的感染途徑包括：①血源性播散至CNS；②沿腦神經通路逆行到達CNS，如：自口腔黏膜→腦神經→CNS，造成菱腦炎。

外周血白細胞總數和中性粒細胞增多，單核細胞并無明顯增多。腦脊液呈細菌性腦膜炎的表現：白細胞升高至數百或數千，以多核細胞為主，少數為單核細胞增多，蛋白增加，糖降低。老年人LM腦膜炎糖降低可以不明顯。需要注意的是發病初期腦脊液的變化可以不典型，需要復查。腦脊液涂片有時可發現小的革蘭陽性桿菌。確診需要腦脊液PCR檢測，血和/或腦脊液培養陽性。使用抗生素之前的血培養或腦脊液培養非常重要，陽性率高。

鑒別診斷：①典型的LM腦膜炎應與其他化膿性腦膜炎相鑒別：例如LM腦膜炎與肺炎鏈球菌腦膜炎相比較，LM多見于免疫功能受損者，LM缺乏CNS外感染的表現。病情危重出現昏迷時，肺炎鏈球菌腦膜炎比LM腦膜炎更快出現呼吸衰竭。肺炎鏈球菌腦膜炎的發病機制是IgM介導的補體活化；LM腦膜炎是細胞介導的反應，補體介導的免疫反應活性較低。外周血和腦脊液中，肺炎鏈球菌腦膜炎白細胞總數和中性粒細胞的比例升高更明顯。②LM腦膜炎腦脊液細胞分類以單核細胞為主者，需注意與結核性腦膜炎或真菌性腦膜炎相鑒別。本例患者發病1周內的第一次腰穿顯示，白細胞明顯升高，單核細胞占優勢，多核細胞24%，蛋白明顯升高，糖降低，開始曾考慮結核性腦膜炎或真菌性腦膜炎。6天后復查腰穿，中性粒細胞的比例由24%升至54%，細菌性腦膜炎的特征更加明顯。③病情輕、腦脊液細胞數輕度升高者應與病毒性腦膜炎相鑒別，部分病毒性腦膜炎也會出現腦脊液中性粒細胞升高，蛋白升高，以及糖降低的表現。血和腦脊液的病原學檢查，以及復查腰穿有助于明確診斷。

LM對青霉素、氨芐西林、慶大霉素、鏈霉素、氯霉素、喹諾酮類、利福平、磺胺甲 唑/甲氧芐啶（復方磺胺甲 唑）等均敏感。青霉素或氨芐西林為其治療藥物，如病情較重，可以兩種抗生素聯合應用。氨芐西林或青霉素與氨基糖苷類抗生素聯合應用有協同作用，臨床常聯合使用，氨芐西林150～200mg（/kg·d），分次靜脈注射或肌內注射，慶大霉素1.5～5mg（/kg·d），療程4～6周。利福平易透過血腦屏障，且對該菌作用強。復方磺胺甲 唑對LM有體外殺菌作用，對青霉素過敏者可選用。左氧氟沙星可作為經驗性治療，尚需更多臨床數據證實。頭孢菌素對LM腦膜炎無效，當細菌性腦膜炎對頭孢反應差時，需考慮LM腦膜炎的可能。

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