藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）是在藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的基礎(chǔ)上，為減少支架金屬和涂層長(zhǎng)期殘留在血管壁內(nèi)容易引起再狹窄或者其他血管并發(fā)癥（如血管重構(gòu)、瘤樣擴(kuò)張）而研發(fā)的。DCB的目的是希望通過(guò)球囊把抗增殖藥物帶到血管壁上并均勻釋放，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMCs）和成纖維細(xì)胞增殖，起到減少球囊擴(kuò)張后再狹窄的作用。

DCB預(yù)防和治療再狹窄的作用機(jī)制類似DES，都是通過(guò)攜帶的藥物抑制內(nèi)膜增生而減少再狹窄，但是兩者攜帶藥物方式不同，藥物作用時(shí)間不同，而最大的差異在于DCB并不會(huì)植入長(zhǎng)期存留在血管內(nèi)壁的金屬絲以及聚合物（polymer）涂層，體現(xiàn)了“介入無(wú)植入”的新型介入理念。

針對(duì)再狹窄的治療，就需要首先了解再狹窄發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。既往認(rèn)為，再狹窄是一個(gè)慢性過(guò)程，提示需要長(zhǎng)期反復(fù)給予藥物。通過(guò)局部藥物輸送保證持續(xù)藥物釋放對(duì)預(yù)防再狹窄來(lái)說(shuō)是很重要的，尤其是在有支架植入的情況下。但是，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的動(dòng)脈體外研究結(jié)果證明：在認(rèn)定的動(dòng)物模型中，在動(dòng)脈內(nèi)皮損傷的關(guān)鍵時(shí)刻如果短暫暴露于藥物治療，就可以抑制再狹窄的發(fā)生。因此，DCB的概念是在血管成形的當(dāng)時(shí)通過(guò)球囊局部輸送抗增殖藥物，使血管壁短暫暴露于藥物作用下并對(duì)藥物充分?jǐn)z取，就能抑制再狹窄的發(fā)生。例如，碘普羅胺（Ultravist）中加入紫杉醇經(jīng)短暫保溫培養(yǎng)期（3分鐘），幾乎能完全抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，效果可達(dá)12天。Creel等報(bào)道，紫杉醇加碘普羅胺暴露15分鐘后，脂溶性紫杉醇進(jìn)入動(dòng)脈壁的劑量是肝素20倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，脂溶性藥物如紫杉醇或西羅莫司可迅速被血管壁組織攝取。DCB表面涂布抗增殖藥物，在球囊擴(kuò)張過(guò)程中，藥物被擠壓到狹窄的血管壁中，足夠的藥物溶解并滲透到血管壁。在目前研究中，經(jīng)治療的冠狀動(dòng)脈在擴(kuò)張后40～60分鐘仍能測(cè)到紫杉醇在血管組織中的濃度。

紫杉醇短期的暴露能明顯阻斷早期的細(xì)胞增生啟動(dòng)因子，此因子對(duì)隨后新生內(nèi)膜的形成起關(guān)鍵作用。阻斷這種早期內(nèi)膜增生，能有效防止再狹窄的發(fā)生。此外，藥物只在球囊短暫擴(kuò)張過(guò)程中給予，能迅速溶解并消失。在這種抑制作用消失后，內(nèi)皮細(xì)胞及其祖細(xì)胞（precursor cells）能移行到損傷的血管處，此時(shí)血管再內(nèi)皮化不受抑制，可以有效地減少支架內(nèi)血栓形成。由于病變近端和遠(yuǎn)端之前未暴露于藥物，而進(jìn)入病變的內(nèi)皮祖細(xì)胞來(lái)自病變的上、下游，因此其保持了正常分裂功能。另外，由于局部釋放的抗增殖藥物充分被血管壁吸收，進(jìn)入血液循環(huán)中的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于可能造成人體肝、腎以及骨髓等外周器官損害的濃度，因此不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)。總之，DCB是目前基于支架局部藥物輸送（stent-based local drug delivery）的最先進(jìn)和最可能的一種替代方法。

關(guān)于DCB的第1個(gè)臨床前研究是由德國(guó)醫(yī)生Scheller等進(jìn)行并發(fā)表在2004年的 Circulation雜志上。在這項(xiàng)研究中，應(yīng)用不銹鋼支架（直徑為3.0～3.5mm，長(zhǎng)度為18mm）植入豬的冠狀動(dòng)脈前降支和回旋支。2種傳統(tǒng)的無(wú)涂層球囊和3種不同類型的紫杉醇藥物涂層球囊被使用，并且與血管壁接觸保持1分鐘。通過(guò)血管造影和支架血管組織形態(tài)學(xué)研究對(duì)結(jié)果進(jìn)行定量評(píng)估，應(yīng)用紫杉醇藥物涂層球囊組支架內(nèi)再狹窄明顯減少（新生內(nèi)膜面積減少63%），在接近支架支柱處無(wú)任何增加炎癥的證據(jù)，且完全不破壞支架內(nèi)皮化，也無(wú)支架內(nèi)血栓形成。他們還發(fā)現(xiàn)，紫杉醇藥物涂層球囊僅有6%的藥物沒(méi)有充分釋放。約80%的藥物在球囊擴(kuò)張時(shí)釋放出來(lái)，這表明藥物從該球囊迅速轉(zhuǎn)移到血管壁上而沒(méi)有太多損失。藥物從血管壁中回收的最高百分率為17.3%。

Speck等對(duì)豬模型的冠狀動(dòng)脈別給予藥物涂層球囊和DES處理，觀察其抑制內(nèi)膜增生的作用。結(jié)果證實(shí)，紫杉醇藥物涂層球囊組的新生內(nèi)膜面積明顯低于普通支架組和藥物支架組，而且只要球囊表面紫杉醇的含量達(dá)到了有效劑量（10μg/mm ²），無(wú)論擴(kuò)張時(shí)間長(zhǎng)短（10秒、60秒或兩次 60秒），DCB均能有效抑制新生內(nèi)膜增殖。球囊表面藥物涂層的制作工藝對(duì)DCB的效果有一定影響，有基質(zhì)涂層的DCB（如SeQuent Please）的效果優(yōu)于沒(méi)有基質(zhì)涂層、表面粗糙的DCB（如Dior）。Cremers等通過(guò)豬模型研究了球囊擴(kuò)張時(shí)間和球囊藥物涂層劑量與DCB降低血管內(nèi)膜增生作用的關(guān)系，研究結(jié)果表明，DCB能顯著降低血管內(nèi)膜增生的作用，與球囊擴(kuò)張的時(shí)間及藥物涂層紫杉醇的劑量（紫杉醇總劑量達(dá)到10μg/mm ²以上時(shí)）無(wú)明顯相關(guān)性。同時(shí)，通過(guò)對(duì)豬模型冠狀動(dòng)脈過(guò)度擴(kuò)張進(jìn)行了不同類型的DCB藥物涂層方式之間的作用比較，結(jié)果顯示，藥物涂層以基底膜方式釋放要優(yōu)于球囊表面皺褶方式，表明藥物涂層球囊的抗內(nèi)膜增生作用與球囊藥物涂層采取的方式有關(guān)。

以上的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)為更多新型的DCB在開(kāi)展臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所采用。目前，國(guó)內(nèi)外新型DCB的初始應(yīng)用往往在豬的冠狀動(dòng)脈中進(jìn)行，因?yàn)樨i的冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)、組織結(jié)構(gòu)與人體最為類似。對(duì)豬冠狀動(dòng)脈進(jìn)行DCB擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，可以在不同的時(shí)間點(diǎn)采集豬冠狀動(dòng)脈血管壁進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，分析新生內(nèi)膜的生長(zhǎng)情況以及新生內(nèi)膜炎癥表現(xiàn)。一般在90天或者更長(zhǎng)的時(shí)間后，以血管造影和定量冠狀動(dòng)脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）的方法獲取遠(yuǎn)期管腔丟失（late lumen loss，LLL）數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)DCB對(duì)新生內(nèi)膜形成的抑制作用。

DCB從面世開(kāi)始就圍繞其產(chǎn)品設(shè)計(jì)的技術(shù)參數(shù)和優(yōu)化方案進(jìn)行了不斷的探索和改進(jìn)，其中主要涉及3個(gè)方面：①選用何種抗增殖藥物進(jìn)行局部釋放；②選用何種球囊作為藥物的輸送載體；③選用何種涂層技術(shù)控制藥物在血管壁釋放過(guò)程。

能抑制細(xì)胞增殖的藥物首選紫杉醇和西羅莫司（雷帕霉素）及其衍生物，這兩類藥物的抗增殖效果在藥物洗脫支架的臨床應(yīng)用中已經(jīng)得到充分的肯定，可以顯著減少支架內(nèi)再狹窄。紫杉醇最初引入臨床是用于治療卵巢癌、肺癌等，此后成為腫瘤治療中的一種常規(guī)藥物。紫杉醇是一種高度親脂性的藥物，分子量為853.9，它可以誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合及影響微管裝配，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲。在體外和體內(nèi)研究中，紫杉醇通過(guò)在細(xì)胞分離中后期持續(xù)破壞有絲分裂而阻止血管壁平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，在體內(nèi)、體外均可有效地抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，且作用持久。Axel等發(fā)現(xiàn)，對(duì)培養(yǎng)的人SMCs單次給藥，紫杉醇抑制細(xì)胞增殖和遷移的作用可持續(xù)14天，而且這種作用是不可逆的。

在體外研究中，紫杉醇對(duì)血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)的最大抑制濃度是1μmol/L，而50%抑制值是2.1nmol/L。血管內(nèi)皮細(xì)胞敏感性低很多，需要的藥物濃度為μmol/L級(jí)，這個(gè)濃度只有癌癥患者全身治療產(chǎn)生不良反應(yīng)（如中性粒細(xì)胞減少、外周神經(jīng)病變、嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)和無(wú)癥狀的心動(dòng)過(guò)緩）時(shí)濃度的1%甚至1‰，因此幾乎沒(méi)有任何細(xì)胞毒作用。所以，紫杉醇非常適合作為DCB的涂層藥物。經(jīng)過(guò)藥物載體預(yù)處理，例如加入少量親水性的對(duì)比劑以后，紫杉醇的水溶性進(jìn)一步增加，產(chǎn)生既親水又親脂的特點(diǎn)，具有很好的組織相容性與細(xì)胞親和性。西羅莫司及其衍生物也可用于DCB，但西羅莫司及其衍生物的單次接觸后血管壁對(duì)其的攝取及生物利用度明顯低于紫杉醇，因此市場(chǎng)上的DCB絕大多數(shù)是紫杉醇藥物涂層球囊。天然的絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivation protein kinase，MAPK）抑制劑genistein和Ca ²⁺激活的K ⁺通道抑制劑等也可用作DCB的涂層藥物。但除紫杉醇外，其他藥物的有效性和安全性均未得到進(jìn)一步的研究證實(shí)。

DCB是使用球囊將藥物輸送到靶血管局部進(jìn)行貼壁釋放，一開(kāi)始的產(chǎn)品設(shè)計(jì)主要考慮到球囊對(duì)藥物的承載性和釋放性，所以多采用多孔球囊和雙球囊進(jìn)行藥物釋放。此后由于涂層技術(shù)的改進(jìn)，球囊自身材質(zhì)的受關(guān)注度下降，目前上市的DCB均采用了常規(guī)半順應(yīng)性球囊作為藥物的輸送載體。

為了避免附著于球囊表面的藥物被血液快速?zèng)_洗掉，使之能夠被局部血管壁有效攝取，目前采取的方法主要有兩種：無(wú)基質(zhì)涂層技術(shù)和采用基質(zhì)涂層的方法。

無(wú)基質(zhì)涂層的DCB有3種：Dior球囊、Elutax球囊和Genie球囊。Dior球囊是將硫酸二甲酯處理后的紫杉醇微晶直接覆蓋于球囊表面的納米多孔（nanoporous）內(nèi)，含量為3pg/mm ²。球囊折疊后可防止表面的藥物在介入操作過(guò)程中被沖洗掉。球囊擴(kuò)張后局部血管壁組織內(nèi)的藥物濃度可達(dá)到0.3～0.5panol/L（單次用藥的有效劑量）。改良后的Dior Ⅱ藥物涂層球囊在冠狀動(dòng)脈原位病變處理中取得了良好的效果。Elutax球囊是將紫杉醇直接覆蓋涂在特制的球囊表面，在介入過(guò)程中進(jìn)行藥物釋放。但從實(shí)際的臨床效果來(lái)看，這種普通的紫杉醇涂層Elutax球囊在原位病變的處理效果上仍然明顯劣于依維莫司洗脫支架。Genie球囊的紫杉醇藥物輸送系統(tǒng)比較特殊，其并不是將紫杉醇涂在球囊表面，而是以液體藥物形式直接局部給藥。Genie球囊的設(shè)計(jì)是一種“雙頭形”、低壓膨脹的局部給藥球囊導(dǎo)管，頂端小球囊類似Swan-Ganz導(dǎo)管頭端，膨脹后可以阻止血流從而形成一個(gè)暫時(shí)性的“腔室”。當(dāng)藥物溶液充滿球囊時(shí)其膨脹封閉遠(yuǎn)端，加壓至2ATM時(shí)溶液從近段頭部球囊的側(cè)孔流出，藥物逐漸充滿球囊并與病變區(qū)域血管壁充分接觸，形成液體浸潤(rùn)深層。從臨床研究結(jié)果看，裸金屬支架+Genie球囊聯(lián)合治療，可以達(dá)到新型藥物洗脫支架的治療效果。

目前采用基質(zhì)涂層（均不含有聚合物“polymer”）的DCB相對(duì)更普遍，這是基于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中采用基質(zhì)涂層的DCB似乎優(yōu)于無(wú)基質(zhì)涂層的DCB，其中具有代表性的DCB包括：SeQuent Please藥物涂層球囊和IN.PACT Falcon藥物涂層球囊。全球范圍內(nèi)最早上市了SeQuent Please藥物涂層球囊，SeQuent Please藥物涂層球囊是在傳統(tǒng)PTCA導(dǎo)管的遠(yuǎn)端球囊上，均勻地涂上紫杉醇和造影劑的混合基質(zhì)（PACCOCATH技術(shù)，其主要成分是碘普羅胺）。碘普羅胺可以提高紫杉醇的生物利用度，增加藥物與血管壁的接觸面積，減弱藥物分子之間的引力，“造影劑存儲(chǔ)池”可以延長(zhǎng)藥物進(jìn)入血管壁的時(shí)間。因此，碘普羅胺的親水特征和紫杉醇的親脂性共同支持藥物從球囊表面釋放并被血管壁攝取。SeQuent Please藥物涂層球囊的載藥量是3μg/mm ²，其擴(kuò)張球囊僅需30秒，基質(zhì)涂層黏附在血管壁，大約總劑量16%的紫杉醇被均勻釋放到血管壁，已經(jīng)足以抑制細(xì)胞增殖。單次釋放紫杉醇后24小時(shí)，血管壁內(nèi)紫杉醇的濃度即降至最低值，但對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用可持續(xù)2～4周。由于SeQuent Please藥物涂層球囊上市早，而且設(shè)計(jì)和療效出色，是目前所有藥物涂層球囊中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)和獲得臨床應(yīng)用最多的DCB。IN.PACT Falcon藥物涂層球囊的涂層是以尿素為主要成分的高水溶性物質(zhì)FreePac，奠定IN.PACT Falcon藥物涂層球囊臨床地位的主要證據(jù)是BELLO試驗(yàn)的結(jié)果。BELLO試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)，其比較的是IN.PACT Falcon藥物涂層球囊與Taxus Liberte 藥物洗脫支架在冠狀動(dòng)脈小血管（參考管腔直徑<2.75mm）中的應(yīng)用情況。在6個(gè)月和2年的隨訪中，DCB組和DES組有相似的再狹窄、靶病變血運(yùn)重建和主要心血管不良事件發(fā)生率，但主要終點(diǎn)——血管晚期管腔丟失在應(yīng)用IN.PACT Falcon的DCB組顯著少于DES組。

目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的藥物涂層球囊是輕舟DCB。輕舟DCB涂層所含藥物為紫杉醇，劑量達(dá)到3.0μg/mm ²，而載藥的涂層基質(zhì)是碘海醇，因此可以看出其涂層基質(zhì)仍然是造影劑，其提高紫杉醇利用度的原理與SeQuent Please藥物涂層球囊相似。目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)其適應(yīng)證為原發(fā)冠狀動(dòng)脈分叉病變狹窄的擴(kuò)張。

另一款尚未上市而正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的DCB為Dissolve藥物涂層球囊。Dissolve藥物涂層球囊的抗增殖藥物依然是紫杉醇，但是賦形劑使用了甘油三酯，兩者經(jīng)溶劑溶解后制成藥物溶液，使用超聲霧化自動(dòng)噴涂技術(shù)將藥物溶液噴涂到球囊表面。添加甘油三酯這種親脂性賦形劑，可以形成不易溶于血液的半液態(tài)涂層，從而減少輸送過(guò)程以及穿越病變時(shí)的藥物丟失。一般SeQuent Please藥物涂層球囊推薦在2分鐘之內(nèi)快速到達(dá)病變部位完成擴(kuò)張，且只能允許單次擴(kuò)張，而Dissolve藥物涂層球囊則可以多次擴(kuò)張球囊，因?yàn)橛H脂性賦形劑與紫杉醇的混合物能耐受長(zhǎng)時(shí)間血流沖刷。一方面，由于親脂性賦形劑可提高紫杉醇生物利用度、增加血管壁對(duì)藥物的吸收、減弱藥物分子之間的引力，單次球囊充盈后釋放的藥物可抗平滑肌細(xì)胞增殖超過(guò)14天，治療4周后血管壁中仍有足夠濃度藥物抑制血管內(nèi)膜增生。另一方面，由于賦形劑甘油三酯本來(lái)就是人體內(nèi)天然存在的脂質(zhì)，可被體內(nèi)吸收、代謝成為水和二氧化碳，完全無(wú)毒害作用。Dissolve藥物涂層球囊正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)以支架內(nèi)再狹窄和冠狀動(dòng)脈小血管病變?yōu)檫m應(yīng)證，其覆蓋了符合應(yīng)用DCB適應(yīng)證70%以上的手術(shù)量。

表2-1列舉了目前為止在國(guó)際上已經(jīng)上市的各類藥物涂層球囊（不含輕舟DCB）的技術(shù)參數(shù)和適應(yīng)證。這些上市的DCB中，有些不使用賦形劑，有些使用親水性賦形劑（例如碘普羅胺、尿素）或親脂性化合物賦形劑（例如丁酰檸檬酸三正己酯），但是無(wú)一例外均采用了紫杉醇作為抗增殖藥物，而且這些上市的DCB均獲得了CE認(rèn)證。CE認(rèn)證是指歐盟市場(chǎng)的強(qiáng)制性安全認(rèn)證——?dú)W洲統(tǒng)一（CONFORMITE EUROPEENNE），不僅是歐盟內(nèi)部企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品，而且其他國(guó)家生產(chǎn)的產(chǎn)品如果在歐盟市場(chǎng)上流通和銷售使用，均需要CE認(rèn)證標(biāo)志。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對(duì)藥物涂層球囊的批準(zhǔn)處于相對(duì)緩慢的階段，在2014年10月和2015年1月分別批準(zhǔn)了Lutonix 035藥物涂層球囊和IN.PACT Admiral藥物涂層球囊，但是適應(yīng)證均為下肢外周動(dòng)脈疾病，目前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄以及支架內(nèi)再狹窄的DCB應(yīng)用正在等待美國(guó)FDA的批準(zhǔn)中。

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