藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）是在藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的基礎上，為減少支架金屬和涂層長期殘留在血管壁內容易引起再狹窄或者其他血管并發癥（如血管重構、瘤樣擴張）而研發的。DCB的目的是希望通過球囊把抗增殖藥物帶到血管壁上并均勻釋放，抑制血管內皮細胞、平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMCs）和成纖維細胞增殖，起到減少球囊擴張后再狹窄的作用。

DCB預防和治療再狹窄的作用機制類似DES，都是通過攜帶的藥物抑制內膜增生而減少再狹窄，但是兩者攜帶藥物方式不同，藥物作用時間不同，而最大的差異在于DCB并不會植入長期存留在血管內壁的金屬絲以及聚合物（polymer）涂層，體現了“介入無植入”的新型介入理念。

針對再狹窄的治療，就需要首先了解再狹窄發生過程中的關鍵節點。既往認為，再狹窄是一個慢性過程，提示需要長期反復給予藥物。通過局部藥物輸送保證持續藥物釋放對預防再狹窄來說是很重要的，尤其是在有支架植入的情況下。但是，實驗動物的動脈體外研究結果證明：在認定的動物模型中，在動脈內皮損傷的關鍵時刻如果短暫暴露于藥物治療，就可以抑制再狹窄的發生。因此，DCB的概念是在血管成形的當時通過球囊局部輸送抗增殖藥物，使血管壁短暫暴露于藥物作用下并對藥物充分攝取，就能抑制再狹窄的發生。例如，碘普羅胺（Ultravist）中加入紫杉醇經短暫保溫培養期（3分鐘），幾乎能完全抑制血管平滑肌細胞增生，效果可達12天。Creel等報道，紫杉醇加碘普羅胺暴露15分鐘后，脂溶性紫杉醇進入動脈壁的劑量是肝素20倍。動物實驗證明，脂溶性藥物如紫杉醇或西羅莫司可迅速被血管壁組織攝取。DCB表面涂布抗增殖藥物，在球囊擴張過程中，藥物被擠壓到狹窄的血管壁中，足夠的藥物溶解并滲透到血管壁。在目前研究中，經治療的冠狀動脈在擴張后40～60分鐘仍能測到紫杉醇在血管組織中的濃度。

紫杉醇短期的暴露能明顯阻斷早期的細胞增生啟動因子，此因子對隨后新生內膜的形成起關鍵作用。阻斷這種早期內膜增生，能有效防止再狹窄的發生。此外，藥物只在球囊短暫擴張過程中給予，能迅速溶解并消失。在這種抑制作用消失后，內皮細胞及其祖細胞（precursor cells）能移行到損傷的血管處，此時血管再內皮化不受抑制，可以有效地減少支架內血栓形成。由于病變近端和遠端之前未暴露于藥物，而進入病變的內皮祖細胞來自病變的上、下游，因此其保持了正常分裂功能。另外，由于局部釋放的抗增殖藥物充分被血管壁吸收，進入血液循環中的藥物濃度遠遠低于可能造成人體肝、腎以及骨髓等外周器官損害的濃度，因此不會對人體產生不良反應?？傊珼CB是目前基于支架局部藥物輸送（stent-based local drug delivery）的最先進和最可能的一種替代方法。

關于DCB的第1個臨床前研究是由德國醫生Scheller等進行并發表在2004年的 Circulation雜志上。在這項研究中，應用不銹鋼支架（直徑為3.0～3.5mm，長度為18mm）植入豬的冠狀動脈前降支和回旋支。2種傳統的無涂層球囊和3種不同類型的紫杉醇藥物涂層球囊被使用，并且與血管壁接觸保持1分鐘。通過血管造影和支架血管組織形態學研究對結果進行定量評估，應用紫杉醇藥物涂層球囊組支架內再狹窄明顯減少（新生內膜面積減少63%），在接近支架支柱處無任何增加炎癥的證據，且完全不破壞支架內皮化，也無支架內血栓形成。他們還發現，紫杉醇藥物涂層球囊僅有6%的藥物沒有充分釋放。約80%的藥物在球囊擴張時釋放出來，這表明藥物從該球囊迅速轉移到血管壁上而沒有太多損失。藥物從血管壁中回收的最高百分率為17.3%。

Speck等對豬模型的冠狀動脈別給予藥物涂層球囊和DES處理，觀察其抑制內膜增生的作用。結果證實，紫杉醇藥物涂層球囊組的新生內膜面積明顯低于普通支架組和藥物支架組，而且只要球囊表面紫杉醇的含量達到了有效劑量（10μg/mm ²），無論擴張時間長短（10秒、60秒或兩次 60秒），DCB均能有效抑制新生內膜增殖。球囊表面藥物涂層的制作工藝對DCB的效果有一定影響，有基質涂層的DCB（如SeQuent Please）的效果優于沒有基質涂層、表面粗糙的DCB（如Dior）。Cremers等通過豬模型研究了球囊擴張時間和球囊藥物涂層劑量與DCB降低血管內膜增生作用的關系，研究結果表明，DCB能顯著降低血管內膜增生的作用，與球囊擴張的時間及藥物涂層紫杉醇的劑量（紫杉醇總劑量達到10μg/mm ²以上時）無明顯相關性。同時，通過對豬模型冠狀動脈過度擴張進行了不同類型的DCB藥物涂層方式之間的作用比較，結果顯示，藥物涂層以基底膜方式釋放要優于球囊表面皺褶方式，表明藥物涂層球囊的抗內膜增生作用與球囊藥物涂層采取的方式有關。

以上的動物實驗方法已經為更多新型的DCB在開展臨床前的動物實驗所采用。目前，國內外新型DCB的初始應用往往在豬的冠狀動脈中進行，因為豬的冠狀動脈解剖結構、組織結構與人體最為類似。對豬冠狀動脈進行DCB擴張試驗，可以在不同的時間點采集豬冠狀動脈血管壁進行組織病理學檢查，分析新生內膜的生長情況以及新生內膜炎癥表現。一般在90天或者更長的時間后，以血管造影和定量冠狀動脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）的方法獲取遠期管腔丟失（late lumen loss，LLL）數據，評價DCB對新生內膜形成的抑制作用。

DCB從面世開始就圍繞其產品設計的技術參數和優化方案進行了不斷的探索和改進，其中主要涉及3個方面：①選用何種抗增殖藥物進行局部釋放；②選用何種球囊作為藥物的輸送載體；③選用何種涂層技術控制藥物在血管壁釋放過程。

能抑制細胞增殖的藥物首選紫杉醇和西羅莫司（雷帕霉素）及其衍生物，這兩類藥物的抗增殖效果在藥物洗脫支架的臨床應用中已經得到充分的肯定，可以顯著減少支架內再狹窄。紫杉醇最初引入臨床是用于治療卵巢癌、肺癌等，此后成為腫瘤治療中的一種常規藥物。紫杉醇是一種高度親脂性的藥物，分子量為853.9，它可以誘導和促進微管蛋白聚合及影響微管裝配，導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲。在體外和體內研究中，紫杉醇通過在細胞分離中后期持續破壞有絲分裂而阻止血管壁平滑肌細胞的遷移和增殖，在體內、體外均可有效地抑制血管平滑肌細胞的增殖，且作用持久。Axel等發現，對培養的人SMCs單次給藥，紫杉醇抑制細胞增殖和遷移的作用可持續14天，而且這種作用是不可逆的。

在體外研究中，紫杉醇對血管平滑肌細胞生長的最大抑制濃度是1μmol/L，而50%抑制值是2.1nmol/L。血管內皮細胞敏感性低很多，需要的藥物濃度為μmol/L級，這個濃度只有癌癥患者全身治療產生不良反應（如中性粒細胞減少、外周神經病變、嚴重的過敏反應和無癥狀的心動過緩）時濃度的1%甚至1‰，因此幾乎沒有任何細胞毒作用。所以，紫杉醇非常適合作為DCB的涂層藥物。經過藥物載體預處理，例如加入少量親水性的對比劑以后，紫杉醇的水溶性進一步增加，產生既親水又親脂的特點，具有很好的組織相容性與細胞親和性。西羅莫司及其衍生物也可用于DCB，但西羅莫司及其衍生物的單次接觸后血管壁對其的攝取及生物利用度明顯低于紫杉醇，因此市場上的DCB絕大多數是紫杉醇藥物涂層球囊。天然的絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivation protein kinase，MAPK）抑制劑genistein和Ca ²⁺激活的K ⁺通道抑制劑等也可用作DCB的涂層藥物。但除紫杉醇外，其他藥物的有效性和安全性均未得到進一步的研究證實。

DCB是使用球囊將藥物輸送到靶血管局部進行貼壁釋放，一開始的產品設計主要考慮到球囊對藥物的承載性和釋放性，所以多采用多孔球囊和雙球囊進行藥物釋放。此后由于涂層技術的改進，球囊自身材質的受關注度下降，目前上市的DCB均采用了常規半順應性球囊作為藥物的輸送載體。

為了避免附著于球囊表面的藥物被血液快速沖洗掉，使之能夠被局部血管壁有效攝取，目前采取的方法主要有兩種：無基質涂層技術和采用基質涂層的方法。

無基質涂層的DCB有3種：Dior球囊、Elutax球囊和Genie球囊。Dior球囊是將硫酸二甲酯處理后的紫杉醇微晶直接覆蓋于球囊表面的納米多孔（nanoporous）內，含量為3pg/mm ²。球囊折疊后可防止表面的藥物在介入操作過程中被沖洗掉。球囊擴張后局部血管壁組織內的藥物濃度可達到0.3～0.5panol/L（單次用藥的有效劑量）。改良后的Dior Ⅱ藥物涂層球囊在冠狀動脈原位病變處理中取得了良好的效果。Elutax球囊是將紫杉醇直接覆蓋涂在特制的球囊表面，在介入過程中進行藥物釋放。但從實際的臨床效果來看，這種普通的紫杉醇涂層Elutax球囊在原位病變的處理效果上仍然明顯劣于依維莫司洗脫支架。Genie球囊的紫杉醇藥物輸送系統比較特殊，其并不是將紫杉醇涂在球囊表面，而是以液體藥物形式直接局部給藥。Genie球囊的設計是一種“雙頭形”、低壓膨脹的局部給藥球囊導管，頂端小球囊類似Swan-Ganz導管頭端，膨脹后可以阻止血流從而形成一個暫時性的“腔室”。當藥物溶液充滿球囊時其膨脹封閉遠端，加壓至2ATM時溶液從近段頭部球囊的側孔流出，藥物逐漸充滿球囊并與病變區域血管壁充分接觸，形成液體浸潤深層。從臨床研究結果看，裸金屬支架+Genie球囊聯合治療，可以達到新型藥物洗脫支架的治療效果。

目前采用基質涂層（均不含有聚合物“polymer”）的DCB相對更普遍，這是基于在動物實驗中采用基質涂層的DCB似乎優于無基質涂層的DCB，其中具有代表性的DCB包括：SeQuent Please藥物涂層球囊和IN.PACT Falcon藥物涂層球囊。全球范圍內最早上市了SeQuent Please藥物涂層球囊，SeQuent Please藥物涂層球囊是在傳統PTCA導管的遠端球囊上，均勻地涂上紫杉醇和造影劑的混合基質（PACCOCATH技術，其主要成分是碘普羅胺）。碘普羅胺可以提高紫杉醇的生物利用度，增加藥物與血管壁的接觸面積，減弱藥物分子之間的引力，“造影劑存儲池”可以延長藥物進入血管壁的時間。因此，碘普羅胺的親水特征和紫杉醇的親脂性共同支持藥物從球囊表面釋放并被血管壁攝取。SeQuent Please藥物涂層球囊的載藥量是3μg/mm ²，其擴張球囊僅需30秒，基質涂層黏附在血管壁，大約總劑量16%的紫杉醇被均勻釋放到血管壁，已經足以抑制細胞增殖。單次釋放紫杉醇后24小時，血管壁內紫杉醇的濃度即降至最低值，但對細胞增殖的抑制作用可持續2～4周。由于SeQuent Please藥物涂層球囊上市早，而且設計和療效出色，是目前所有藥物涂層球囊中進行過臨床試驗和獲得臨床應用最多的DCB。IN.PACT Falcon藥物涂層球囊的涂層是以尿素為主要成分的高水溶性物質FreePac，奠定IN.PACT Falcon藥物涂層球囊臨床地位的主要證據是BELLO試驗的結果。BELLO試驗是一項前瞻性、多中心、隨機單盲對照試驗，其比較的是IN.PACT Falcon藥物涂層球囊與Taxus Liberte 藥物洗脫支架在冠狀動脈小血管（參考管腔直徑<2.75mm）中的應用情況。在6個月和2年的隨訪中，DCB組和DES組有相似的再狹窄、靶病變血運重建和主要心血管不良事件發生率，但主要終點——血管晚期管腔丟失在應用IN.PACT Falcon的DCB組顯著少于DES組。

目前國內已經上市的藥物涂層球囊是輕舟DCB。輕舟DCB涂層所含藥物為紫杉醇，劑量達到3.0μg/mm ²，而載藥的涂層基質是碘海醇，因此可以看出其涂層基質仍然是造影劑，其提高紫杉醇利用度的原理與SeQuent Please藥物涂層球囊相似。目前國內批準其適應證為原發冠狀動脈分叉病變狹窄的擴張。

另一款尚未上市而正在進行Ⅲ期臨床試驗的DCB為Dissolve藥物涂層球囊。Dissolve藥物涂層球囊的抗增殖藥物依然是紫杉醇，但是賦形劑使用了甘油三酯，兩者經溶劑溶解后制成藥物溶液，使用超聲霧化自動噴涂技術將藥物溶液噴涂到球囊表面。添加甘油三酯這種親脂性賦形劑，可以形成不易溶于血液的半液態涂層，從而減少輸送過程以及穿越病變時的藥物丟失。一般SeQuent Please藥物涂層球囊推薦在2分鐘之內快速到達病變部位完成擴張，且只能允許單次擴張，而Dissolve藥物涂層球囊則可以多次擴張球囊，因為親脂性賦形劑與紫杉醇的混合物能耐受長時間血流沖刷。一方面，由于親脂性賦形劑可提高紫杉醇生物利用度、增加血管壁對藥物的吸收、減弱藥物分子之間的引力，單次球囊充盈后釋放的藥物可抗平滑肌細胞增殖超過14天，治療4周后血管壁中仍有足夠濃度藥物抑制血管內膜增生。另一方面，由于賦形劑甘油三酯本來就是人體內天然存在的脂質，可被體內吸收、代謝成為水和二氧化碳，完全無毒害作用。Dissolve藥物涂層球囊正在進行的臨床試驗以支架內再狹窄和冠狀動脈小血管病變為適應證，其覆蓋了符合應用DCB適應證70%以上的手術量。

表2-1列舉了目前為止在國際上已經上市的各類藥物涂層球囊（不含輕舟DCB）的技術參數和適應證。這些上市的DCB中，有些不使用賦形劑，有些使用親水性賦形劑（例如碘普羅胺、尿素）或親脂性化合物賦形劑（例如丁酰檸檬酸三正己酯），但是無一例外均采用了紫杉醇作為抗增殖藥物，而且這些上市的DCB均獲得了CE認證。CE認證是指歐盟市場的強制性安全認證——歐洲統一（CONFORMITE EUROPEENNE），不僅是歐盟內部企業生產的產品，而且其他國家生產的產品如果在歐盟市場上流通和銷售使用，均需要CE認證標志。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）對藥物涂層球囊的批準處于相對緩慢的階段，在2014年10月和2015年1月分別批準了Lutonix 035藥物涂層球囊和IN.PACT Admiral藥物涂層球囊，但是適應證均為下肢外周動脈疾病，目前冠狀動脈粥樣硬化性狹窄以及支架內再狹窄的DCB應用正在等待美國FDA的批準中。

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