1983年，隨著磁共振技術在婦科領域的應用，人們在子宮壁中發現了一個新的功能層，即現在所說的子宮結合帶（uterine junctional zone），又叫子宮內膜-肌層界面（endometrialmyometrial interphase）、初始子宮肌層（archimyometriom）、移行帶（transitional zone）、內膜下肌層（subendometrial endometrium）。該層位于子宮內膜和內側子宮肌層之間，起到連接子宮內膜和子宮肌層的作用，但是其又與人體其他部位的連接組織不同，它并非真正黏膜下層的結締組織，而是一層肌肉組織，與整體的子宮肌層相連但又區別于外層子宮肌層。在子宮切除標本中發現細胞核的比例在子宮結合帶中較外子宮肌層是增加的，這種變化歸因于細胞核體積的增大及數量的增多。無論是正常子宮還是子宮腺肌病子宮，細胞核的數量和體積在子宮結合帶中較外子宮肌層有1.6～1.8倍的增加。與影像學中明顯的“條帶化（zonation）”不同，在組織學中，這種“條帶化”并不明顯，子宮結合帶中細胞密度及細胞核比例是逐漸增加的（漸進式，并無明顯界限），細胞外成分彈力蛋白自外子宮肌層至內子宮肌層也是逐漸減少的。

MRI T ₂加權相可見正常子宮壁明顯的三層結構，最內層是高信號的子宮內膜，中間緊鄰子宮內膜基底層為明顯低信號的子宮結合帶；在高分辨率的超聲下表現為子宮內膜下方的低回聲暈。在正常育齡期女性中，該層的厚度<5mm，外層中等信號的子宮肌層，也叫外肌層（outer myometrium OM），一直向外延續至子宮漿膜層。產生這種明顯分層的影像表現的原因尚不明確，可能與子宮結合帶中所含水分及血流不同有關。有20%正常絕經前婦女的子宮結合帶在影像學中難以辨識。子宮結合帶厚度是否會隨月經周期的變化而變化尚不明確，有研究認為子宮結合帶如同子宮內膜一樣隨月經周期變化而變化（圖3-1），在月經的8～13天厚度達到最大；有研究也提示子宮結合帶平均厚度為4mm，并且在整個月經周期中有變化，變化幅度為±0.9mm；研究提示，在100名健康女性中觀察到子宮結合帶在月經周期的增殖期及分泌期并無明顯的變化。子宮收縮時不同子宮部位子宮結合帶厚度不同。有研究認為子宮結合帶是一種激素依賴性的結構，并且在非孕狀態下控制子宮的蠕動，例如使用口服避孕藥或者促性腺激素釋放激素類似物壓制卵巢功能時，子宮結合帶在磁共振下變得不明顯，相反，絕經后婦女使用激素替代治療后，消失的子宮結合帶可再次出現。

子宮腺肌病中，子宮結合帶呈不同程度的增厚，從單純的增厚到彌漫性甚至結節狀浸潤至子宮全層者均可見。2015年Ibrihim等對切除子宮標本進行組織學研究，發現正常子宮的子宮結合帶內子宮肌纖維平行于子宮內膜基底層，而子宮腺肌病子宮結合帶內肌纖維排列紊亂。Ibrihim等同時發現了一種特殊的“蒼白細胞（pale cell）”，該細胞因其內含有豐富的線粒體和核糖體而在電子顯微鏡下呈現較為透明的表現，但通過免疫熒光標記證實其并非白細胞或巨噬細胞。該細胞表面缺乏細胞連接，可穿透子宮內膜基底層的微小創面游走進入子宮結合帶內，可能參與了子宮腺肌病的發病過程。

RhoA/Rho-kinase（ROCK）信號通路與子宮平滑肌收縮有關，該通路的激活導致子宮平滑肌細胞內肌球蛋白輕鏈磷酸化，進而導致子宮平滑肌的收縮。2013年Wang S等人研究顯示子宮腺肌病子宮結合帶內誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達升高，提示其與子宮蠕動性異常有關。2015年Sun FQ、2016年Wang S等人研究子宮腺肌病子宮結合帶細胞和正常子宮結合帶細胞內信號通路，結果提示正常子宮結合帶細胞內RhoA/Rho-kinase（ROCK）信號通路活化程度在增殖期較分泌期高，而子宮腺肌病子宮結合帶細胞內該信號通路較正常子宮呈現過度活化，并且活化程度不隨月經周期而變化。體外實驗還證實該信號通路可被雌激素激活且呈劑量依賴性，與此同時子宮結合帶平滑肌細胞在E ₂作用下呈現過度增生以及收縮性增強，并呈雌激素劑量依賴性。

正常的子宮肌層由大量平滑肌組織、少量彈力纖維與膠原纖維組成，非孕時厚度約0.8cm。子宮肌層可分為3層：①外層：肌纖維縱行排列，較薄；②中層：占肌層大部分，呈交叉排列，在血管周圍形成“8”形環繞血管；③內層：肌纖維呈環形排列。宮體肌層內有血管穿行。

早在1984年，Birnholz就描述了經腹壁超聲所觀察到的清晰的子宮肌蠕動，正常子宮平滑肌的收縮在強度、頻率和方向上有其自然的規律。子宮肌的蠕動發源于子宮結合帶，同時子宮外肌層（outer mymetrium，OM）保持安靜狀態，在子宮內膜的增殖期及排卵期，子宮肌蠕動波方向是自宮頸到宮底，蠕動的波的振幅及頻率隨著排卵的臨近而增加，收縮頻率為1～5次/min，在月經期，子宮收縮方向自宮底至宮頸，收縮頻率下降為0.5～2.5次/min，月經期子宮腔的壓力可以達到200mmHg，為整個月經周期宮腔壓力的最大值。子宮內肌層的蠕動在包括子宮內膜的分化、月經的形成、精子的傳輸、胚胎的種植等女性生殖生理的各個方面均發揮著作用。

子宮肌層可能通過不同的機制參與了子宮腺肌病的發生：①子宮平滑肌細胞表面激素受體表達的異常、平滑肌細胞收縮性的改變、平滑肌細胞內信號通路的異常激活、平滑肌細胞內超微結構的改變；②子宮平滑肌細胞分泌一些可溶性因子促進子宮內膜的浸潤和內陷；③子宮平滑肌細胞和子宮內膜細胞的直接接觸啟動的細胞間信號的交互溝通。

超聲檢查發現子宮腺肌病子宮呈球形彌漫性增大，其長徑可達到12cm，子宮腺肌病病灶侵犯子宮前壁肌層最為多見，其次為后壁，宮角及宮底部肌層少見。子宮肌層平滑肌細胞的肥大和增生是子宮增大的主要原因。子宮腺肌病肌層平滑肌的排列打破正常子宮肌層“外縱、中間交叉、內環”的層次而表現出層次不清的紊亂狀態。子宮剖面可見肌層明顯增厚變硬，無肌瘤時所見的那種明顯且規則的漩渦樣結構，僅在肌壁中見到增粗的肌纖維和微囊腔，腔中偶可見陳舊血液。少數子宮內膜在子宮肌層中呈局限性生長形成結節，類似于肌壁間肌瘤，此時稱為子宮腺肌瘤。腺肌瘤不同于肌瘤之處，除了剖面缺乏漩渦狀結構之外，還在于其周圍無包膜存在，故與周圍肌層沒有明顯分界。顯微鏡下可見子宮肌層內有呈島狀分布的子宮內膜腺體與間質。由于異位內膜細胞對卵巢激素尤其是孕激素不敏感，故其常處于增生期，僅偶爾見到局部區域有分泌期改變。

子宮腺肌病平滑肌細胞與正常子宮平滑肌細胞有不同的超微結構。子宮腺肌病肌細胞肥大，并且與正常子宮平滑肌細胞在細胞器、細胞核結構、細胞間連接上存在區別。在子宮腺肌病肌細胞中，肌絲蛋白含量減少，大量的中間纖維使細胞質聚集，細胞核表面光滑，內清晰可見圓形小體，核仁清楚，染色質呈周圍型排列，偶可見內陷的核膜包裹有細胞質和細胞器，細胞膜上的條帶較正常子宮平滑肌長，質膜微囊較正常子宮少，高爾基體和粗面內質網含量增多，提示了活躍的蛋白形成，與平滑肌細胞的肥大有關。以上特征在子宮結合帶平滑肌中更加明顯。體外培養發現子宮腺肌病平滑肌細胞有促進基質細胞侵襲性的作用。

研究顯示，子宮肌層內有一群肌細胞扮演了干細胞的角色。骨髓間充質干細胞通過血流或淋巴管道轉移至子宮肌層內，在子宮肌層局部高雌激素的刺激下分化為子宮內膜上皮細胞及子宮內膜基質細胞。動物實驗中，通過流式細胞儀和免疫組織化學法在牛子宮內膜及子宮肌層細胞中均檢測到多向分化潛能的分子標記物（Sox2、Oct3/4、Nanog），支持子宮腺肌病來源于間充質干細胞分化這一假說。

2015年，Isabella Streuli等人的體外實驗提示來自子宮腺肌病子宮平滑肌細胞內的MAPK/ERK信號通路和PI3K/mTOR/AKT較正常子宮平滑肌細胞活化增強，該信號通路的增強可能與子宮平滑肌細胞的增殖有關。體外培養的小牛子宮腺肌病子宮肌層較正常子宮肌層表達較多的泌乳素（PRL）及其受體，其中泌乳素主要由子宮肌層毛細血管內皮細胞分泌，泌乳素受體主要表達在子宮肌層子宮腺肌病病灶的腺上皮細胞上。雌激素降低子宮肌層泌乳素受體的表達，但增加子宮肌層泌乳素的分泌。在子宮腺肌病肌層，泌乳素受體主要以lPRLR（long-form receptor）形式存在，lPRLR激活PRL的生物活性，而sPRLR（short-form receptor）則抑制PRL的生物活性。子宮肌層內的異位病灶表達異常的炎癥因子和神經因子，提示子宮肌層局部微環境的改變，與子宮腺肌病的發生、發展及疼痛敏感性增加有關。近年來逐漸出現新的證據表明子宮平滑肌表面表達的催產素受體、血管加壓素-1α受體以及一過性表達的香草精1型受體與子宮腺肌病異常的子宮收縮性和痛經有關。2012年中國學者Zhou Shengtao研究發現膜聯蛋白A2（annexin A2 ANXA）參與了子宮腺肌病異位病灶區域的血管增生過程。

多項研究提示子宮腺肌病子宮肌層收縮性失調，此種變化與不孕癥有密切聯系。2015年，Sican Shaked利用二維計算機雙層子宮壁模型（肌層+內膜層）模擬子宮腺肌病子宮異常收縮所產生的宮腔壓力對子宮壁的影響，結果顯示，子宮收縮頻率越高，子宮壁受到的壓力梯度越大，子宮收縮所產生壓力的波長越小，內層子宮壁（子宮結合帶和子宮內膜基底層接觸區域）內的張力越大，月經期子宮壁最薄，宮腔內壓力最大，子宮壁所受的壓力梯度和張力均達到最大。在子宮腺肌病中，子宮過強及不協調的收縮增加了子宮壁所受的壓力和壓力梯度差，子宮肌纖維在過強壓力下分離形成微小創面，為子宮內膜基底層的浸潤和異位提供了條件。

與乳腺癌、內膜癌、子宮內膜異位癥和子宮肌瘤一樣，子宮腺肌病也是一種激素依賴性的疾病。如前文所述，MRI下結合帶表現出的周期性變化，以及MRI、超聲下可見的蠕動波，都直接表明了結合帶受類固醇激素的影響。而比較了子宮腺肌病和正常育齡期女性外周血液循環中的雌二醇水平后發現，兩者之間并無顯著差異，但子宮腺肌病患者經血中的雌二醇水平顯著高于正常女性。這說明，盡管子宮腺肌病的發生與類固醇激素異常有關，但主要由于局部的高雌激素水平所致，而與全身性的高雌激素血癥無關。

芳香化酶在局部雌激素水平升高這一過程中扮演了重要角色。子宮腺肌病的腺體中有細胞色素P450芳香化酶的信使RNA（mRNA），可轉錄產生芳香化酶，進而作用于雄激素前體將其轉化成雌激素，提高局部的雌激素濃度。雌激素的另一來源為3-硫酸雌酮——血中最豐富的雌激素前體。子宮腺肌病組織中含有雌酮硫酸酯酶，可將3-硫酸雌酮轉化為雌酮。這些都導致了子宮腺肌病局部的高雌激素狀態，進而又作用于子宮腺肌病病灶的雌激素受體，促進病灶的發生、發展，并可能和子宮腺肌病對孕激素治療不敏感有關。

子宮中存在兩種雌激素受體（ER）的亞型，雌激素受體-α（ER-α）和雌激素受體-β（ER-β）。ER-α是子宮上的主要雌激素受體，在上皮、間質和平滑肌細胞上都有表達，是雌二醇發揮其生理作用的橋梁。此外，它還在調節一些靶基因的分化中發揮了重要作用，比如孕激素受體的基因。ER-β在子宮上數量遠少于ER-α，以往人們對其功能不甚了解，但近年來的研究發現，ER-β可能介導或者調節了ER-α的某些作用。跟雌激素一樣，孕激素受體（progesterone receptor，PR）也有兩個亞型，PR-A和PR-B。它們是來源于同一基因的不同蛋白產物，分子量分別為94kD和114kD。在結構上PR-B比PR-A在氨基末端多164個氨基酸。兩者的活性和功能差異顯著，PR-B是孕激素靶基因轉錄刺激因子，而PR-A的主要作用是抑制PR-B和ER等類固醇激素受體。因此，這兩種受體的比例變化會影響靶器官對于孕激素的反應。比如，對于子宮內膜來說，在一個月經周期中，PR-A/PR-B是動態變化的，進而造成了內膜的周期性變化。

對子宮內膜異位癥的研究表明，內膜異位病灶間質細胞處的ER-β基因啟動子的甲基化缺乏狀態導致了ER-β的高表達，從而抑制了ER-α的表達，ER-β/ER-α顯著升高。雌激素這兩種受體的比例升高又被證實與孕激素受體，尤其是PR-B的表達減少相關，最終導致孕激素抵抗。在正常子宮內膜中，孕激素作用于間質細胞的孕激素受體后，使之分泌維甲酸，后者再通過旁分泌作用促進2型17β-羥化類固醇脫氫酶（17β-HSD2）的生成，將有活性的雌二醇轉化為活性較弱的雌酮，最終實現抗雌激素作用。但子宮內膜異位癥的孕激素抵抗削弱了其的抗雌激素作用，導致病灶局部的高雌激素狀態。

許多研究證實了子宮腺肌病時雌孕激素的受體表達也是有別于正常子宮的。Tamaya等研究了子宮腺肌病的激素受體，發現腺肌病病灶中雌激素受體表達量較正常肌層少；其內膜成分上孕激素受體的表達也少于正常子宮內膜；同時在子宮腺肌病組織中還能檢測到雄激素受體。進一步研究發現，子宮腺肌病組織中雌孕激素受體減少的趨勢和子宮內膜異位癥病灶組織類似。子宮腺肌病病灶處ER-α在分泌中期的子宮內膜腺體和間質細胞中表達顯著減少（ P<0.001），在子宮內層肌層和外層肌層中的表達則沒有顯著性差異；ER-β在增生期子宮內膜腺體中的表達顯著升高，而在肌層中的表達則在整個月經周期中都顯著升高；PR-A和PR-B在基底間質、內層肌層和外層肌層中的表達都下降。這種雌孕激素及其亞型的表達異常反映了子宮整體的一種異常，可能與子宮腺肌病的發生、發展有關，可能也有助于解釋子宮腺肌病對孕激素類藥物反應不良的現象。

對在位內膜進行的研究表明，子宮腺肌病的內膜組織和正常的子宮內膜組織具有相同的組織學表現，但子宮腺肌病女性的在位內膜組織中，17β-HSD2發生了變化，導致分泌期有更多的雌激素向雌酮轉化。在內膜增生期，子宮腺肌病女性的17β-HSD2活性和mRNA表達都很活躍，與正常女性相當。但是在分泌期，腺肌病女性內膜的17β-HSD2活性和mRNA表達分別較增生期升高了6倍和4倍，而正常女性則無這一變化發生。這和前文所述子宮腺肌病病灶處的雌激素代謝情況完全不同。

目前認為子宮腺肌病的病理學改變及雌激素水平高低為痛經發生及影響其痛經程度的主要原因。在月經周期中，隨著雌激素水平的升高，異位于子宮肌層的子宮內膜隨之增生、腫脹，待到下次月經來潮時，異位的內膜組織也脫落出血，刺激局部組織，導致子宮肌肉痙攣收縮，發生痛經。另外，異位內膜也能像正常子宮內膜一樣產生前列腺素，子宮受前列腺素激惹，過度收縮，子宮血流量減少，導致疼痛發生。有研究者認為，子宮腺肌病神經絲蛋白和P物質陽性的神經纖維可能參與腺肌病痛經的發生。另一項研究則表明，患者雌激素水平的高低，影響異位內膜增生的程度，從而影響痛經程度；存在多個異位內膜小島者，多個病灶產生上述病理變化，痛經程度重；患者腺體浸潤程度高者，病灶范圍大，痛經程度重；患者浸潤內膜有出血者，病灶局部壓力高，痛經癥狀更明顯；而子宮腺肌病患者雖多有子宮增大，但子宮大小與痛經程度無關。

總的來說，盡管在位內膜的組織學表現類似，子宮腺肌病無論是內膜組織還是腺肌病病灶組織的雌激素代謝卻和正常女性大相徑庭。

子宮內膜異位癥的發生與一系列自身免疫反應有關，例如子宮內膜異位癥患者腹腔液內巨噬細胞數目明顯增加，而后者可以分泌包括白細胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNF）在內的許多細胞因子；另外，子宮內膜異位癥患者外周血中的抗體濃度，尤其是那些有抗磷脂成分的抗體，顯著升高。這些異常的免疫現象同樣存在于子宮腺肌病患者中。

人類白細胞抗原可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三類，其中Ⅱ類抗原被認為是巨噬細胞和/或T細胞激活過程中的重要一步。研究發現，許多自身免疫性疾病都和外周血中出現器官特異性的自身抗體有關，而HLA-Ⅱ類抗原的表達是自身抗體生成中的重要步驟。在子宮內膜組織中，HLA抗原在整個月經周期持續表達，而在子宮內膜異位癥和子宮腺肌病患者的在位和異位內膜中，HLA抗原的表達都顯著增加，這可能是受到這兩種疾病中異常表達的一些細胞因子如干擾素-γ刺激所致。

整合素是一個細胞表面受體家族，包括α和β兩種亞單位，并根據β亞單位的類型不同分為7類，主要在細胞-基質黏附過程和特定細胞-細胞相互作用中發揮作用。整合素在子宮腺肌病中的表達情況在文獻中有所報道。β1-整合素有一個特征性的超遲激活（VLA）抗原分子，Ota等人發現VLA-4的表達在內膜異位癥患者中顯著下降，而另一些研究者則進一步發現這一分子在子宮腺肌病分泌期內膜中的表達也顯著下降。但整合素在內膜的表達受何種因素調節，至今仍知之甚少。

鈣黏素作為細胞膜表面的糖蛋白受體家族，可分為E-、N-和P-鈣黏素三類。其中E-鈣黏素介導細胞-細胞間的相互作用，使得表達相同鈣黏素的細胞互相黏附，而研究發現，它在子宮腺肌病和子宮內膜異位癥中的表達高于正常內膜。

如前文所述，HLA-Ⅱ類抗原在子宮腺肌病異位內膜的腺體細胞上表達顯著增加，說明在子宮腺肌病中，異位內膜的存在可能激活自身免疫系統。但巨噬細胞是如何被激活并產生這類自身抗體的，至今仍不清楚。子宮內膜異位癥中，腹腔液內巨噬細胞的數目和活性都顯著增加，而在子宮腺肌病中，也有研究報道了在異位和在位內膜中巨噬細胞數目增加。

根據受體的不同可將人類的T細胞分為αβT細胞和γδT細胞兩種亞型，前者進一步分為CD4和CD8細胞。CD4和CD8細胞在子宮內膜異位癥的內膜組織中增加，而在子宮腺肌病的在位和異位內膜中，γδT細胞則明顯增加。活化T細胞分泌一系列細胞因子，進而刺激B細胞產生免疫球蛋白。盡管B細胞的數目可能在子宮內膜異位癥中增加，目前仍沒有關于B細胞數目和子宮腺肌病的報道。

子宮內膜異位癥患者的外周血中自身抗體濃度顯著升高，尤其是抗磷脂抗體。在子宮腺肌病中，最常見的自身抗體是抗磷脂酰肌醇IgG、抗磷脂酰甘油IgG和抗磷脂酰絲氨酸IgG、這些自身抗體水平的升高可能與異位內膜有關。有研究表明，這些自身抗體水平升高的患者在接受達那唑治療或是切除子宮后，抗體水平顯著下降。一些免疫組化的研究發現，在內膜異位癥患者的腺上皮中IgG（+），另一些研究者在子宮腺肌病患者中也發現了類似IgG（+）的情況。

任何細胞或器官在一系列物理、化學的刺激（如熱休克、類固醇激素、氧化性損傷等）下都可產生熱休克蛋白（HSP），這類分子在細胞內新合成的蛋白折疊的過程中發揮關鍵作用，也可作為γδT細胞的配體。有許多證據證明HSP參與了多種自身免疫性疾病，它在子宮腺肌病和子宮內膜異位癥中都有高表達，尤其是HSP70。但HSP是如何在異常的自身免疫反應中發揮作用的，目前尚不清楚。

有理論認為，子宮腺肌病中基底層內膜的入侵是通過子宮肌層間的淋巴系統實現的。在間質性子宮內膜異位癥和內膜間質肉瘤（淋巴管內間質肌病）患者的全子宮切除的標本里，研究者在肌層間的淋巴管內發現了內膜間質成分，但沒有發現內膜腺體成分，不足以確診為子宮腺肌病組織。因此，淋巴入侵理論尚不能很好地解釋子宮腺肌病的發生。

2003年，Ota等通過實驗證實子宮腺肌病患者在位內膜的毛細血管平均表面積、總表面積及毛細血管的數量明顯高于正常對照組，尤其是總表面積增加了11.6倍。而與血管生成有關的成纖維細胞（fibroblast growth factor，FGF）-1和FGF-2的基因多態性可能在子宮腺肌病的血管形成中起始動作用。

1.He Y，et al. Cyclic changes of the junctional zone on 3 T MRI images in young and middle-aged females during the menstrual cycle. Clinical radiology，2016，71（4）：341-348.

2.Mehasseb MK，et al. Uterine adenomyosis is associated with ultrastructural features of altered contractility in the inner myometrium. Fertility and sterility，2010，93（7）：2130-2136.

3.Benagiano G，Habiba M，Brosens I. The pathophysiology of uterine adenomyosis：an update. Fertility and Sterility，2012，98（3）：572-579.

4.Levy G，Dehaene A，et al. An update on adenomyosis. Diagnostic and Interventional Imaging，2013，94：3-25.

5.陸海迪，強金偉. 子宮腺肌病的 MRI研究現狀及進展 . 實用放射學雜志，2016，32（5）：792-795.

6.Leyendecker G，Wildt L，Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis：tissue injury and repair. Arch Gynecol Obstet，2009，280：529-538.

7.Mehasseb MK，Panchal R，Taylor AH，et al. Estrogen and progesterone receptor isoform distribution through the menstrual cycle in uteri with and without adenomyosis. Fertility and Sterility，2011，95：2228-2235.

8.陳瀅，王晶，楊賽花. 子宮腺肌癥痛經發生因素臨床分析. 華南國防醫學雜志，2012，28：23-25.

9.Campo S，Campo V，Benagiano G. Adenomyosis and infertility. Reproductive Biomedicine Online，2012，24：35-46.