第四節(jié)　殺鼠劑的主要類型及作用機(jī)理

一、殺鼠劑的主要類型

我國常用的殺鼠劑按其作用快慢可分為兩類：急性殺鼠劑與慢性殺鼠劑。

（一）急性（速效）殺鼠劑

急性殺鼠劑是指毒殺作用快速，潛伏期短，僅1～2天甚至幾小時，即可引起中毒死亡的藥劑。大面積使用時，只需一次投藥，鼠取食一次后即可致死。毒餌用量較少使用方便，容易見效。但對人畜毒性較大，使用不安全。

主要品種：磷化鋅（zinc phosphide）等。

（二）慢性（緩效）殺鼠劑

主要是抗凝血?dú)⑹髣４祟悮⑹髣┒拘宰饔镁徛瑵摲陂L，一般2～3天后才引起鼠類中毒，對人畜毒性較小，使用比較安全。

主要品種：敵鼠（diphacinone）、氯鼠酮（chlorophacinone）、雙甲苯敵鼠（bitolylacinone）、溴鼠靈（brodifacoum）、氟鼠酮（flocoumafen）、溴敵隆（bromadiolone）。

二、殺鼠劑的作用機(jī)理與環(huán)境毒性

（一）急性殺鼠劑作用機(jī)理

1.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)

急性（速效）殺鼠劑作用機(jī)理主要是神經(jīng)傳導(dǎo)抑制和神經(jīng)損傷，代表化合物是毒鼠強(qiáng)，化學(xué)名稱四亞甲基二砜四胺，為劇毒急性殺鼠劑，人的致死量為5～12mg，具有強(qiáng)烈的致驚厥作用，主要具有拮抗γ-氨基丁酸（GABA）的作用，已禁止使用。

2.呼吸抑制劑

呼吸抑制劑如有機(jī)氟類的氟乙酰胺和氟乙酸鈉。進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，代謝脫氨形成氟乙酸，氟乙酸與輔酶A形成氟乙酰輔酶A，繼而形成氟檸檬酸，使三羧酸循環(huán)中斷，影響機(jī)體氧化磷酸化過程。氟乙酰胺人口服致死量為0.1～0.5g，已被禁用。另外還有其他很多的神經(jīng)性殺鼠劑，如高毒的毒鼠堿，人口服致死量僅為0.25～0.5g，能使脊髓興奮，大劑量使用興奮可延至腦中樞，引起強(qiáng)直性驚厥和延髓麻痹；鼠立死（crimidine）為維生素B6的拮抗劑，干擾γ-氨基丁酸的氨基轉(zhuǎn)移和脫羧反應(yīng)，引起抽搐和驚厥，人口服最小致死量為5mg。

（二）抗凝血?dú)⑹髣┳饔脵C(jī)理

1.血液凝固的基本過程

血管壁受到損傷，血液流出血管以后，血液由液體狀態(tài)（溶膠態(tài)）轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w狀態(tài)（凝膠態(tài)），這種現(xiàn)象叫血液凝固。血液凝固之所以發(fā)生，是由于血漿中的可溶性纖維蛋白原變?yōu)椴豢扇苄缘募?xì)絲狀纖維蛋白，縱橫交錯把血細(xì)胞網(wǎng)羅于其中形成血塊。血液凝固是有一系列重要的凝血因子參加的復(fù)雜的連鎖化學(xué)反應(yīng)，其基本過程可分為以下三個階段：

（1）凝血活酶激活階段　凝血活酶的活化，可由兩個系統(tǒng)分別完成。第一是血液凝血系統(tǒng)（內(nèi)凝血系統(tǒng)），由于血小板破裂后釋放血小板因子Ⅲ，在Ca2+的參與下與血漿中一系列凝血因子相互作用，形成活性凝血活酶；第二是組織凝血系統(tǒng)（外凝血系統(tǒng)），在組織損傷后，組織內(nèi)凝血活素進(jìn)入血液，在血液中凝血因子和Ca2+的參與下，生成活性凝血活酶。

（2）凝血酶生成階段　活性凝血活酶在鈣離子的參與下，作用于血漿中的凝血酶原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槟浮?/p>

（3）纖維蛋白生成階段　分兩步完成，第一步為酶作用階段，即凝血酶作用于血漿內(nèi)的纖維蛋白原，使之分解為纖維蛋白單體和纖維蛋白肽類；第二步為理化作用階段，即聚合反應(yīng)階段，纖維蛋白單體分子由于負(fù)電荷減少，失去電子平衡，而聚合成可溶性纖維蛋白多聚體，再在凝血酶和血漿中凝血因子的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇苄缘木W(wǎng)狀的纖維蛋白，能把所有的血細(xì)胞網(wǎng)羅一起而形成血凝塊。

血液凝固是高等動物生理上止血機(jī)構(gòu)的重要組成部分，正常血液在心血管中循環(huán)不止，當(dāng)血管損傷后，血液與創(chuàng)傷組織接觸時，血液即迅速凝固，血凝塊封閉傷口，阻止繼續(xù)出血，血液的這種凝固的性質(zhì)對機(jī)體具有保護(hù)作用。

血液凝固是由許多凝血因子參與的連鎖生化反應(yīng)，其結(jié)果是溶膠狀態(tài)的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為凝膠狀態(tài)的纖維蛋白。纖維蛋白真正起到凝血作用。在各種凝血因子中，除凝血因子Ⅳ為鈣離子外，其他的都是蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)大部分是在肝細(xì)胞內(nèi)合成的。

纖維蛋白形成的過程：

凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅷ和凝血酶原（凝血因子Ⅱ）的合成必須有維生素K的參與。目前知道，正常的凝血酶原的氨基酸末端部位含有10個γ-羧基谷氨基酸殘基，這些γ-羧基谷氨基酸殘基具有強(qiáng)烈的結(jié)合鈣的能力，鈣離子能將凝血酶原直接凝于磷脂膠粒表面，而在缺乏維生素K的血液中，出現(xiàn)一種所謂的“異常凝血酶原”，這種異常凝血酶原不含γ-羧基谷氨基酸殘基，取而代之的是谷氨基酸殘基，而這種異常凝血酶原不能與鈣結(jié)合，故無凝血活性。其他的凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅶ也需γ-羧基谷氨酸。因此，維生素K的作用是在肝細(xì)胞內(nèi)參與谷氨酸的γ-羧基化作用。

生化研究表明谷氨酸的羧化作用是在細(xì)胞內(nèi)的粗糙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行的，由依賴維生素K的羧化酶催化完成。在這個反應(yīng)中，還需要還原型的維生素K、氫醌、分子氧、二氧化碳和肽鍵上的谷酰底物的參與。在這個羧化反應(yīng)中，維生素K經(jīng)歷了維生素K-2，3環(huán)氧化物、維生素K羥醌化合物的轉(zhuǎn)變，通過維生素環(huán)氧化酶的催化維生素K轉(zhuǎn)化為維生素K-2，3環(huán)氧化物，這個環(huán)氧化物是失活的。而且這個反應(yīng)是與羧化作用偶聯(lián)的。凝血因子的不斷合成需要從失活的環(huán)氧化物中再生維生素K羥醌化合物。這個再生反應(yīng)需要二步反應(yīng)完成，第一，環(huán)氧化物通過維生素K環(huán)氧化物還原酶催化形成醌的形式；第二，通過兩個酶系完成還原作用，即維生素K還原酶或微粒體吡啶核苷酸（輔酶Ⅰ）相連的脫氫酶。

通常情況下，維生素K還原酶具有環(huán)氧化物還原酶的性質(zhì)，有可能環(huán)氧化物的還原與醌還原反應(yīng)在相同的酶位點(diǎn)。已有試驗表明，在兩種酶活性位點(diǎn)上存在還原的二硫鍵，因為兩個底物中一個將保護(hù)酶免遭乙基馬來酰亞胺對—SH的修飾作用。

2.作用機(jī)理

早期研究發(fā)現(xiàn)，給動物飼喂香豆素和茚二酮，在動物體內(nèi)可測得維生素環(huán)氧化物高于維生素K，隨后證實，這些抗凝血化合物能抑制微粒體環(huán)氧化物還原酶。采用殺鼠靈的抗性鼠研究香豆素的作用機(jī)理，從抗性和敏感的鼠肝中分離出微粒體維生素K依賴的羧化酶、維生素K環(huán)氧化物酶、維生素K環(huán)氧化物還原酶和胞質(zhì)DT-硫辛酰胺脫氫酶。離體條件下測定殺鼠靈和鼠得克對這些酶的影響，發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化物還原酶對香豆素類化合物最敏感，抑制作用最強(qiáng)，比較對殺鼠靈抗性鼠與敏感鼠酶的抑制活性，發(fā)現(xiàn)僅這種環(huán)氧化物還原酶表現(xiàn)出抗性鼠提取酶對殺鼠靈與鼠得克的不同敏感性。通過比較殺鼠靈對環(huán)氧化物還原酶和醌還原酶的影響表明，醌還原酶也對香豆素類抗凝血劑敏感，而且測得引起對這個酶50%抑制率的抑制劑量，抗性鼠提取酶要比敏感品種的酶高3～4倍。

通過一系列的生化試驗表明，香豆素和茚二酮抗凝血劑的作用機(jī)理包括對維生素K環(huán)氧化物還原酶和DTT依賴的醌還原酶的抑制作用。這樣香豆素化合物切斷維生素K的再生利用，從而抑制了與之相連的羧化反應(yīng)，使肝微粒體的前體蛋白不能轉(zhuǎn)化為具有生物活性的凝血酶原和其他的凝血因子，干擾血液凝固作用，加上抗凝血劑還易損傷毛細(xì)血管，使毛細(xì)血管壁通透性發(fā)生改變，中毒的鼠不斷出血，卻又不能凝固，結(jié)果死于大出血。

前面提及的2-氯維生素K抗凝血劑，該化合物抗凝血機(jī)理是抑制環(huán)氧化酶。離體測定表明，3μmol/L 2-氯維生素K能抑制75%的環(huán)氧化酶活性，同時2-氯維生素K還能抑制依賴維生素K的羧化作用，事實上，羧化和環(huán)氧化是緊密偶聯(lián)的，而且兩個作用是相同酶所催化的。

關(guān)于香豆素抗凝血的分子機(jī)理，現(xiàn)有兩種假說，一是由Preush提出的，根據(jù)4-羥基香豆素與推測的酶結(jié)合的羥基維生素K的中間體的結(jié)構(gòu)相似，認(rèn)為這些化合物作為一種過渡態(tài)而起作用。二是由Silverman提出的，以Preush的假說為依據(jù)，4-羥基香豆素可作為這種酶的自殺性抑制劑。也有可能香豆素作用位點(diǎn)不是在活性位點(diǎn)，在這種情況下，結(jié)構(gòu)的相似性可能是一致的。