打開關鍵的遺傳開關

12月一個異常清爽的早晨，馬里蘭大學醫學院神經科學教授瑪格麗特·麥卡錫博士在巴爾的摩市中心的一家咖啡館與我會面。她的日程很緊，所以我們拿了兩杯濃湯去她的辦公室。

當我們進入麥卡錫四個房間的實驗室的主通道大廳時，我們經過了一個標牌，上面寫著：“研究拯救生命”。標牌位于一張大照片上，照片上是一個微笑的年輕女孩抱著一只毛絨兔子。麥卡錫多年來一直在給醫科學生、研究生，甚至高中生教授科學，她讓這些學生擔任實驗室助理，幫助他們“轉向科學研究”。

她提供了一本關于童年逆境和大腦發育改變之間關系的研究的入門讀物。

她說：“早期的壓力會引起大腦的變化，從而重置免疫系統，使你要么不再對壓力做出反應，要么過度反應，并且無法阻止這種壓力反應。”

這種對我們終生應激反應的改變是通過一個被稱為表觀遺傳的過程發生的。當早期環境的正面影響（如養育型照料人、健康的飲食、清潔的空氣和水）和負面影響（如壓力環境、不良飲食、感染或有害化學物質）持久性地改變體內活躍的基因時，表觀遺傳變化也會發生。

表觀遺傳的轉變是由一個叫作基因甲基化的過程引起的。麥卡錫解釋說：“我們的DNA并不只是靜靜地待在那里，它被包裹得很緊，并被保護蛋白覆蓋，這些蛋白共同構成染色體。你的基因組是什么并不重要，重要的是你的基因組是如何表達的。為了讓基因得到正確的表達，染色體必須像花朵一樣，在特定的基因處開放。”

麥卡錫張開雙手的手指。“想象一下，”她說，“你看著一朵花綻放，當它開放時，上面布滿了瑕疵。”她把幾根手指折了回去，好像它們突然動彈不得了。“這些瑕疵阻礙了它的盛開。當我們的DNA開放時，如果被這些甲基化標記覆蓋，那么這個基因就不能正常地表達自己。”

麥卡錫繼續說，當這種“表觀遺傳沉默”發生時，這些小小的化學標記物（也被稱為甲基群）附著在被認為控制著我們大腦中應激激素感受器活動的特定基因上。這些化學標記物使我們基因組中重要的基因不起作用，而這些基因負責監督我們成年后海馬體對應激激素的調控。當大腦無法調節我們的生理應激反應時，它就會進入持續亢奮和反應的狀態。炎性激素和化學物質會在輕微的刺激下跑遍全身。

換句話說，在一個孩子小時候，他的大腦仍在發育中，如果他反復進入“戰斗或逃跑”狀態，在長期壓力狀態下，這些小小的化學標記物會導致調節應激反應的基因無法發揮作用，讓大腦在其余生都失去正常調節其反應的能力。^[1]

耶魯大學醫學院兒童和青少年研究和教育（CARE）項目主任、研究員瓊·考夫曼（Joan Kaufman）博士，分析了兩組兒童唾液中的DNA。其中一組兒童由于受到虐待或忽視而與父母分離，另外96名兒童生活在我們認為的看似幸福的家庭背景中。考夫曼發現，在面臨困境的兒童的DNA中，近3 000個位置及23對染色體上，表觀遺傳標記都與另一組兒童存在顯著差異。^[2]

那些受到虐待并與父母分離的孩子，在人類基因組的特定位置表現出了表觀遺傳的變化，這些變化決定了他們以后對生活壓力的反應是否恰當和有效。

心理學教授，威斯康星大學兒童情緒研究實驗室主任塞斯·波拉克（Seth Pollak）博士，發現經歷逆境和創傷的50個孩子顯示出了某個基因的變化，這個基因是用來管理壓力的，它通過向皮質醇發信號讓皮質醇的反應靜下來，以便身體在壓力過后能恢復至平靜狀態。^[3]但由于這種基因被破壞，身體無法控制不斷升高的應激反應。波拉克說：“一組至關重要的剎車失靈了。”^[4]

當孩子面臨逆境時，這只是被改變的數百個基因中的一個。^[5]

童年或青少年時期的HPA軸壓力過載，會導致長期效果，這不只是因為那些壓力對我們當時生活的影響，還因為早年的長期壓力會在生理上重組我們在整個人生中對壓力事件做出反應的方式。這種長期的變化為我們的內分泌和免疫功能的活躍程度創造了一個新的生理設定值。當我們30歲、40歲、50歲或年齡更大的時候，我們的內分泌和免疫功能會產生一種破壞性的應激神經化學混合物，它會攻擊我們的身體和細胞。一旦應激系統被破壞，我們會對壓力反應過度，我們從應激模式中自然恢復的能力就會受損，我們就會總是處于應激狀態。

想象一下，假設你的身體通過靜脈注射來接收應激激素和化學物質，那么當你需要的時候，靜脈注射器就會打開，當危機過去，它又會被關閉了。而現在，由于早期的不幸經歷，孩子的大腦經歷了表觀遺傳的變化，他們對誘發炎癥的“戰斗或逃跑”激素的分泌，每天都處于高水平，而且無法關掉。

當HPA應激系統一直處于開啟和加速狀態時，我們總是處于應激周期的前半段。我們將不知不覺地在這些炎性化學物質中浸泡幾十年，這些化學物質會為相應癥狀在未來數年中的全速發展打下基礎——以腸易激綜合征、自身免疫性疾病、纖維肌痛綜合征、慢性疲勞綜合征、肌瘤、潰瘍、心臟病、偏頭痛、哮喘和癌癥的形式出現。

這些使我們易受特定疾病影響的變化在童年時就已經很明顯了。瓊·考夫曼和她的同事在尋找這種直接聯系的第一項研究中發現，被忽視的兒童在“整個基因組”的范圍內都表現出了顯著的表觀遺傳差異，包括與心血管疾病、糖尿病、肥胖和癌癥有關的基因。^[6]

然而，當自身免疫性疾病的癥狀在40歲時出現，或者心臟疾病在50歲時出現時，我們往往無法將兒時發生的事情與成年后的疾病聯系起來。我們已經習慣了那種長久以來的情緒壓力，那種不舒服的感覺，它看起來很正常。我們每天的通勤時間都很長，還要背負30年的按揭貸款，而且我們的家庭結構也特別復雜，我們通常都能處理好。然后發生了一件微不足道的事情：和姐姐在家庭晚宴上因為一些語言沖突發生了爭吵；收到保險不能支付巨額醫療費用的郵件通知；在籌備大型晚宴的前一天，冰箱突然壞了；老板在會議上贊同同事的想法，而忽略了我們的想法；在高速公路上，一輛汽車在后面突然轉向，從我們前面急馳而過，發出又長又猛的喇叭聲。我們會認為這些事情似乎是生死攸關的大事，我們很容易被激怒，我們開始意識到我們的感覺并沒有那么好。

沒有經歷過童年創傷壓力的人，成年后可能會遇到同樣的壓力源，皮質醇也會出現同樣的峰值，但一旦壓力源過去，他們很快就會回到休息和放松的狀態。但是如果有早期創傷，我們的成人HPA軸就不能區分哪個是真正的危險，哪個是主觀感知的壓力。我們每次因壓力事件分心時，它都會在瞬間發出信號，使我們的免疫系統加速運轉，腎上腺素激增。但是那些應該讓應激系統恢復到休息和放松狀態的基因并沒有起作用。

日復一日，年復一年，較長的“皮質醇恢復期”和較短的“皮質醇恢復期”之間的差異，會對個體浸泡在自身炎性應激激素中的時間的長短造成能夠改變一生的重大影響。隨著時間的推移，這會嚴重扭曲你的生活。

[1] 文章中對邁克爾·米尼（Michael Meaney）的基因甲基化理論進行的描述是我基于保羅·圖赫的一篇文章（“The Poverty Clinic,” The New Yorker (March 21, 2011), 25-30. ）做出的。要了解更多關于童年逆境如何與海馬神經元中基因啟動子的表觀遺傳改變相互作用的信息，請看這篇論文：B. Labonté, M. Suderman, G. Maussion, et al., “Genome-Wide Epigenetic Regulation by Early Life Trauma,” Archives of General Psychiatry 69, no. 7 (July 2012), 722-31.

[2] N. Weder, H. Zhang, K. Jensen, et al., “Child Abuse, Depression, and Methylation in Genes Involved with Stress, Neural Plasticity, and Brain Circuitry,” Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 53, no. 4 (April 2014), 417-24.e5.

[3] S. E. Romens, J. McDonald, J. Svaren, et al., “Associations Between Early Life Stress and Gene Methylation in Children,” Child Development (July 24, 2014).你可以在這篇網絡文章中閱讀更多關于塞斯·波拉克最近的研究的信息：“Abuse Casts a Long Shadow by Changing Children’s Genes,” by Eleanor Nelsen, http://www.pbs.org/wgbh/nova/next/body/epigenetics-abuse（2015年2月15日瀏覽）。在塞斯·波拉克的研究之前，麥吉爾大學的摩西·西夫（Moshe Szyf）和邁克爾·米尼于2005年發現，受過虐待的母鼠撫養的幼鼠發生了表觀遺傳的變化。詳見文章：M. J. Meaney and M. Szyf, “Environmental Programming of Stress Responses Through DNA Methylation: Life at the Interface Between a Dynamic Environment and a Fixed Genome,” Dialogues, Clinical Neuroscience 7, no. 2 (2005), 103-23。

[4] 根據塞斯·波拉克博士的觀點，在人類表觀遺傳學研究中有一點很重要，“我們不能確定我們在兒童身上觀察到的現象是否反映了壓力反應系統中的這個問題。非人類動物研究直接使用動物腦組織測量基因。當然，我們不能對孩子這樣做，所以我們從血液中提取基因。但是血液遠非大腦，如果我們在血液中發現的基因與大腦中的基因起相同作用，那么我們就知道我們的理論是正確的；如果基因在血液中的功能與在大腦中的不同，我們就不能說壓力反應系統的剎車失靈了，只能說壓力反應系統會影響孩子的免疫系統。這意味著，受壓力影響的兒童將更難以抵抗病原體，更容易生病。事實上，我們發現情況確實如此”。詳情請參閱：E. A. Shirtcliff, C. L. Coe, and S. D. Pollak, “Early Childhood Stress Is Associated with Elevated Antibody Levels to Herpes Simplex Virus Type 1,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, no. 8 (February 2009), 2963–67。

[5] M. Suderman, P. O. McGowan, A. Sasaki, et al., “Conserved Epigenetic Sensitivity to Early Life Experience in the Rat and Human Hippocampus,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109, Suppl. 2 (October 16, 2012), 17266-72.

[6] B. Z. Yang, H. Zhang, J. Kaufman, et al., “Child Abuse and Epigenetic Mechanisms of Disease Risk,” American Journal of Preventive Medicine 44, no. 2 (February 2013), 101-17.