MM發生可能與輻射接觸、病毒感染（如人類皰疹病毒-8感染）、慢性抗原刺激、骨髓微環境變化（如黏附分子異常表達）及遺傳等危險因素相關。50%MM有核型異常，包括14q32易位，17p和22q缺失及13號染色體的單體性和缺失、易位，其中有些發生頻率高且直接與預后相關，尤其13號染色體異常。

MM中異常免疫球蛋白或其片段的重鏈（heavy chain，HC）和LC的產生比例發生了改變，所產生的過多游離LC，即本周蛋白（Bence-Jones protein，BJP），在引起腎損害方面非常重要。LC分子量為22. 5kDa，有210～220個氨基酸殘基，κ鏈有4個亞型，常以單體形式出現，也有部分為非共價結合形成的二聚體，λ鏈則有6個亞型，以二聚體形式為主。正常人尿液LC為多克隆，濃度為0. 002 5g/L，在MM患者尿液單克隆LC含量明顯增高（0. 02～11. 8g/L）。尿中λ型LC患者的腎損害發生率高于κ型，并非所有尿中排泌BJP的患者均發生腎損害，部分患者于病程中排泌大量BJP而無腎臟受累。這些表明BJP毒性作用與其理化特性有關。

LC對近曲小管細胞有直接毒性。動物試驗向Sprague-Dawley大鼠體內注射人BJP，發現LC進入細胞核內且激活溶酶體，細胞出現脫屑和裂解，胞漿明顯出現空泡，微絨毛緣呈局灶性丟失。將豬近曲小管細胞與MM患者BJP培養，發現BJP有細胞毒素作用及RNA酶活性，可侵入細胞及細胞核而不被降解，進入胞核的BJP誘導DNA裂解和細胞死亡。BJP還可抑制大鼠近曲小管細胞Na ⁺-K ⁺ATP酶的活性和鈉依賴性磷及糖的轉運，明顯抑制胸苷酸的合成，致核固縮，有絲分裂消失，細胞肌動蛋白骨架破壞，甚至細胞裂解。

MM腎損害以管型腎病最常見。正常人腎小球濾過的少量LC 90%以上被近曲小管重吸收，MM患者腎小球濾過的LC超過近端小管最大重吸收能力時，到達遠端腎小管的LC，在酸性環境中與Tamm-Horsfall蛋白（THP）以及白蛋白等形成管型，并圍繞多核巨細胞，阻塞遠端腎小管，即導致管型腎病。THP是一種高度糖基化的酸性蛋白，是正常尿蛋白的主要成分，由腎小管髓袢升支粗段細胞合成，分泌入管腔。THP上糖基有助于同型THP的凝集，去糖基的THP可與BJP結合。BJP以不同的親和力與THP主鏈上的特殊位點共價結合，分析表明此片段位于THP的第6～287氨基酸殘基。THP單克隆抗體可有效地競爭性抑制BJP與THP結合。

影響管型形成的因素除了上述BJP的濃度與類型，THP的濃度與糖含量外，遠端腎小管的內環境也是重要因素。細胞外液減少可加速BJP形成管型，其原因可能是腎小管液流速的減慢，延長了BJP在遠端小管的停留時間，并無法沖走腎小管中的蛋白質復合體所致。在體外，當氯化鈉濃度超過80mmol/L時，可促進BJP與THP的結合，增加鈣濃度也有相同效果，上述因素還可通過促進THP自身聚集形成巢核，使BJP易與之結合而形成管型。尿pH值也與管型形成有關，酸性環境能增加BJP 與THP的親和力及聚集率。因此，環境因素能調節BJP與THP的相互作用，在MM管型形成中起重要作用。

輕鏈蛋白被單核巨噬細胞吞噬，在胞內加工形成β褶片蛋白，分泌至胞外，在溫度、pH、金屬離子、蛋白水解及氧化等因素作用下，形成寡聚體原纖維，并進一步在血清淀粉樣物質P及糖胺聚糖參與下，聚集成淀粉樣纖維，沉積腎組織導致腎淀粉樣變病。導致淀粉樣變病的致病輕鏈蛋白主要是λ輕鏈。

LCDD的發病機制與淀粉樣變病相似，但是變性的輕鏈蛋白不形成β褶片蛋白，它們沉積腎組織導致腎臟LCDD。導致LCDD的致病輕鏈蛋白主要是κ輕鏈。

MM分泌大量破骨細胞活化因子導致骨質吸收、溶骨破壞引起高鈣血癥，急性高鈣血癥可以導致腎小球濾過率（GFR）下降，這可能與高鈣導致腎小球入球小動脈收縮后腎小球濾過壓下降及多尿導致血容量減少有關；慢性高鈣血癥可以引起嚴重的腎小管損傷，腎小管間質鈣鹽沉積，病變以髓袢升支和髓質集合管最明顯。

MM患者核酸分解代謝增強，產生大量嘌呤代謝產物尿酸，引起高尿酸血癥；化療后高尿酸血癥更明顯，可導致尿酸沉積腎小管間質，誘發急性高尿酸性腎病。

MM患者血清中過量的M蛋白，可誘發血液中紅細胞聚集，形成緡錢狀，增高血液黏稠度，并由此引起腎臟小動脈及腎小球血管堵塞，損害腎臟。

當大量骨髓瘤細胞浸潤腎臟時，也可引起或加重腎損害。

脫水、應用對比劑造影、服用非甾類抗炎藥、服用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素AT1受體阻滯劑（ARB），皆可能加重MM腎損害，甚至誘發急性腎損害（AKI）。