第四節 原發性小血管炎的治療與預后
一、治療
近十余年來許多前瞻性多中心的隨機對照臨床研究積累了大量有價值的治療經驗和方法,特別是歐洲血管炎研究組為此做出了重要貢獻。目前AAV治療的很多方面已形成一致看法。
AAV的治療分為誘導緩解、維持緩解的治療。誘導緩解期治療是應用糖皮質激素聯合細胞毒性藥物,對于重癥患者應采取必要的搶救措施,包括大劑量甲潑尼龍(MP)沖擊和血漿置換。維持緩解期主要是長期應用免疫抑制藥物伴或不伴小劑量激素治療。
(一)誘導緩解期的治療
國內外研究均表明糖皮質激素聯合細胞毒藥物,特別是環磷酰胺可明顯提高患者生存率。
1.糖皮質激素聯合環磷酰胺
目前,糖皮質激素聯合環磷酰胺仍然是治療AAV的標準方案,能夠使90%以上的患者臨床顯著緩解。潑尼松(龍)初期治療為1mg/(kg?d),4~6周,病情控制后可逐步減量。環磷酰胺口服劑量一般為2mg/ (kg?d),持續3~6個月。近年來環磷酰胺靜脈沖擊療法越來越受到推崇,常用方法為0. 75g/m 2,每月1次,連續6個月。環磷酰胺靜脈沖擊與口服治療的誘導緩解率和復發率均相似,但由于靜脈沖擊療法的環磷酰胺累計劑量小,因此感染等不良反應的發生率顯著偏低。對于老年患者和腎功能不全者,環磷酰胺應酌情減量。有重要臟器活動性受損的重癥患者(如存在小血管纖維素樣壞死、細胞新月體和肺出血者)誘導治療初期可以應用MP沖擊治療,每日1次或隔日1次,每次0. 5~1g,3次為1個療程,繼之以口服糖皮質激素治療。
2.糖皮質激素聯合利妥昔單抗
糖皮質激素聯合利妥昔(rituximab)單抗可以作為非重癥AAV或應用環磷酰胺有禁忌的患者的另一可選擇的方案,其循證醫學證據來源于歐洲血管炎研究組的兩個大型隨機對照研究,分別稱之為RITUXIVAS研究和RAVE研究。在RITUXIVAS研究中,44名新發的AAV患者按照3 : 1的比例隨機分配到利妥昔單抗(375mg/m 2,每周1次共4次)加環磷酰胺(15mg/kg,共2次,分別在第1次和第3次給予利妥昔單抗時應用)治療組和環磷酰胺治療組(15mg/kg,每2周1次共3次,繼之以每3周1次,最多10次),兩組患者均接受甲潑尼龍的沖擊治療繼之以口服糖皮質激素,兩組的緩解率和嚴重不良事件的發生率均相仿。
3.血漿置換
主要適應證為合并抗GBM抗體、嚴重肺出血和嚴重急性腎衰竭者。在歐洲血管炎研究組進行的隨機對照研究(MEPEX研究)中,針對嚴重急性腎衰竭(起病時Scr>500μmol/L)的AAV患者,在給予口服潑尼松和環磷酰胺治療的基礎上,隨機分為兩組,分別接受強化血漿置換(在14天內進行7次)和MP(1g/次,共3次)沖擊治療,結果發現,強化血漿置換較MP沖擊治療更有利于患者腎功能的恢復(3個月時兩組患者擺脫透析的比例分別為69%和49%,1年時進入終末期腎臟病的患者比例分別為19%和43%)。
在應用糖皮質激素與免疫抑制劑治療的過程中,有學者主張應用磺胺類藥物預防卡氏肺孢子菌的感染。
(二)維持緩解期的治療
誘導緩解結束之后就進入維持緩解治療,其目的是減少患者的復發。鑒于長期應用環磷酰胺的副作用,在進入維持緩解治療之后,應選用其他副作用較小的免疫抑制劑來替代環磷酰胺。維持緩解治療可供選擇的免疫抑制劑較多,列舉如下。
1.硫唑嘌呤
硫唑嘌呤1~2mg/(kg?d)是在維持緩解治療階段能夠替代環磷酰胺證據最強的藥物,其證據主要來自歐洲血管炎研究組的CYCAZAREM研究,應用硫唑嘌呤可以替代環磷酰胺用于系統性小血管炎的維持緩解治療,隨訪18個月,兩組患者的復發率沒有顯著性差別。用藥期間應密切監測外周血白細胞計數,警惕其骨髓抑制作用。
2.氨甲蝶呤
氨甲蝶呤是AAV維持緩解治療的又一重要的可選方案。來自法國的最新隨機對照研究表明,氨甲蝶呤[起始劑量每周0. 3mg/(kg?d),之后逐漸增加到每周25mg]用于維持緩解治療,其療效與安全性與經典的硫唑嘌呤2mg/(kg?d)方案相仿。目前推薦氨甲蝶呤治療僅限于Scr<177μmol/L者,且治療期間應注意補充葉酸。
3.嗎替麥考酚酯
嗎替麥考酚酯用于維持緩解治療具有副作用較小的優點,但對腎功能不全者需謹慎,其療效還有待于進一步的研究證實。來自歐洲血管炎研究組的IMPROVE研究對比了嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤用于維持緩解的治療,初步的結果顯示嗎替麥考酚酯療效不及硫唑嘌呤。目前嗎替麥考酚酯多作為二線方案使用。
4.來氟米特
來氟米特用于AAV維持緩解治療的研究始于2004年,Metzler等報道20例GPA患者用來氟米特(30~50mg/d)進行維持緩解治療獲得成功。2007年該組作者又報道了來氟米特(30mg/d)與氨甲蝶呤(開始時每周8mg,8周后達到每周20mg)作為維持緩解治療的療效與安全性隨機對照研究,結果表明,來氟米特組復發較少,但是副作用較多,包括高血壓、白細胞減少等。
此外,研究證實GPA患者鼻部攜帶金黃色葡萄球菌是GPA復發的重要原因,隨機對照研究顯示應用復方磺胺甲
唑(即復方新諾明)清除金黃色葡萄球菌可顯著減少GPA的復發。應用劑量為磺胺甲
唑800mg和甲氧芐啶160mg,每周3次。鼻部局部應用莫匹羅星(mupirocin)也有較好的清除金黃色葡萄球菌的作用,還可以用于腎臟受損和無法應用復方新諾明的GPA患者。


(三)復發的治療
目前缺乏循證醫學證據。建議在病情出現小的波動時,可以適當增加糖皮質激素和免疫抑制劑的劑量;而病情出現大的反復時,則應重新開始誘導緩解治療。
二、預后
由于AAV腎臟受累常迅速進展至腎衰竭、肺臟受累可發生大量肺出血而危及生命,因此本病未經治療者預后極差,90%患者在1年內死亡。應用糖皮質激素和環磷酰胺治療有確切療效,可以使患者的5年生存率達到80%。影響患者預后的獨立危險因素包括:高齡、繼發感染特別是肺部感染及腎功能不全。這里值得引起注意的是,隨著糖皮質激素和免疫抑制劑的廣泛應用,AAV的活動性往往能夠得到很有效的控制,但治療所帶來的副作用不容忽視,繼發感染特別是肺部感染已經成為患者重要的死亡原因之一。而進一步分析發現,肺臟存在基礎病變特別是肺間質纖維化是繼發肺部感染的獨立危險因素,因此對于這類患者,在治療時應加強監測,例如外周血淋巴細胞計數(不宜<600/ mm 3)及CD4 +淋巴細胞計數(不宜<200/mm 3)等等,以減少治療所造成的不良反應。
如前所述,部分患者對傳統的糖皮質激素聯合環磷酰胺治療無效,其獨立危險因素包括:高齡、女性、黑種人、抗MPO抗體陽性者以及腎功能不全。
雖然糖皮質激素聯合環磷酰胺治療能夠使多數患者獲得緩解,但即使給予積極的維持緩解治療,也有至少15%的患者會在誘導緩解成功后的2年內復發,復發是造成器官損害和進展到終末期腎衰竭的獨立危險因素;嚴重的復發(例如肺出血)可以危及患者生命。復發的獨立危險因素包括:PR3-ANCA陽性、上呼吸道以及肺臟受累者。
三、思索與展望
目前在AAV的治療和預后領域還存在一些亟待探索的熱點問題。
首先是關于維持緩解期治療所需要持續的時間。如前所述,對于AAV維持緩解期治療主要應用免疫抑制劑(硫唑嘌呤等)或同時聯合小劑量的糖皮質激素。由于AAV是一組易于復發的疾病,即或在應用硫唑嘌呤或環磷酰胺維持治療期間,每年的復發率至少在15%以上,因此停用免疫抑制治療后的復發是臨床上關注的焦點;而另一方面,如果延長應用免疫抑制劑的時間勢必會增加不良反應的發生,包括肝功能損害、骨髓抑制等等,因此決定維持緩解期治療的時間必須權衡利弊。一般認為應在誘導緩解完成后維持至少2年,但也有作者認為應延長到4年。歐洲血管炎研究組正在進行一項隨機對照研究以確定是否需要將維持治療延長到4年,后者稱為REMAIN研究。
其次是誘導緩解期治療能否應用環磷酰胺以外的免疫抑制劑。眾所周知,糖皮質激素和環磷酰胺的聯合應用從根本上改變了本病的預后,但大劑量應用環磷酰胺所造成的副作用(肝功能損害、感染、出血性膀胱炎、誘發泌尿系統腫瘤等)成為臨床醫師最為擔憂的問題之一。多年來研究者們一直在探索是否有其他的免疫抑制劑能夠在誘導緩解治療中替代環磷酰胺,但現有的循證醫學證據表明,只有價格昂貴的利妥昔單抗可以替代環磷酰胺作為一線用藥,與糖皮質激素聯合治療非重癥病例。有學者曾用氨甲蝶呤聯合糖皮質激素治療腎功能接近正常的非致命性病例,然而存在高復發率之虞。隨著近年來多種新型免疫抑制劑(如嗎替麥考酚酯、來氟米特、他克莫司等)在腎移植領域和其他自身免疫疾病(如系統性紅斑狼瘡等)中的成功應用,國外已有學者開始探索這些新型免疫抑制劑應用于AAV的誘導緩解期治療。
第三是關于AAV患者的遠期預后。如前所述,糖皮質激素聯合免疫抑制劑的治療使大多數患者得以緩解。雖然仍有少部分患者死于活動性血管炎、以及一些患者在血管炎急性期的強化免疫抑制治療中死于治療并發癥(特別是繼發性感染),但是多數患者能夠獲得較長時間的生存。越來越多的研究顯示,心血管事件和惡性腫瘤(特別是長時間大劑量使用環磷酰胺者)是這些患者遠期死亡的主要原因。如何減少這兩類疾病發生?也將是本領域未來幾年研究的熱點。
(陳 旻)