系統(tǒng)性血管炎是指以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組系統(tǒng)性疾病，從前常將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，繼發(fā)性是指其他疾病（如感染、冷球蛋白血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）引起的血管炎，原發(fā)性則指當(dāng)時(shí)病因不明者。

人們自100多年前就開始認(rèn)識(shí)不同類型的血管炎。經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎于1866年由Kussmahl和Maier報(bào)道。直到1930年和1931年，Arkin 和Spiegel又分別報(bào)道了一種小血管炎，稱之為顯微鏡下型多動(dòng)脈炎（microscopic polyarteritis），現(xiàn)在則改稱為顯微鏡下型多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA），原因?yàn)镸PA不僅侵犯小動(dòng)脈，也可以侵犯小靜脈和毛細(xì)血管，如引起壞死性腎小球腎炎。另一重要的血管炎綜合征是1936年由德國(guó)病理學(xué)家韋格納博士報(bào)道的鼻源性肉芽腫病，并由此稱之為韋格納肉芽腫病（Wegener’s granulomatosis，WG）。1951年Churg和Strauss則描述了一種血管炎，可伴隨哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞增多，并從此稱之為Churg-Strauss綜合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），也稱之為過敏性肉芽腫性血管炎。為統(tǒng)一血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，1994年在美國(guó)的Chapel Hill召開了有關(guān)系統(tǒng)性血管炎命名的國(guó)際會(huì)議，會(huì)議根據(jù)受累血管的大小將系統(tǒng)性血管炎分為三類，即大血管炎、中等血管炎和小血管炎；而2012年在美國(guó)的Chapel Hill召開的血管炎國(guó)際大會(huì)上，又將這一沿用了近20年之久的分類命名標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了一些修訂（表3-2-1），并且將其中的韋格納肉芽腫病更名為肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），將Churg-Strauss綜合征更名為嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，目前已經(jīng)成為部分原發(fā)性小血管炎的特異性血清學(xué)診斷工具。ANCA的主要檢測(cè)方法包括間接免疫熒光（IIF）和酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。間接免疫熒光法可呈胞漿型（cytoplasmic ANCA，cANCA）和環(huán)核型（peri-nuclear ANCA，pANCA）；cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），pANCA的主要靶抗原之一是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。目前將GPA、MPA和EGPA統(tǒng)稱為ANCA相關(guān)小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），是本文論述的重點(diǎn)。

AAV的病因尚不清楚。目前認(rèn)為該類疾病的發(fā)生是多因素的，有可能是在某些遺傳背景下由某些環(huán)境因素誘發(fā)的，后者包括感染、藥物以及職業(yè)接觸史等。

AAV的發(fā)生有一定的家族聚集傾向，有幾項(xiàng)家族性的病例報(bào)告提示遺傳因素可能是其病因之一，但主要組織相容性復(fù)合物與AAV的關(guān)系還不明確。Heckmann等針對(duì)德國(guó)患者的研究發(fā)現(xiàn)， HLA-DPB1* 0401等位基因與發(fā)生GPA相關(guān)；而來自荷蘭的研究發(fā)現(xiàn) HLA-DR4和 DR13（ 6）與發(fā)生GPA相關(guān)。對(duì)于 EGPA， HLA-DRB4可能是個(gè)危險(xiǎn)的遺傳因素。來自日本的研究顯示， HLA-DRB1* 0901與發(fā)生MPA相關(guān)。最近，來自歐洲血管炎研究組（European Vasculitis Study Group，EUVAS）的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示， HLA-DP基因和編碼α1-抗胰蛋白酶的基因 SERPINA1與發(fā)生PR3-ANCA陽性血管炎密切相關(guān)，而 HLA-DQ基因與發(fā)生MPOANCA陽性血管炎密切相關(guān)。

鼻腔慢性攜帶金黃色葡萄球菌是GPA復(fù)發(fā)的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，應(yīng)用磺胺治療可能對(duì)減少GPA的復(fù)發(fā)有益，但該效應(yīng)是通過作用于葡萄球菌抑或因?yàn)榛前吠ㄟ^其他免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來實(shí)現(xiàn)，目前尚不知曉。另外有研究顯示，由編碼PR3基因DNA的互補(bǔ)DNA鏈所重組的肽鏈（又稱為PR3的互補(bǔ)鏈）與金黃色葡萄球菌具有高度的同源性。近來，Kain等發(fā)現(xiàn)在AAV腎損害的患者中大多可以檢測(cè)出另一種ANCA，其靶抗原是人類溶酶體膜蛋白2 （human lysosomal membrane protein-2，LAMP-2）。LAMP-2與許多革蘭陰性桿菌的成分具有很強(qiáng)的交叉抗原性，而且抗LAMP-2抗體具有直接導(dǎo)致寡免疫沉積性新月體腎炎的作用。這進(jìn)一步說明感染和AAV之間的潛在聯(lián)系。但該研究結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)。

藥物可以誘發(fā)ANCA陽性小血管炎，其中以丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和肼屈嗪研究最為深入。

在服用PTU的患者中，血清ANCA的陽性率在4%～46%，其中大約1/4的患者臨床發(fā)生血管炎。PTU誘發(fā)AAV的機(jī)制尚不清楚，國(guó)外曾有研究認(rèn)為PTU在進(jìn)入體內(nèi)后可能成為MPO的酶的作用底物，也有人認(rèn)為MPO與PTU反應(yīng)后可能改變了MPO的部分結(jié)構(gòu)并使之成為一種可以誘發(fā)自身免疫反應(yīng)的半抗原。

PTU誘發(fā)的主要為pANCA，可以識(shí)別多種中性粒細(xì)胞的胞漿成分，其中多數(shù)患者血清可識(shí)別MPO。PTU誘發(fā)的抗MPO抗體缺乏IgG3亞型，而以IgG1和IgG4為主，提示患者血清中可能長(zhǎng)期存在具有抗原性的物質(zhì)。在針對(duì)PTU誘發(fā)的抗MPO抗體的抗原決定簇的分析中則發(fā)現(xiàn)其識(shí)別的抗原決定簇較原發(fā)性AAV患者血清中的抗MPO抗體更為局限，說明二者產(chǎn)生的機(jī)制可能有一定區(qū)別，但二者所識(shí)別的抗原決定簇有較大程度的重疊。抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體也與臨床出現(xiàn)小血管炎密切相關(guān)，說明PTU誘發(fā)的ANCA陽性血管炎可能有多種因素參與。

AAV的發(fā)生與吸入或接觸某些特殊的過敏原或化學(xué)物質(zhì)有關(guān)，各種變態(tài)反應(yīng)如過敏性鼻炎及哮喘等在GPA和EGPA患者中很常見。流行病學(xué)調(diào)查顯示AAV的發(fā)生與接觸或吸入含硅的物質(zhì)密切相關(guān)。接觸或吸入含硅物質(zhì)引發(fā)AAV的可能機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：①硅顆粒是T、B淋巴細(xì)胞的激活劑，可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)和自身抗體的產(chǎn)生如抗核抗體（ANA）、ANCA以及類風(fēng)濕因子（RF）；②硅顆粒可激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞使它們釋放白介素-1（IL-1）、白介素-12（IL-12）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、氧自由基和中性粒細(xì)胞脫顆粒而釋放PR3和MPO等，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

AAV的發(fā)病機(jī)制至今雖然尚未完全闡明，但主要與ANCA、中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體的相互作用密切相關(guān)，此外，淋巴細(xì)胞、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體等也發(fā)揮一定作用。

來自臨床研究、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以及體外實(shí)驗(yàn)的研究均表明，ANCA本身具有致病作用。Schlieben報(bào)道了一個(gè)罕見病例，母親循環(huán)中的MPO-ANCA通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，出生48小時(shí)后，新生兒即出現(xiàn)肺腎綜合征。這為ANCA的致病性提供了最直接的證據(jù)。Xiao等用小鼠MPO免疫M(jìn)PO基因敲除的小鼠（MPO-/-），產(chǎn)生抗小鼠MPO的抗體。將此抗體注射到野生型小鼠或T、B淋巴細(xì)胞功能缺失的Rag2（-/-）小鼠，可觀察到與人類AAV類似的寡免疫壞死性新月體腎炎、肺泡小血管炎。隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)細(xì)菌脂多糖（LPS）與MPO-ANCA的協(xié)同作用可加重腎臟損傷。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ANCA可以使經(jīng)過TNF-α預(yù)處理的中性粒細(xì)胞發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，產(chǎn)生大量具有致病活性的氧自由基和釋放中性粒細(xì)胞顆粒中的各種蛋白酶，使內(nèi)皮細(xì)胞直接暴露于蛋白酶的損傷之下，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

由于ANCA的靶抗原主要貯存于中性粒細(xì)胞的嗜天青顆粒中，且AAV典型的病理表現(xiàn)包括大量的中性粒細(xì)胞在病變部位如腎小球浸潤(rùn)，故中性粒細(xì)胞一直就是眾多研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。

如前所述，體外實(shí)驗(yàn)證明，ANCA能夠激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞發(fā)生呼吸爆發(fā)和脫顆粒，釋放活性氧自由基和各種蛋白酶等，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成血管炎的發(fā)生。

Xiao等的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，在病變的腎小球可以見到大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，尤其是毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死處。用抗小鼠中性粒細(xì)胞抗體NIMPR14清除循環(huán)中的中性粒細(xì)胞后，MPO-ANCA則不能誘發(fā)小鼠出現(xiàn)壞死性新月體腎炎。

最近，Kessenbrock等發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞參與AAV發(fā)生的新的致病機(jī)制。ANCA介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化可以產(chǎn)生“中性粒細(xì)胞細(xì)胞外羅網(wǎng)”（neutrophil extracellular traps，NETs），其中也包含PR3 和MPO；NETs可以黏附和損傷內(nèi)皮細(xì)胞，還可以激活漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，后者可以產(chǎn)生干擾素α并激活B細(xì)胞產(chǎn)生ANCA。

由于AAV典型的病理特點(diǎn)是寡免疫沉積性炎癥，故在很長(zhǎng)的一段時(shí)間里補(bǔ)體在本病發(fā)生中的作用被忽略了。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的旁路活化途徑在AAV的發(fā)病機(jī)制中起了非常重要的作用，從而成為當(dāng)今本病發(fā)病機(jī)制研究的重大熱點(diǎn)。

Xiao等運(yùn)用基因敲除的小鼠確證了補(bǔ)體的旁路激活途徑參與了AAV的致病過程。首先，在上述MPO-ANCA的大鼠模型中耗竭補(bǔ)體之后可以完全阻斷抗MPO抗體誘發(fā)的壞死性新月體性腎炎；其次，基因敲除補(bǔ)體C4（C4是補(bǔ)體經(jīng)典途徑和凝集素活化途徑所必需的因子）并不影響上述壞死性新月體性腎炎動(dòng)物模型的建立，而基因敲除補(bǔ)體C5（C5是三條補(bǔ)體活化途徑所必需的共同因子）或B因子（B因子是補(bǔ)體旁路活化所必需的因子）則不發(fā)生腎臟病變，說明補(bǔ)體旁路途徑的活化參與了本病的發(fā)病機(jī)制。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)過敏毒素C5a是補(bǔ)體參與AAV發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因子之一，C5a可以刺激中性粒細(xì)胞表面上調(diào)ANCA靶抗原的表達(dá)，隨后在ANCA的作用下，中性粒細(xì)胞發(fā)生呼吸暴發(fā)和脫顆粒反應(yīng)，釋放大量過氧化物和蛋白水解酶，同時(shí)還釋放補(bǔ)體旁路途徑活化所必需的因子（P因子等），進(jìn)一步活化補(bǔ)體旁路途經(jīng)，因此，C5a及其在中性粒細(xì)胞上的C5a受體所形成的正反饋環(huán)路在ANCA介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化中發(fā)揮了重要作用。

總之，ANCA、中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體三者之間的相互作用，是AAV發(fā)病機(jī)制中最為關(guān)鍵的部分，如圖3-2-1所示。

目前對(duì)于AAV的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是一個(gè)困擾臨床的問題，國(guó)際上尚無統(tǒng)一、公認(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1990年已經(jīng)分別制定了WG（即GPA）、MPA和CSS（即EGPA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，雖然應(yīng)用較為廣泛，但該分類診斷標(biāo)準(zhǔn)把MPA和經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎混為一談，還需要進(jìn)一步加以區(qū)分；對(duì)WG（即GPA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)則過于寬松，在歐洲并未得到廣泛認(rèn)同，還需進(jìn)一步修訂。1994年Chapel Hill系統(tǒng)性血管炎命名國(guó)際會(huì)議所制定的血管炎名稱和定義（以及之后的2012年修訂版）無疑是目前應(yīng)用最為廣泛的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于GPA與MPA在臨床和病理表現(xiàn)存在很大的重疊性，有時(shí)難以截然界定是GPA抑或MPA；傳統(tǒng)理論認(rèn)為血清ANCA的類型對(duì)于界定GPA和MPA有一定幫助，例如cANCA/抗PR3抗體與GPA密切相關(guān)，pANCA/抗MPO抗體與MPA密切相關(guān)，但國(guó)人的GPA是以pANCA/抗MPO抗體陽性者為主，提示不同種族、不同環(huán)境的AAV患者的血清學(xué)標(biāo)志可能存在很大的差異。因此也有作者認(rèn)為AAV的分類應(yīng)根據(jù)血清ANCA類型而非臨床病理分類，即不用GPA、MPA和EGPA的分類命名方法，代之以抗PR3陽性小血管炎、抗MPO陽性小血管炎及ANCA陰性小血管炎的分類命名方法，且關(guān)于全基因組關(guān)聯(lián)研究也顯示，易感基因位點(diǎn)與血清ANCA類型（即PR3-ANCA和MPO-ANCA）的相關(guān)性較與疾病的臨床病理分類（即GPA、MPA和EGPA）更為密切，這似乎更支持應(yīng)該用血清ANCA類型替代疾病的臨床病理分類，但這一觀點(diǎn)尚未得到廣泛認(rèn)同，其原因是一些尚未累及內(nèi)臟系統(tǒng)的AAV患者，ANCA陽性率比較低，以血清ANCA的類型對(duì)患者進(jìn)行分類勢(shì)必會(huì)遺漏這部分ANCA陰性的患者。2007年，Watts等對(duì)AAV和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎提出了新的分類診斷流程；然而，這一分類診斷流程更加適合應(yīng)用于流行病學(xué)研究而非具體某個(gè)患者的診斷。

關(guān)于發(fā)病機(jī)制的研究，近年來的熱點(diǎn)問題之一關(guān)于PR3-ANCA陽性小血管炎動(dòng)物模型的建立。以往用類似建立MPO-ANCA陽性小血管炎動(dòng)物模型的方法卻不能夠使PR3缺失的小鼠發(fā)生系統(tǒng)性血管炎，這極大地限制了對(duì)PR3-ANCA致病作用的研究，近年來在該領(lǐng)域已有重大突破。其次是關(guān)于補(bǔ)體活化在本病發(fā)病機(jī)制中的作用，目前的研究已證實(shí)補(bǔ)體C5a與其在中性粒細(xì)胞上的受體的相互作用是AAV發(fā)病機(jī)制的核心，并因此啟動(dòng)了應(yīng)用C5a受體抑制劑治療AAV的全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究，因此C5a在本病發(fā)病機(jī)制中的確切作用現(xiàn)已成為研究的另一熱點(diǎn)。